13 - Micotoxicoses humanas e micetismo

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13 M;cotox;coses Humanas
e M;cet;smos
Benedito Corrêa
MICOTOXINAS E MICOTOXICOSES
Introdução
Micotoxina é palavra originária da língua gre-
ga que se compõedos termos mikes (fungos) e
toxikon (toxina ou veneno). Constitui, portan-
to, metabólito secundário, tóxico, produzido
por fungo filamentoso (bolor), por cuja inges-
tão, contato ou inalação se contraem doenças
ou mesmo se chega à morte. São produzidas
por fungos passíveis de contaminar alimentos
de origem vegetal, tais comogrãos de cereais,
por exemplo, desde o cultivo, passando pela
colheita, pelo transporte, até o armazena-
mento, lembrando que devem ser satisfeitas
as condições ideais de umidade e de tempe-
ratura ambientes para a proliferação desses
fungos.
Estima-se a existência de 100.000 espécies
fúngicas; considera-se que, dessas, somen-
te 250 sejam capazes de produzir micotoxi-
nas. Em geral, são fungos ubiquitários, e as
doenças por eles produzidas são observadas
em todas as partes do mundo. De tal infor-
mação, pode-se inferir a presença de diversos
fatores responsáveis pela presença de mico-
toxinas, destacando-se os fatores climáticos,
as técnicas agrícolas regionais e as práticas
de armazenagem; essas últimas são as mais
importantes. No Brasil, as micotoxinas mais
detectadas em alimentos são as aflatoxinas,
as fumonisinas, a zearalenona, as ocratoxinas
e o deoxinivalenol.
Existem várias espécies fúngicas associa-
das à contaminação de produtos agrícolas;
contudo, os gêneros Aspergillus, Penicillium,
Fusarium e Alternaria são os de maior rele-
vância.
Dependendo dos teores de micotoxinas in-
geridos, quatro tipos básicos de toxicidade são
verificados: aguda, crônica, mutagênica ou
teratogênica. O efeito agudo mais frequente
é o da deterioração das funções hepáticas e
renais, fatal em alguns casos. Algumas mico-
toxinas agem primariamente, interferindo na
síntese proteica, produzindo necrose dérmica
e imunodeficiência extrema. O efeito crônico
de muitas micotoxinas é o da indução de neo-
plasias, principalmente no fígado. Algumas
interferem na replicação do DNA, e, conse-
quentemente, podem resultar em efeitos mu-
tagênicos e teratogênicos.
Os principais fungos toxigênicos associa-
dos à produção de micotoxinas são: Alterna-
ria, Aspergillus, Cladosporium, Claviceps,
Fusarium, Myrothecium, Paecilomyces, Pe-
nicillium, Phoma, Pithomyces, Stachybotrys,
Trichoderma e Trichothecium. Entretanto, os
gêneros Aspergillus, Fusarium, Penicillium e
Alternaria são considerados os mais impor-
tantes.
Os quatro grandes grupos de micotoxinas
e seus respectivos fungos produtores podem
ser assim distribuídos: (1) aflatoxinas, meta-
bólitos biossintetizados, principalmente por
Aspergillus flavus, Aspergillus parasiticus e
Aspergillus nomius; (2) ocratoxinas, produ-
zidas por Aspergillus ochraceus (Aspergillus
alutaceus) e algumas espécies do gênero Pe-
nicillium; (3) fusariotoxinas, produzidas por
Fusarium spp., tendo como principais repre-
sentantes as fumonisinas, a zearalenona, a
moniliformina e os tricotecenos; (4) alterna-
riol e alternariol monometil éter, produzidos
por Alternaria alternata.
Todos esses fungos, bem como as micoto-
xinas por eles produzidas, desenvolvem-se de
maneira adequada, dependendo da presença
de algumas condições, tais como: a) suscetibi-
lidade do substrato (alimento); b) colonização
do fungo produtor; c) existência de condições
de temperatura apropriadas; d) umidade do
substrato; e) umidade relativa do ar durante
o armazenamento do alimento; f) capacidade
do fungo produzir micotoxinas; e g) presença
de insetos e ácaros. Dos aspectos enumera-
dos, são apontados como os mais influentes
na contaminação o substrato, a umidade e a
temperatura. Em geral, os fungos começam a
se proliferar em grãos de cereais armazena-
dos à medida que os teores de umidade atin-
gem níveis superiores a 13,5%, com atividade
de água mínima para as principais espécies
de fungos toxigênicos superior a 0,76. Tempe-
raturas abaixo de 10°C inibem o crescimento
Micotoxicoses Humanas e Micetismos
de fungos toxigênicos. Para seu crescimento,
as temperaturas ideais são em torno dos 25
a 30°C, ainda que algumas espécies de Asper-
gillus se desenvolvam melhor em temperatu-
ras acima dos 30°C.
De modo geral, os produtos passíveis de
veicular micotoxinas aos animais e ao homem
são: produtos agrícolas, como cereais semen-
tes oleaginosas, frutas e vegetais; produtos de
origem animal (leite e seus derivados, carnes,
embutidos e queijos curados por fungos); ali-
mentos orientais fermentados; produtos fer-
mentados, tais como cervejas e vinhos; além
das rações animais industrializadas.
ASPECTOS HISTÓRICOS E
CONTEMPORÂNEOS
Desde a remota era cristã, tem-se conheci-
mento das micotoxinas e micotoxicoses, en-
contrando-se citações no Antigo Testamento
relacionadas às 10 pragas do Egito, descritas
nos livros do Êxodo e de Jó. Segundo Schoen-
tal (1980/1984), em seus artigos "Moses and
mycotoxins" e "Mycotoxins and the Bible", há
indícios da presença de micotoxinas na peste
que exterminou os rebanhos, provocou tumo-
res e úlceras nos animais e no povo do Egito,
na época em que Moisés lutava para libertar
os hebreus da escravidão e do poder do Faraó.
Sobre as micotoxicoses que acometem os
seres humanos, a mais antiga e mais conhe-
cida é o ergotismo, ou "fogo de santo antão",
cujos sintomas típicos datam de centenas de
anos (mais precisamente do ano 900). Sensa-
ções como extremidades do corpo frias, quei-
mação, necrose e gangrena caracterizavam
os episódios de ergotismo daquela ocasião.
Na Idade Média, a doença chegou a atingir
proporções endêmicas, quando provocou mais
de 40.000 mortes. Nesse tempo eram comuns
as promessas buscando os milagres da cura,
nas romarias que se destinavam ao túmulo de
Santo Antão. Daí a razão de a moléstia de-
nominar-se "fogo de santo antão", relação po-
pularizada talvez porque os efeitos curativos
das viagens resultassem em afastamento do
Micotoxicoses Humanas e Micetismos
paciente das áreas sujeitas a contaminação.
O ergotismo foi então associado ao consumo
de pão preparado com farinha de centeio e
de outros grãos contaminados com Claviceps
purpurea e Claviceps paspalii; nesses alimen-
tos, o fungo desenvolvia-se nas partes femini-
nas das plantas sob a forma de ergot (massas
endurecidas de filamentos micelianos de cor
negra a avermelhada).
No século XX, surtos de ergotismo foram
descritos na Rússia (1926), na Irlanda (1929),
na França (1953) e na Etiópia (1978); nesse
último país, mais de 140 pessoas foram afeta-
das por ergotismo gangrenoso relacionado ao
consumo de aveia.
Em 1930, foram isoladas as substâncias
responsáveis pelo envenenamento pelo ergot,
alcaloides derivados do ácido D-lisérgico, como
a ergotamina, a ergocriptina e a ergocristina.
Essas estimulam a musculatura lisa e cau-
sam vasoconstrição e contrações uterinas. No
transcorrer da Segunda Guerra Mundial, epi-
sódios de intoxicações se fizeram presentes na
população de determinadas regiões da Rús-
sia. Na época, os cereais, cobertos por espes-
sa camada de gelo, eram atacados por fungos
(Fusarium sporotrichioides e Fusarium poae),
que, por sua vez, deram origem a metabólitos
tóxicos causadores da chamada aleucia tóxica
alimentar (ATA), cujos efeitos primários ma-
nifestavam-se sob a forma de inflamação das
mucosas (oral e gastrointestinal) e gastroen-
terite aguda. A moléstia evoluía com altera-
ções do quadro sanguíneo, como diminuição
do número de leucócitos, alterações da me-
dula óssea e petéquias hemorrágicas na pele,
culminando com síndrome hemorrágica dos
genitais. Paralelamente, foram observados
distúrbios dos sistemas nervoso, autônomo e
central. Na dependência da resistência indi-
vidual, das condições gerais de nutrição e da
concentração de micotoxina ingerida, inúme-
ros óbitos foram assinalados. Vale ressaltar
que os tricotecenos são também produzidos
por outras espécies de fungos, como Cepha-
losporium, Myrothecium, Trichoderma e Sta-
chybotrys. São grupo de substâncias que apre-
sentam alto grau de toxicidade, e, por isso,é
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empregado na guerra química como produtor
de hemorragias difusas e lesões disseminadas
que levam o indivíduo rapidamente à morte.
Recentemente, soube-se do uso de chuva ama-
rela (yellow rain) por tricotecenos provenien-
tes de fungos, no Sudeste da Ásia.
Contudo, o ano de 1960, inegavelmente,
representa um marco histórico em relação ao
conhecimento das micotoxinas, que até então
pouca atenção despertavam, através do episó-
dio que revelou as aflatoxinas. Naquele ano,
aproximadamente 100.000 pequenos perus
em diversas regiões da Inglaterra morreram
após a ingestão de torta de amendoim mofada,
importada do Brasil. O mesmo extrato, obtido
da ração envolvida com o surto, inoculado ex-
perimentalmente em marrecos jovens, repro-
duziu lesões hepáticas semelhantes à doença
natural. Essas substâncias isoladas, que de-
monstraram ser extremamente tóxicas, foram
apontadas como responsáveis pelo episódio e
denominadas aflatoxinas.
Constatou-se que Aspergillus flavus e As-
pergillus parasiticus são produtores dessas
micotoxinas, cujas variações moleculares per-
mitem caracterizar uma dezena de compos-
tos. Os principais são as aflatoxinas Bj, B2,
G1 e G2 (segundo as fluorescências emitidas:
B = blue e G = green). O fígado é o maior sí-
tio de biotransformação das aflatoxinas em
vários outros metabólitos, ressaltando-se as
aflatoxinas M, e M2 (produtos de biotransfor-
mação das aflatoxinas Bl e B2),que aparecem
no leite de vacas alimentadas com rações con-
taminadas, a aflatoxina 8,9 epóxido, que se
une com DNA e RNA, e o aflatoxicol, que pode
servir como reservatório de toxicidade para
aflatoxina Bl no espaço intracelular. Tais al-
terações moleculares ocorrem no sistema en-
zimático citocromo P450.
Das quatro principais aflatoxinas, a afla-
toxina B, é a mais tóxica do grupo, tendo o
fígado como principal órgão-alvo. Por sua alta
toxicidade, as aflatoxinas foram incluídas na
classe 1 dos carcinógenos humanos pela In-
ternational Agency for Research on Cancer
(IARC).Além de serem hepatotóxicas, as afla-
toxinas são também altamente mutagênicas
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carcinogemcas e, possivelmente, teratogê-
nicas para os animais. Podem causar danos
como hemorragias, edemas, imunossupressão
e carcinoma celular.
A exposição humana em relação à afla-
toxina pode ocorrer através da ingestão de
alimentos diretamente contaminados, princi-
palmente com AFBl; ou também através de
outros produtos como leite e carne, originá-
rios de animais que tenham consumido ração
contaminada.
Apesar da baixa incidência, alguns traba-
lhos têm demonstrado a presença de aflatoxi-
na Ml no leite humano.
No Brasil, o Ministério da Saúde e oMinis-
tério da Agricultura estabeleceram o limite de
20 ug/kg para a soma das aflatoxinas Bl, B2,
G1 e G2.Em relação ao leite, o limite máximo
tolerado é de 0,5 ug/L (ppb) para leite líquido
e de 5,0 IlglL (ppb) para leite em pó.
A partir da verificação da atividade cance-
rígena da aflatoxina B, em primatas (macacos
Cinomolgus e Rhesus), procurou-se correla-
cionar a contaminação de alimentos por essa
micotoxina à frequência de hepatomas primá-
rios em habitantes de determinadas regiões.
Verificou-se que em Uganda, no Quênia, em
Moçambique e na Tailândia havia frequên-
cias consideradas elevadas (até 25,4 casos por
100.000 habitantes por ano). Nesses locais,
a ingestão de alimentos embolorados é uma
constante (milho, arroz, etc.), justificando-se
as especulações feitas e que levantam a pos-
sibilidade de a aflatoxina ser um dos agentes
responsáveis.
Já em 1963, na Austrália, Reye relatou 21
casos de uma moléstia infantil, geralmente
fatal, com sintomas de febre, convulsões, vô-
mitos, alterações na frequência respiratória e
tônus muscular, com modificações nos refle-
xos, tudo acompanhado por hipoglicemia,
diminuição da taxa de glicose no líquido ce-
falorraquidiano, acrescida de transaminases
séricas. Desse relato, ocorreram 17 autópsias,
nas quais se constataram degeneração ma-
ciça do fígado e dos rins e edema cerebral.
Posteriormente, também foram observadas
ocorrências semelhantes em que a aflatoxina
Micotoxicoses Humanas e Micetismos
teria funcionado como principal agente conta-
minante (Nova Zelândia, Inglaterra, Escócia,
África do-Sul, antiga Tchecoslováquia, Cana-
dá e Tailândia).
Autores ingleses trabalhando no Sudão
estudaram amostras de sangue e urina de
252 crianças portadoras de quadros graves de
desnutrição (kwashiorkor), tendo encontrado
teores 10 vezes mais altos de aflatoxina no
soro do que nos grupos-controle. Esse quadro
clínico, devido à fome crônica, predomina em
zonas úmidas e quentes, mas nunca em re-
giões quentes e secas. Com a umidade ambien-
tal elevada, há maior contaminação fúngica
dos alimentos. Esse fato foi assinalado pelos
autores, que evidenciaram aflatoxina em 40%
dos alimentos, bem como no fígado autopsiado
de crianças doentes. Fato que à primeira vis-
ta parece paradoxal é que, no transcorrer da
dieta hiperproteica ministrada aos doentes,
houve piora das condições. Como a aflatoxina
lesa a ':2lula hepática, o fígado é incapaz de
metabolizar a suplementação proteica maci-
ça. Portanto, ao que tudo indica, as aflatoxi-
nas estão diretamente relacionadas à existên-
cia do kwashiorkor nas regiões tropicais, onde
impera o subdesenvolvimento.
A nefropatia endêmica dos Bálcãs é uma
moléstia renal crônica de etiologia desco-
nhecida, observada nas populações rurais da
Bulgária, Romênia e Iugoslávia. Os sintomas
iniciais são anemia e edema, seguidos por da-
nos progressivos das funções glomerulares e
tubulares renais. Devido à semelhança entre
a nefropatia endêmica e a nefropatia em suí-
nos induzida por ocratoxina A, essa toxina foi
citada como possível determinante da doença
no homem. Estudos preliminares realizados
em regiões endêmicas também revelaram a
contaminação de alimentos por ocratoxina A.
Beribéri é uma doença causada por defi-
ciência de tiamina (vitamina B1) que afeta
muitos sistemas do corpo humano, incluindo
os músculos, coração, nervos e sistema digesti-
vo.É doença comum no Sudeste da Ásia, onde
o arroz é o principal alimento. A substância
capaz de produzir doença similar ao beribéri
Micotoxicoses Humanas e Micetismos 145
Tabela 13.1
Algumas doenças humanas cuJos dados analíticos e epidemiológicos são sugestivos de micotoxicoses
Doença Substrato Fungo Toxina
Aflatoxicoses aguda e Grãos de cereais A. flavus Aflatoxinas
crônica Amendoim A. parasiticus
Aleucia tóxica alimentar Grãos de cereais F.sporotrichioides Toxina T2
(ATA) F.poae
Beribéri cardíaco Arroz P.citreonigrum Citreoviridina
Ergotismo Grãos de cereais Claviceps purpurea Alcaloides do ergot
Claviceps paspalii
Kwashiorkor Grãos de cereais A. flavus Aflatoxinas
Amendoim A. parasiticus
Nefropatia balcânica Cereais A. ochraceus Ocratoxina A
Síndrome de Reye Grãos de cereais A. flavus Aflatoxinas
A. parasiticus
Estaquibotriotoxicose Grãos de cereais Stachybotrys atra Tricotecenos
é a citreoviridina, metabólito produzido por
Penicillium citeonigrum (= P. citreoiride).
Mais recentemente, em 1988, ocorreram o
isolamento e a caracterização das fumonisi-
nas Bl e B2, metabólitos produzidos, princi-
palmente, por Fusarium verticillioides e Fu-
sarium proliferatum, fungos contaminantes
de cereais, em particular o milho. Embora
não haja ainda uma constatação, alguns au-
tores associam a elevada incidência de câncer
de esôfago em algumas regiões da África do
Sul, China e Itália ao consumo de alimen-
tos que contêm elevados níveis de fumonisi-
nas. Com base nas evidências toxicológicas,
a IARC tem declarado a citada toxina como
potencialmente carcinogênica para humanos
(Classe 2B).
Embora a estaquibotriotoxicose seja uma
doença conhecida por causar sintomas neuro-
lógicosem equinos e bovinos alimentados com
fenocontaminado por Stachybotrys chartarum
(= S. atra), mais recentemente uma micotoxi-
na (tricotecenos macrocíclicos)produzida pelo
mesmo fungo foi associada à chamada síndro-
me do edifício doente. Nesse sentido, muitos
estudos têm relacionado a contaminação de
ambientes internospor Stachybotrys charta-
rum a sintomas de fadiga, dor de cabeça, náu-
sea, vômitos, hemorragia, depressão, distúr-
bio do sono e perda de memória. O fungo pode
crescer e produzir micotoxinas em materiais
que contêm celulose úmida, tais como papel
de parede ou gesso, com níveis elevados de
umidade (atividade de água de 0,98).
Por serem os achados clinicopatológicos
apenas sugestivos de micotoxicoses, são fun-
damentais a detecção e a quantificação da to-
xina no alimento suspeito e, quando possível,
a detecção de resíduos nos tecidos, leite, uri-
na, soro, fezes e sangue através de métodos
cromatográficos e imunoensaios (ELISA e ra-
dioimunoensaio).
MICETISMOS
As intoxicações por cogumelos, conhecidas
como micetismos, podem ser agrupadas da
seguinte forma:
Micetismo faloidiano
Ocasionado pelas toxinas faloidianas, ciclo-
peptídeos tóxicos encontrados nas espécies
Amanita phalloides, Amanita uerna, Amanita
bisporigena e Amanita virosa.
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Os três grupos de toxinas faloidianas po-
dem ser assim distribuídos:
1) amatoxinas - composto de a, ~,y, c ama-
nitinas, amanina, amaninamida, ama-
nulina, ácido amanulínico e proamanu-
lina;
2) falotoxinas - composto de faloidina, fa-
loína, profaloína, falisina, falacina, fala-
cidina e falisanina;
3) virotoxinas - composto de viroidina, alo-
viroidina, desoxiviroidina, viroisina
O micetismo faloidiano é de fundamental
importância, pois representa aproximada-
mente 90% dos casos fatais de intoxicação por
cogumelos. O período de latência é longo, po-
dendo variar de 6 a 48 horas, mas usualmente
é de 8 a 12 horas. O quadro clínico envolve
distúrbios gastrointestinais, disfunção hepá-
tica progressiva, perturbações neuropsíqui-
cas, distúrbios eletrolíticos e morte.
O tratamento do micetismo faloidiano con-
siste, essencialmente, em três aspectos: 1) re-
moção da toxina do trato gastrointestinal; 2)
prevenção da absorção da toxina pelas células
do fígado (quimioterapia); e 3) tratamento sin-
tomático da perda de água e eletrólitos, assim
como dos consequentes danos hepáticos.
Micetismo orelano
Ocasionado pela ingestão do fungo Cortina-
rius orellanus, que apresenta a orelanina
como princípio tóxico. É uma intoxicação que
se caracteriza por apresentar um período de
latência extremamente longo (2 a 17 dias). O
quadro clínico consiste em lesões renais que
conduzem a glomerulonefrite de evolução crô-
nica, que pode levar ao óbito. O tratamento
obedece à mesma conduta nos casos de insufi-
ciência renal crônica.
Micetismo nervoso ou micetismo
muscarínico
Produzido por toxinas muscarimcas, encon-
tradas nas espécies de lnocybe e pequenas
Micotoxicoses Humanas e Micetismos
espécies brancas do gênero Clitocybe. Os sin-
tomas típicos do micetismo muscarínico são:
curto período de latência (frequentemente 14
a 30 minutos após a ingestão do cogumelo), sa-
livação, lacrimejamento, distúrbios de visão,
vômitos, diarreia, cólicas intestinais, sudore-
se intensa, dispneia e convulsão. Geralmente,
esse tipo de intoxicação não é muito grave e
raramente leva ao óbito, exceto nos casos de
ingestão excessiva dos cogumelos menciona-
dos. O tratamento é feito com atropina, que
funciona como antídoto da muscarina.
Micetismo gastrointestinal
Bastante frequente (40% dos casos), inclui
todas as intoxicações por cogumelos, cujos
distúrbios predominantes são os do trato gas-
trointestinal. Apresenta três modalidades de
distúrbios: benigno, mais ou menos grave e
mortal. Vários são os fungos causadores dessa
intoxicação.
Micetismo cerebral
Desencadeado por fungos que afetam o siste-
ma nervoso central, pertencentes, principal-
mente, aos gêneros Psilocibe (Psilocibe mexi-
cana) e Amanita (A. muscaria). Geralmente,
os fungos causadores de micetismo cerebral
são denominados alucinógenos, pois apresen-
tam como principal característica quadros de
alucinações.
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