Fisiologia do Pâncreas - Insulina e Glucagon - Resumo Guyton

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Denilson Duarte 
[SISTEMA ENDÓCRINO] | [UFCA] 
[INSULINA E GLUCAGON] 
 
 
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Sumário 
A insulina e seus efeitos metabólicos ........................................................................................... 2 
Química e síntese de insulina .................................................................................................... 2 
Receptores tirosina-cinase de insulina ...................................................................................... 2 
Ativação dos receptores e efeitos celulares ............................................................................. 3 
Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos ........................................................ 4 
Metabolismo nos músculos .................................................................................................. 4 
Metabolismo hepático .......................................................................................................... 4 
Efeito da insulina sobre o metabolismo das gorduras .............................................................. 5 
Síntese e armazenamento das gorduras ............................................................................... 5 
Efeito da insulina sobre o metabolismo das proteínas ............................................................. 5 
Mecanismos da secreção da insulina ........................................................................................ 6 
O glucagon e suas funções ............................................................................................................ 6 
Processo de glicogenólise ......................................................................................................... 7 
Aumento da gliconeogênese ..................................................................................................... 7 
Outros efeitos do glucagon ....................................................................................................... 7 
 
 
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A insulina e seus efeitos metabólicos 
A insulina está associada à abundância de alimentos energéticos na dieta, em especial 
quantidades excessivas de carboidratos. A insulina desempenha papel importante no 
armazenamento do excesso de energia. No caso dos carboidratos, esse hormônio faz com que 
sejam armazenados sob a forma de glicogênio no fígado e nos músculos e, todo o excesso não 
armazenado como glicogênio, é convertido em gordura e armazenado no tecido adiposo. No 
caso das proteínas, a insulina promove a captação de AA pelas células e sua conversão em 
proteínas, além de inibir o catabolismo de proteínas dentro das células. 
Química e síntese de insulina 
A insulina possui duas cadeias de aminoácidos conectadas por meio de ligações dissulfeto. Ela é 
sintetizada nas células beta pelo modo usual. 
1. Primeiro, ocorre a tradução do RNAm nos ribossomos do reticulo endoplasmático para 
formar a pré-pró-insulina; 
2. Essa molécula é clivada no reticulo endoplasmático para formar a pró-insulina, que 
consiste em três cadeias de peptídeos: A, B e C; 
3. A maior parte da pró-insulina é clivada no aparelho de Golgi, para formar insulina 
composta pelas cadeias A e B, ligadas por pontes dissulfeto e peptídeo C; 
4. Na última etapa, a insulina e o peptídeo C são revestidos nos grânulos secretores e 
secretadas em quantidade equimolares. 
 
Receptores tirosina-cinase de 
insulina 
Para promover seus efeitos sobre 
as células-alvo, a insulina precisa se ligar e 
ativar receptores de tirosina-cinase nessas 
células. O receptor de insulina é a 
combinação de quatro subunidades que se 
mantêm unidas por pontes dissulfeto: duas 
subunidades alfa que se situam no lado 
externo da membrana e duas subunidades 
beta que se situam no lado interno da 
membrana. 
A insulina regula tanto enzimas do 
metabolismo quanto a expressão genica. 
Ela não entra nas células, mas inicia um 
sinal que viaja desde o receptor na 
membrana até as enzimas sensíveis à 
insulina no citosol e até o núcleo. 
Após a insulina se ligar as 
subunidades alfa do receptor e provocar a 
autofosforilação nas subunidades beta, 
essa autofosforilação expõe o sitio ativo da 
enzima, para que ela possa fosforilar os 
resíduos de Tyr em outras proteínas-alvo. 
O primeiro alvo a ser fosforilado é o 
Figura 1Regulação da expressão gênica pela insulina por meio de uma cascata de 
cinase. 
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substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1), uma vez fosforilado em alguns dos resíduos de Tyr, o 
IRS-1 torna-se o ponto de nucleação para um complexo de proteínas que leva a mensagem do 
receptor para outros alvos finais no citosol e no núcleo. 
A via de sinalização da insulina ramifica-se a partir da fosforilação de IRS-1. Uma rota de 
grande importância é que promove a redução na síntese de glicogênio. Logo após a fosforilação 
de IRS-1, a enzima fosfoinositídeo-3-cinase (PI3K) liga-se a ela. Assim, ativada, a PI3K converte o 
lipídeo de membrana PIP2 em PIP3 pela transferência de um grupo fosforila do ATP. A cabeça 
polar do PIP3, que se projeta da face citoplasmática da membrana, é o ponto inicial para uma 
segunda ramificação da sinalização. Quando ligada a PIP3, a proteína-cinase B (PKB ou Akt) é 
fosforilada e ativada por outra proteína-cinase, a PDK1. A PKB ativada fosforila a enzima 
glicogênio-sintase-cinase (GSK3). Na forma ativa, não fosforilada, a GSK3 fosforila a glicogênio-
sintase, inativando-a, e, desse modo, contribuindo para a redução na síntese de glicogênio. 
 
Figura 2 Ação da insulina na síntese de glicogênio e no movimento de GLUT4 para a membrana plasmática. 
Ativação dos receptores e efeitos celulares 
1. A insulina se acopla às subunidades alfa e provoca a autofosforilação nas subunidades 
beta; 
2. A autofosforilação do receptor ativa enzimas tirosinocinase local, que causa fosforilação 
no grupo chama de substratos do receptor de insulina (IRS); 
3. Por fim, dependendo do local onde a insulina esteja promovendo a ação, ela provoca a 
ativação de algumas enzimas e, ao mesmo tempo, inativação de outras. 
Poucos segundos depois da insulina se acoplar ao seu receptor, as membranas 
aumentam acentuadamente sua captação de glicose. Isso ocorre especialmente nas células 
musculares e adiposas. A membrana celular também fica mais permeável a muitos aminoácidos, 
a íons potássio e fosfato. 
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Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos 
 Imediatamente após refeição rica em carboidratos, a glicose absorvida para o sangue 
causa secreção rápida de insulina. A insulina, por sua vez, causa a pronta captação, 
armazenamento e utilização da glicose por quase todos os tecidos do organismo, mas em 
especial pelos músculos, pelo tecido adiposo e pelo fígado. 
Metabolismo nos músculos 
Durante grande parte do dia o tecido muscular depende não somente da glicose como 
fonte de energia, mas também dos ácidos graxos. O principal motivo para isso acontecer é que 
a membrana muscular em repouso só é ligeiramente permeável à glicose. Entretanto, sob duas 
condições os músculos utilizam grande quantidade de glicose: 
1. Uma delas é durante a realização de exercícios moderados ou intensos. Essa 
utilização não precisa de estímulos externo, pois as fibras musculares em 
exercício são permeáveis a glicose devido ao próprio processo da contração 
muscular que aumenta a translocação da molécula transportadora de glicose 4 
(GLUT4). 
2. A segunda condição para elevar a captação de glicose é que a insulina liberada 
pelo pâncreas logo após uma refeição promove maior permeabilidade de 
membrana para a glicose. Assim, a insulina provoca transporte rápido da glicose 
para as células musculares. 
Se os músculos não estiverem se exercitando depois da refeição e, ainda assim, a glicose for 
transportada em grande quantidade para as fibras musculares, então a maior parte é 
armazenada sob a forma deglicogênio muscular até o limite de 2% a 3%. 
Metabolismo hepático 
 Um dos mais importantes de todos os efeitos da insulina é fazer com que a 
maioria da glicose absorvida após uma refeição seja armazenada rapidamente 
no fígado sob a forma de glicogênio. Entre refeições, quando o alimento não está disponível e a 
glicemia decai, a secreção de insulina diminui rapidamente, o glicogênio hepático é convertido 
em glicose. 
1. A insulina inativa a fosforilase hepática, a principal enzima que leva à quebra do 
glicogênio hepático em glicose. Essa inativação impede a clivagem do glicogênio 
armazenado nas células hepáticas; 
2. A insulina causa aumento da captação de glicose do sangue pelas células hepáticas 
mediante aumento da enzima glicocinase. Depois de fosforilada, a glicose é 
temporariamente retida nas células hepáticas; 
3. A insulina também provoca o aumento da atividade das enzimas que promovem a 
síntese de glicogênio. 
O efeito de todas essas ações é aumentar a quantidade de glicogênio no fígado. Quando o nível 
de glicose no sangue começa a baixar entre as refeições, as ações promovidas pela insulina são 
desfeitas para que o fígado passe a liberar glicose de volta para o sangue circulante. 
 Conversão do excesso de glicose em ácidos graxos e inibição da gliconeogênese 
no fígado 
 Quando a quantidade de glicose que entra no fígado é maior do que a que pode 
ser armazenada sob a forma de glicogênio, a insulina promove a conversão de todo esse excesso 
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em ácidos graxos. Esses ácidos graxos são empacotados sob a forma de triglicerídeos e 
lipoproteínas de densidade muito baixa e transportados para o tecido adiposo. 
 A insulina também inibe a gliconeogênese. Isso ocorre por meio da redução das 
quantidades e atividades que as enzimas hepáticas precisam para a gliconeogênese. 
Efeito da insulina sobre o metabolismo das gorduras 
Apesar dos efeitos da insulina no metabolismo das gorduras não serem tão visíveis, eles 
apresentam, a logo prazo, grande importância. O efeito a longo prazo da falta de insulina é 
especialmente dramático porque provoca aterosclerose extrema, ataques cardíacos, acidentes 
vasculares cerebrais e a outros acidentes vasculares. 
 Síntese e armazenamento das gorduras 
 A insulina aumenta a utilização de glicose pela maioria dos tecidos do corpo, o 
que automaticamente reduz a utilização da gordura. Entretanto, a insulina também promove a 
síntese de ácidos graxos quando ocorre ingestão de mais carboidratos do que é possível utilizar. 
Quase toda essa síntese ocorre nas células hepáticas e os ácidos graxos são transportados do 
fígado para as células adiposas pelas lipoproteínas plasmáticas. 
 A insulina tem dois outros efeitos essenciais que são requeridos para o 
armazenamento das gorduras nas células adiposas: 
1. Inibe a ação da lipase hormônio-sensível. Essa enzima provoca a 
hidrolise dos triglicerídeos. 
2. Promove o transporte da glicose para as células adiposas. Parte dessa 
glicose é utilizada para sintetizar quantidades mínimas de ácidos graxos. 
Porém, também forma α-glicerol fosfato, que produz o glicerol e se 
associa aos ácidos graxos para formar triglicerídeos. 
Quando ocorre deficiência de insulina, a enzima lipase hormônio-sensível nas células 
adiposas ficam intensamente ativadas, levando à hidrólise dos triglicerídeos 
armazenados. O excesso de ácidos graxos no plasma, associado a deficiência de insulina, 
também promove a conversão hepática de alguns ácidos graxos em fosfolipídios e 
colesterol. Essa grande quantidade de ácidos graxos produzidos faz com que aumente o 
transporte para dentro da mitocôndria e ocorra a betaoxidação dos ácidos graxos, 
liberando grandes quantidades de Acetil-Coa de modo a formar o ácido acetoacético. 
Efeito da insulina sobre o metabolismo das proteínas 
 Durante as poucas horas depois da refeição, quando existem quantidades 
excessivas de nutrientes no sangue circulante. 
1. A insulina estimula o transporte de muitos dos aminoácidos para as 
células. Assim, a 
insulina divide com o hormônio do crescimento a capacidade de 
aumentar a captação de aminoácidos nas células; 
2. A insulina aumenta os processos de tradução do RNA mensageiro, 
formando, dessa maneira, novas proteínas; 
3. Em intervalo maior de tempo, a insulina também aumenta a transcrição 
de sequências genéticas selecionadas de DNA no núcleo celular, 
formando, assim, quantidade aumentada de RNA e síntese ainda maior 
de proteínas; 
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4. A insulina inibe o catabolismo das proteínas, reduzindo, dessa forma, a 
liberação de aminoácidos das células, em especial das células 
musculares. 
5. No fígado, a insulina deprime a gliconeogênese. Isso ocorre por meio da 
redução da atividade das enzimas que promovem a gliconeogênese. 
 Mecanismos da secreção da insulina 
As células beta contêm um grande número de transportadores de 
glicose, que permitem influxo de glicose proporcional à concentração 
plasmática na faixa fisiológica. Uma vez nas células, a glicose é fosforilada 
pela glicocinase em glicose-6-fosfato. Essa fosforilação parece ser a etapa 
limitante para o metabolismo da glicose nas células beta e é considerada 
como o principal mecanismo sensor de glicose e de ajuste da quantidade de 
insulina secretada, em relação aos níveis de glicose plasmática. 
A glicose-6-fosfato é, subsequentemente, oxidada, de modo a formar 
trifosfato de adenosina (ATP), que inibe os canais de potássio sensíveis ao 
ATP da célula. O fechamento dos canais de potássio despolariza a membrana 
celular, abrindo consequentemente os canais de cálcio dependentes de 
voltagem, que são sensíveis às alterações da voltagem da membrana. Isso 
produz influxo de cálcio, que estimula a fusão das vesículas que contêm 
insulina, com a membrana celular e a secreção da insulina, no líquido 
extracelular por meio de exocitose. 
Os fármacos do tipo sulfonilureia estimulam a secreção da insulina por 
meio da ligação com os canais de potássio sensíveis ao ATP, bloqueando sua 
atividade. Isso resulta em efeito despolarizante que desencadeia a secreção da 
insulina, o que torna esses fármacos úteis no estímulo da secreção de insulina 
em pacientes portadores de diabetes tipo 2. 
 
Figura 3 Fatores e condições que aumentam ou diminuem a secreção de insulina. 
O glucagon e suas funções 
O glucagon, que é hormônio secretado pelas células alfa das ilhotas de 
Langerhans quando a concentração da glicose sanguínea cai, tem diversas 
funções que são diametralmente opostas às da insulina. A mais importante 
dessas funções é aumentar a concentração da glicose sanguínea, efeito que é 
oposto ao da insulina. 
Os principais efeitos do glucagon no metabolismo da glicose são: 
1. Glicogenólise; 
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2. Aumento da gliconeogênese no fígado. 
Processo de glicogenólise 
O efeito mais dramático do glucagon é sua capacidade de provocar a 
glicogenólise no fígado. Isso ocorre pela seguinte complexa 
cascata de eventos: 
1. Glucagon ativa a adenilil ciclase na membrana da célula hepática; 
 
2. Essa ativação leva à formação de monofosfato cíclico de adenosina; 
 
3. Que ativa a proteína reguladora da proteína cinase; 
 
4. Que ativa a proteína cinase; 
 
5. Que ativa a fosforilase cinase b; 
 
6. Que converte a fosforilase b em fosforilase a; 
 
7. Que promove a degradação do glicogênio em glicose-1-fosfato; 
 
8. Que é, então, desfosforilada, e a glicose é liberada das células hepáticas. 
Aumento da gliconeogênese 
 Mesmo depois do consumo de todo o glicogênio hepático, a continuação da infusão 
desse hormônio ainda causa hiperglicemia continuada. Isso resulta do efeito do glucagon para 
aumentar a captação de aminoácidos, pelas células hepáticas, para converter muitos dos 
aminoácidos em glicose por gliconeogênese. 
 Outros efeitos do glucagon 
 O glucagon ativa a lipase das células adiposas, disponibilizando quantidade aumentadas 
de ácidos graxospara os sistemas de energia do organismo. Esse hormônio também inibe o 
armazenamento de triglicerídeos no fígado, o que impede a captação de ácidos graxos do 
sangue, além de ajudar na disponibilização de quantidades adicionais de ácidos graxos para 
outros tecidos do organismo.