2ª Lista de Exercícios - Química Medicinal - Interação Fármaco-Receptor - 2020 1 (1) (1)

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UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ CURSO DE FARMÁCIA DISCIPLINA: QUÍMICA MEDICINAL
2ª LISTA DE EXERCÍCIOS – QUÍMICA MEDICINAL
1) A vancomicina é um importante antibiótico indicado para o tratamento de infecções graves causadas pela bactéria Staphylococcus aureus resistente a antibióticos betalactâmicos. A figura abaixo ilustra a interação da vancomicina com a subunidade D- Ala-D-Ala do peptidioglicano bacteriano. Analise tais interações moleculares e forneça o nome das indicadas pelas letras A e B (1,0 ponto).
2) A fluoxetina inibe seletivamente a recaptação de serotonina nas sinapses do SNC. A sua forma racêmica é usada no tratamento da depressão e outras patologias associadas, como a ansiedade. Os enantiômeros (R) e (S) da fluoxetina mostraram atividade antisserotoninérgica similar. Recentemente, Corey e colaboradores descreveram a síntese de um derivado piperidínico, que apresentou atividade inibidora da captação de serotonina superior àquela da fluoxetina. Neste contexto, com base nos conceitos de estereoquímica aplicados à ação de fármacos, explique por que o derivado piperidínico é mais ativo do que a fluoxetina (1,0 ponto).
CF3	CF3
 (
NH
)O	O
N CH3 H
Fluoxetina
Derivado piperidínico
3) Fármacos ditos estruturalmente inespecíficos são aqueles que dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas - por exemplo, coeficiente de partição (P) e pKa - para promoverem o seu efeito biológico. Os anestésicos gerais como o halotano e o isoflurano, são um exemplo clássico de substâncias que pertencem a esta classe de fármacos, uma vez que seu mecanismo de ação envolve a interação inespecífica com sítios do sistema nervoso central.
Br
F3C	Cl
F	F
F3C	O	F
Halotano	Isoflurano
P = 224	P = 90,8
Baseado nessas informações, quais dos dois anestésicos mostrados acima possui maior potência (melhor perfil farmacológico)? Justifique sua resposta (2,0 pontos).
4) Utilizando seus conhecimentos sobre interação fármaco-receptor, explique por que por o trans-dietilestilbestrol apresenta atividade estrogênica 14 vezes maior que o isômero cis. Considere as distâncias entre as hidroxilas nas estruturas do estradiol e dos isômeros cis e trans do dietilestilbestrol, mostrados abaixo (1,0 ponto).
10,8 Aº	OH
HO
Estradiol
12,1 Aº
OH
HO
trans-dietilestilbestrol
HO	OH
 (
H
3
C
CH
3
)7,7 Aº
cis-dietilestilbestrol
5) O estudo da estereoquímica de fármacos é importante porque existe a estereoespecificidade nas interações entre os fármacos, que representam isomeria ótica com os seus receptores. Portanto, a identificação do estereoisômero com maior atividade significa uma maior afinidade com o seu receptor específico. Sobre o salbutamol é correto afirmar:
Salbutamol
a) Possui quatro isômeros ópticos: 1R,2S; 1R,2R; 1S,2R e 1S2S.
b) Possui um isômero óptico com a configuração R e outro com a configuração S.
c) Possui dois isômeros ópticos R.
d) Possui dois isômeros ópticos S.
e) Possui quatro isômeros ópticos: 1R, 2S, 1S e 2R.
6) O captopril, anti-hipertensivo inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), é exemplo de planejamento de fármaco dirigido ao sítio ativo. A figura abaixo mostra os
compostos sintetizados e as respectivas atividades, expressas em IC50, até se obter o captopril.
A análise da figura permite concluir que a atividade inibidora da ECA é favorecida:
a) pela ausência de grupo metila em alfa à carbonila, com maior interação com sítio hidrofóbico, e pela presença de grupo sulfidrila, que melhor coordena com o zinco da enzima.
b) pela presença tanto de grupo metila em alfa à carbonila, com interação inespecífica com sítio hidrofóbico, quanto de grupo sulfidrila, que melhor coordena com o zinco da enzima.
c) pela presença tanto de grupo metila em alfa à carbonila, com interação inespecífica com sítio hidrofóbico, quanto de grupo carboxila terminal, que melhor coordena com o zinco da enzima.
d) pela presença tanto de grupo metila em alfa à carbonila, que interage estereoespecificamente com o sítio hidrofóbico, quanto de grupo sulfidrila, que melhor coordena com o zinco da enzima.
e) pela presença de grupo carboxila terminal, que melhor interage com o zinco da enzima, e pela ausência de grupo metila em alfa à carbonila, que aumenta a ligação ao sítio hidrofóbico.
7) O (R)-pronetalol (2) foi descrito na década de 60 como um antagonista de receptores beta-adrenérgicos, destituído de ação agonista parcial. Entretanto, no final desta mesma década, o (R)-pronetalol foi substituído terapeuticamente pelo (S)-propranolol (3), devido ao seu perfil de carcinogenicidade. Considerando que 2 e 3 atuam no mesmo sítio receptor, o qual responde estereoespecificamente ao agonista (R)-isoproterenol (1), formule uma explicação para a configuração absoluta de 2 ser inversa àquela de 3.
8) A Figura 13.12.1 a seguir revela os principais pontos de interação do antagonista bifenilimidazólico losartana com o receptor de angiotensina II (AT1), principal peptídeo vasoconstritor endógeno. Estes derivados imidazólicos constituem uma abordagem recente e promissora no tratamento da hipertensão arterial essencial e secundária. Considerando o modelo proposto, explique a afinidade relativa dos análogos 1-3 pelo receptor AT1.