Aula_Desenvolvimento de fármacos com auxÃ_lio do computador

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Desenvolvimento de 
fármacos com auxílio de 
computador (CADD)
Profª Drª Marilia Trindade de Santana Souza
• A cadeia de inovação em fármacos
Planejamento de Fármacos Auxiliado por 
Computadores
• CADD - Computer Assisted Drug Design;
• Como qualquer procedimento que utiliza computadores;
• CADD depende do uso de programas específicos, alguns
disponibilizados comercialmente e outros que podem ser
baixados gratuitamente em sítios de domínio público na
Internet
• click2drug.org
CADD
Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura
dos Ligantes (LBDD - Ligand Based Drug Design)
•Estrutura dos compostos bioativos e sobre
suas atividades biológicas
Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura
do Receptor (SBDD - Structure Based Drug Design)
•Informações sobre a estrutura do alvo
bioquímico da ação dos compostos bioativos
•Programas para a construção de
modelos de estruturas moleculares,
que podem ser moléculas pequenas
ou macromoléculas, como as
proteínas
PRINCÍPIOS DA MODELAGEM
• ENERGIA;
• Quanto menor Melhor a estrutura;
O mínimo de energia de uma molécula no vácuo não é
necessariamente o mesmo se a molécula estiver em solução aquosa
ou no interior de uma proteína, mas, qualquer que seja o meio
circundante, é importante que o programa seja capaz de encontrar o
mínimo de energia para a estrutura sob aquele determinado
conjunto de condições
PRINCÍPIOS DA MODELAGEM
• ENERGIA;
• Alta energia Estado de transição
Auxiliar no planejamento dos análogos do estado de transição, uma 
importante classe de inibidores enzimáticos.
• É preciso que o programa disponha de algum 
método automático de busca de mínimos de 
energia em função de modificações no 
conjunto de parâmetros que caracterizam a 
estrutura molecular.
ANÁLISE CONFORMACIONAL
• Busca das conformações mais estáveis de uma
molécula por meio da varredura completa da
superfície de energia potencial (SEP)
ANÁLISE CONFORMACIONAL
• Métodos físicos:
✓Ressonância
Magnética nuclear
(RMN)
ANÁLISE CONFORMACIONAL
• Métodos físicos:
✓Cristalografia de raios X
MECÂNICA MOLECULAR
• As moléculas são descritas como um conjunto de
“átomos conectados”, em vez de núcleos e
elétrons.
As distâncias e ângulos de ligação - Permanecem
razoavelmente constantes entre estruturas diferentes,
desde que o tipo e a hibridação dos átomos
envolvidos sejam os mesmos.
MECÂNICA MOLECULAR
• EI = Energia de uma ligação química
• KI = Constante de força de estiramento
• I = Comprimento de ligação
• Io = Comprimento de ligação livre de tensão
• Constantes armazenados no programa para 
cada tipo de ligação;
• Informações experimentais
MECÂNICA MOLECULAR
• Termos não ligados
• A e B = Constantes
• rij = Distância entre os átomos i e j
• Repulsões de curta distâncias
• Forças atrativas – Dispersões de London
MECÂNICA MOLECULAR
• Termos não ligados
• qi e qj = Cargas parciais
• rij = Distância entre os átomos i e j
• Dq = Constante dielétrica efetiva
DINÂMICA MOLECULAR
A energia cinética dos átomos permite 
que colisões intermoleculares e que 
mudanças conformacionais aconteçam 
a todo instante
MÉTODOS QUANTOMECÂNICOS
• Transições eletrônicas;
• Transporte de elétrons;
• Formação ou quebra de ligações.
Dualidade
partícula-onda
• Energia requer uma equação que 
considere o comportamento 
ondulatório
MÉTODOS QUANTOMECÂNICOS
• H = Operador Hamiltoniano (Soma de operadores energia cinética e energia potencial
• R,r = Função de onda (coordenadas de todos os núcleos (R), e os elétrons (r).
Simplificações Coordenadas R fixas
MÉTODOS QUANTOMECÂNICOS
• MODELOS DE HARTREE-FOCK
• Métodos ab initio
✓A função de onda multieletrônica é substituída por um produto
de funções de onda de um elétron;
✓Cada elétron submetido ao campo dos núcleos “congelados” e
ao campo médio gerado pelos demais elétrons.
MÉTODOS QUANTOMECÂNICOS
• MÉTODOS SEMIEMPÍRICOS
✓É a consideração apenas dos elétrons de valência durante os cálculos,
✓Elétrons das camadas internas são considerados “congelados” em um
cerne (caroço) junto com os núcleos
✓O conjunto de bases usado tem a configuração mínima.
✓A parametrização para estes métodos foi desenvolvida para reproduzir
dados experimentais, como geometrias de equilíbrio, calores de
formação, momentos de dipolo e energias de ionização.
Capítulo 5