Oxidação de Ácidos Graxos

Prévia do material em texto

Cada etapa na oxidação dos ácidos graxos envolve derivados da acil-CoA, é 
catalisada por enzimas distintas, utiliza NAD+ e FAD como coenzimas e gera ATP. 
•
Processo aeróbio•
Embora os ácidos graxos sofram degradação por oxidação a acetil-CoA, e também 
sejam sintetizados a partir da acetil-CoA, a oxidação dos ácidos graxos não 
representa uma simples reversão de sua biossíntese, porém um processo inteiramente 
diferente, que ocorre em outro compartimento da célula. 
Como a gliconeogênese depende da oxidação dos ácidos graxos, qualquer 
comprometimento na oxidação dos ácidos graxos leva à hipoglicemia. Isso ocorre em 
vários estados de deficiência de carnitina ou de deficiência de enzimas essenciais 
para a oxidação dos ácidos graxos, como, por exemplo, a carnitina-palmito-
iltransferase, ou durante a inibição da oxidação dos ácidos graxos por venenos, 
como, por exemplo, hipoglicina.
Mitocôndrias
Ácidos graxos de cadeia curta são mais hidrossolúveis > ácidos não ionizados 
ou ânions de ácido graxo
•
Ácidos graxos > ATP + coenzima A + enzima acil-CoA-sintetase (tioquinase) > 
ácido graxo ativo ou acil-CoA (este utiliza fosfato de alta energia, gerando 
AMP e PPi) > PPi > pirofosfatase inorgânica (perda de mais um fosfato de alta 
energia) > hidrolisação 
•
As acil-CoA-sintetases são encontradas no retículo endoplasmático, nos 
peroxissomos e tanto no interior quanto na membrana externa das mitocôndrias
•
Os ácidos graxos livres (AGL) – também denominados ácidos graxos não esterificados 
(AGNE) – são ácidos graxos que se encontram no estado não esterificado > cadeia 
longa > no plasma estão ligados à albumina <> na célula estão ligados a proteínas 
de ligação.
Acil-CoA de cadeia longa + carnitina-palmitoiltransferase-I (membrana 
mitocondrial externa) > internalização > acilcarnitina > sistema de enzimas 
internas > B-oxidação
•
Membrana interna > acilcarnitina + carnitina-acilcarnitina-translocase > 
exterior > carnitina-palmito-iltransferase-II > reação com CoA > Acil-CoA e 
carnitina 
•
A carnitina possui ampla distribuição e é particularmente abundante no músculo. 
Acilas-CoA de cadeia longa (ou AGL) não podem atravessar a membrana interna 
das mitocôndrias. 
B-Oxidação
Na B-oxidação, são clivados dois carbonos de cada vez da molécula de acil-CoA, 
começando na extremidade carboxílica. A cadeia é clivada entre os átomos de carbono a(2) 
e B(3) – por isso o nome de B-oxidação. As unidades de dois carbonos assim formadas são de 
acetil-CoA; por conseguinte, o palmitoil-CoA forma oito moléculas de acetil-CoA.
Etapa 1. Carbono a(2) e B(3) > acil-CoA-desidrogenase + FAD > remoção de dois átomos de 
hidrogênio > delta2-trans-enoil-CoA + FADH2 > reoxidação do FADH2 por uma flavoproteína >
H20 satura a dupla ligação da delta2-trans-enoil-CoA > delta2-enoil-CoA-hidratase > 3-
hidroxiacil-CoA > desidrogenação pela L(+)-3-hidroxiacil-CoA-desidrogenase +NAD+ > 3-
cetoacil-CoA > tiolase (3-cetoacil-CoA-tiolase) > clivagem na posição 2,3 > acetil-CoA + 
acil-CoA
•
Etapa 2. Acil-CoA > via oxidativa > ciclo do ácido cítrico > CO2 + H20•
Várias enzimas, conhecidas coletivamente como “oxidase de ácidos graxos”, são encontradas na 
matriz mitocondrial ou na membrana interna, adjacentes à cadeia respiratória. Essas enzimas 
catalisam a oxidação de acil-CoA em acetil-CoA, sendo o sistema acoplado à fosforilação do ADP 
a ATP. 
O resíduo propionil de um ácido graxo de cadeia ímpar constitui a única parte de um ácido 
graxo que é glicogênica
•
Os ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono são oxidados pela via da B-oxidação, 
produzindo acetil-CoA, até chegar a um resíduo de três carbonos (propionil-CoA) > succinil-CoA 
(constituinte do ciclo do ácido cítrico) 
O transporte de elétrons provenientes do FADH e NADH pela cadeia respiratória leva à 
síntese de quatro fosfatos de alta energia para cada um dos sete ciclos necessários para a 
degradação do ácido graxo. Dois mols devem ser subtraídos para a ativação inicial do 
ácido graxo, resultando em um ganho efetivo de 106 mols de ATP por mol de palmitato.
O sistema facilita a oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa •
Essas enzimas são induzidas por dietas ricas em gorduras e, em algumas espécies, por 
fármacos hipolipidêmicos, como o clofibrato
•
As enzimas presentes nos peroxissomos não atacam os ácidos graxos de cadeia mais curta•
Ambos os grupos octanoil e acetil são subsequentemente oxidados nas mitocôndrias•
Encurtam a cadeia lateral do colesterol durante a formação dos ácidos biliares •
Os peroxissomos também participam da síntese dos éteres glicerolipídeos, colesterol e dolicol•
Peroxissomos > forma modificada de B-oxidação > catalase > acetil-CoA e H2O2 (a partir da 
etapa da desidrogenase ligada à flavoproteína) > octanoil-CoA > não ligada a fosforilação e 
produção de ATP
Os ésteres de CoA de ácidos graxos insaturados são degradados pelas enzimas normalmente 
responsáveis pela B-oxidação até a formação de um composto delta3-cis-acil-CoA ou de um 
composto delta4-cis-acil-CoA, dependendo da posição das duplas ligações. O primeiro composto 
é isomerizado ao estágio delta2-trans-CoA correspondente da B-oxidação para hidratação e 
oxidação subsequentes.
Elevada taxa de oxidação nos ácidos graxos > fígado produz > acetoacetato e d(-)-3-
hidroxibutirato (B- hidroxibutirato) > descarboxilação contínua e espontânea > d(–)-3 
hidroxibutirato-desidrogenase (equilíbrio mantido pela razão [NAD+]/[NADH] mitocondrial -
estado redox) > acetona - CORPOS CETÔNICOS > tecidos extra-hepáticos utilizam como 
substrato respiratório > síntese hepática ativa e utilização baixa dos corpos cetônicos pelo 
tecido hepático
•
A concentração total de corpos cetônicos no sangue de mamíferos bem alimentados 
normalmente não ultrapassa 0,2 mmol/L, exceto nos ruminantes, nos quais ocorre formação 
contínua de 3-hidroxibutirato a partir do ácido butírico (um produto da fermentação no 
rúmen) na parede do rúmen.
•
As enzimas responsáveis pela formação dos corpos cetônicos estão associadas, principalmente, às 
mitocôndrias. 
Acetil-CoA > clivagem pelo 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-liase > acetoacetato livre○
Acetoacetil-CoA + acetil-CoA > 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-sintase > 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA (HMG-CoA) 
•
Ambas as enzimas precisam estar presentes nas mitocôndrias para que ocorra a cetogênese•
Esse processo só ocorre no fígado e no epitélio do rúmen•
O d(-)-3-hidroxibutirato é a cetona que predomina quantitativamente no sangue e na urina 
na presença de cetose
•
B-oxidação > Duas moléculas de acetil-CoA > reversão da reação pela tiolase > acetoacetil-CoA
(também originado dos quatro carbonos terminais de qualquer ácido graxo B-oxidado) > 
cetogênese
Stella Fernandes - MEDUFMS/turma LIII Cetogênese 
 Página 1 de ÁCIDOS GRAXOS 
Embora o acetoacetato seja produzido por um mecanismo enzimático ativo a partir de 
acetoacetil-CoA no fígado, o acetoacetato, uma vez formado, não pode ser diretamente 
reativado, exceto no citosol, onde é usado em uma via muito menos ativa como precursor na 
síntese de colesterol > produção efetiva de corpos cetônicos pelo fígado
Tecidos extra-hepáticos > succinil-CoA-acetoacetato-CoA-transferase > acetoacetato >
Caso haja excesso de acetil-CoA > oxidação dos corpos cetônicos aumenta 
expressivamente
•
Cetonemia > produção aumentada de corpos cetônicos pelo fígado •
Acetona é difícil de ser oxidada in vivo > volatilizada nos pulmões•
Cetonemia moderada > perda de corpos cetônicos pela urina corresponde apenas a um 
pequeno percentual da produção total e da utilização dos corpos cetônicos
•
acetoacetil-CoA > tiolase realiza clivagem > dois acetil-CoA > oxidação pelo ciclo do ácido 
cítrico
A cetose não ocorre in vivo, a não ser que haja um aumento nos níveis de AGL 
circulantes provenientes da lipólise do triacilglicerol no tecido adiposo. AGL > 
precursores dos corpos cetônicos no fígado. No estado alimentado e também em 
jejum,o fígado extrai ~30% dos AGL que passam por ele, de modo que, em altas 
concentrações, o fluxo que passa pelo fígado é substancial. Então, os fatores que 
regulam a mobilização dos AGL do tecido adiposo são importantes no controle da 
cetogênese
1.
Fígado > AGL > B-oxidação > CO2 ou corpos cetônicos ou podem ser esterificados 
em triacilglicerol e fosfolipídeos. A entrada dos ácidos graxos na via oxidativa é 
regulada pela carnitina-palmitoil-transferase-I (CPT-I) (atividade baixa em estado 
alimentado, regulando a oxidação para mais ou menos de acordo com a 
necessidade), e o restante dos ácidos graxos captados é esterificado. Acetil-CoA 
carboxilase > malonil-CoA (intermediário inicial na biossíntese dos ácidos graxos) > 
estado alimentado > inibidora do CPT-I > baixa captação de AGL > esterificação 
em acilglicerois > transportados para fora como VLDL (a malonil-CoA é inibida pela 
acil-CoA e o CoA-carboxilase em estado de jejum)
2.
B-oxidação e ciclo do ácido cítrico > acetil-CoA > cetogênese > corpos cetônicos 
(quanto maior o nível sérico de AGL, maior a conversão em compor cetônicos e menor 
a conversão pelo ciclo de Krebs em CO2). A distribuição de acetil-CoA entre a via 
da cetogênese e a vida de oxidação a CO2 é regulada de tal modo que a energia 
livre total captada no ATP (oxidação do AGL) permanece contante mesmo com 
alteração sérica > fígado oxida quantidades crescentes de ácido graxo dentro das 
limitações da fosforilação oxidativa
3.
A ativação da piruvato-carboxilase, que catalisa a conversão do piruvato em 
oxalacetato pela acetil-CoA, alivia parcialmente esse problema; todavia, em 
condições como a inanição e o diabetes melito não tratado, ocorre produção 
excessiva de corpos cetônicos, causando cetose
○
Aumento da B-oxidação > desequilíbrio entre oxalacetato (reduzido) e malato 
(aumentado) > elevação da razão [NADH]/[NAD+] > queda na concentração 
oxalacetato (no interior das mitocôndrias) > impede o ciclo do ácido cítrico de 
metabolizar acetil-CoA > ácidos graxos são todos metabolizados na cetogênese > 
cetose 
•
Deficiência de carnitina (comum em recém-nascidos e lactentes prematuros) > biossíntese 
inadequada ou perda renal ou ocorrer perdas durante hemodiálise > necessidade 
dietética de carnitina > hipoglicemia, que constitui uma consequência do 
comprometimento da oxidação dos ácidos graxos, e acúmulo de lipídeos com fraqueza 
muscular
•
Tratamento com sulfonilureias (usadas em tratamento de diabetes melito tipo II) -
reduzem a oxidação dos ácidos graxos e, por conseguinte, a hiperglicemia ao inibir 
a CPT-I
○
Deficiência hereditária de CPT-I > fígado > diminuição da oxidação dos ácidos graxos e 
cetogênese com hipoglicemia > afeta o músculo esquelético 
•
Defeitos hereditários das enzimas da B-oxidação e da cetogênese > hipoglicemia não 
cetótica, ao coma e à esteatose hepática - defeitos comuns são vistos na 3-hidroxiacil-
CoA-desidrogenase de cadeias longas (esteatose hepática aguda na gravidez) e curtas, 
3-cetoacil-CoA-tiolase e HMG-CoA-liase (afetam a degradação de leucina - aminoácido 
cetogênico)
•
Doença do vômito da Jamaica > consumo de frutos imaturos da árvore akee (castanha 
da Jamaica) > toxina hipoglicina > inativa a acil-CoA-desidrogenase de cadeias médias 
e curtas > inibe a B-oxidação > hipoglicemia
•
Acidúria-dicarboxílica > excreção de ácidos dicarboxílicos e hipoglicemia não cetótica > 
ausência de acil-CoA-desidrogenase de cadeia média nas mitocôndrias
•
Doença de Refsum > distúrbio neurológico raro > defeito metabólico > acúmulo de ácido 
fitânico (encontrado em laticínios, bem como na gordura e na carne dos ruminantes) > 
efeitos patológicos sobre a função das membranas, a prenilação das proteínas e a 
expressão gênica
•
Síndrome de Zellweger (cérebro-hepatorrenal) > ausência hereditária rara de 
peroxissomos em todos os tecidos > acúmulo de ácidos polienoicos no tecido cerebral e 
perda generalizada das funções peroxissomais > graves sintomas neurológicos > maioria 
dos pacientes morre no primeiro ano de vida
•
 Página 2 de ÁCIDOS GRAXOS