90575

Prévia do material em texto

56
Unidade II
Unidade II
5 CONTROLE DE QUALIDADE DE MATÉRIAS-PRIMAS
O controle de qualidade físico-químico de matérias-primas, ou seja, de insumos farmacêuticos 
ativos (IFA), excipientes e adjuvantes, envolve os ensaios de identificação, pureza e doseamento. 
Os ensaios de identificação contemplam métodos visuais e analíticos qualitativos ou quantitativos, 
baseados nas características físicas ou físico-químicas das matérias-primas. Quando uma matéria-prima 
chega numa farmácia de manipulação ou numa indústria farmacêutica, sua identificação é o primeiro 
ensaio de caracterização empregado. Isso porque, muitas vezes, a simples verificação da cor e do aspecto 
da matéria-prima auxilia para saber se foi entregue aquilo que efetivamente foi comprado ou se não 
houve algum tipo de adulteração.
Os ensaios de pureza são de natureza qualitativa, semiquantitativa e quantitativa. Visam determinar 
a presença de determinado contaminante ou se seu percentual na matéria-prima se encontra dentro de 
limites especificados.
Os ensaios de doseamento compreendem os testes de titulação, principalmente do IFA, mas também 
são empregados no doseamento de excipientes e adjuvantes. Trata-se de um ensaio que visa determinar 
o percentual da substância na amostra analisada. As farmacopeias trazem os métodos e especificações 
de teor das matérias-primas.
5.1 Ensaios de identificação
Serão abordados os ensaios de identificação de matérias-primas envolvendo as análises das 
características organolépticas e os ensaios analíticos de identificação. 
5.1.1 Análise das características organolépticas
As características organolépticas de uma matéria-prima (fármaco, excipiente ou adjuvante 
farmacotécnico) correspondem a aquelas que auxiliam na sua identificação, particularmente numa 
análise visual, tais como sua cor, odor, consistência, forma, além de características como ser ou não um 
pó cristalino, no caso de matérias-primas sólidas. 
Na 6ª edição da Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a), tais características são encontradas como 
características físicas de cada monografia de matéria-prima no item Descrição. No quadro a seguir 
são apresentadas as descrições das características organolépticas de dois fármacos, o acetato de 
dexametasona e o aciclovir, e de um conservante, o ácido sórbico, disponíveis em suas monografias na 
Farmacopeia Brasileira. 
57
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Quadro 11 – Descrição das características organolépticas 
dos fármacos aciclovir e acetato de dexametasona 
e do conservante ácido sórbico 
Matéria-prima Características organolépticas
Acetato de dexametasona Pó cristalino branco ou quase branco
Aciclovir Pó cristalino branco ou quase branco
Ácido sórbico Pó cristalino branco ou quase branco
Adaptado de: Anvisa (2019a).
Os ensaios de análise de características organolépticas são utilizados como uma identificação 
inicial da matéria-prima, ou seja, não são conclusivos, uma vez que matérias-primas diferentes podem 
apresentar a mesma descrição organoléptica, conforme mostrado no quadro. 
5.1.2 Ensaios analíticos de identificação
5.1.2.1 Reações químicas de identificação
As reações químicas de identificação de matérias-primas envolvem ensaios caracterizados por 
alterações de coloração (mudança ou desaparecimento de cor), além das reações de precipitação e 
produção de gás (GIL; MATIAS; ORLANDO, 2010).
Esse tipo de identificação é possível devido à presença de certos cátions, ânions ou mesmo 
grupamentos químicos de determinada molécula, que irão reagir na presença de outras substâncias. 
Apesar disso, seu uso como um método confirmatório é desencorajado, uma vez que matérias-primas 
diferentes podem conter cátions, ânions ou grupamentos químicos em comum.
A 6ª edição da Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a) traz, por exemplo, um método de identificação 
de ácido ascórbico empregando reação de identificação. No método é recomendada a adição de tartarato 
cúprico alcalino solução reagente (SR) a uma alíquota da solução a 2% (p/v) de ácido ascórbico em água, 
devendo, em seguida, deixar em repouso a temperatura ambiente. É relatada no método a mudança de 
coloração, ocasionada pela redução do tartarato cúprico. 
A monografia do ácido cítrico, na mesma obra, traz dois métodos de identificação por meio de 
reações químicas de identificação. O primeiro recomenda dissolver 0,5 g de ácido cítrico em 5 mL 
de água e neutralizar com solução de hidróxido de sódio. Em seguida, deve-se adicionar 10 mL de 
cloreto de cálcio SR e submeter a aquecimento até ebulição, para a formação de um precipitado 
branco. O segundo está relacionado com reações do íon citrato, uma vez que ele está presente no 
ácido cítrico.
58
Unidade II
5.1.2.2 Solubilidade
Assim como os ensaios baseados em reações químicas, para a determinação da solubilidade no 
contexto da identificação de substâncias não se faz necessária a utilização de qualquer equipamento. Por 
outro lado, esse não é considerado um teste confirmatório, mas serve como um ensaio complementar, 
sendo facilmente realizado. 
A solubilidade está relacionada à capacidade de solubilização da substância num determinado 
solvente a uma dada temperatura, em função de uma reação química ou miscibilidade (GIL; MATIAS; 
ORLANDO, 2010). As monografias farmacopeicas trazem a informação da solubilidade para o teste de 
identificação, considerando a temperatura de 25 °C ± 5 °C (ANVISA, 2019a). Essa informação traz dados 
aproximados, nos quais se baseia a tabela a seguir.
Tabela 3 – Termos descritivos de solubilidade e seus significados 
Termo descritivo Volumes aproximados de solvente em mililitros por grama de substância
Muito solúvel Menos de 1 parte
Facilmente solúvel De 1 a 30 partes
Solúvel De 10 a 30 partes
Moderadamente solúvel De 30 a 100 partes
Pouco solúvel De 100 a 1.000 partes
Muito pouco solúvel De 1.000 a 10.000 partes
Praticamente insolúvel ou insolúvel Mais de 10.000 partes
Fonte: Anvisa (2019a, p. 58).
No quadro a seguir são apresentados alguns exemplos de testes de solubilidade disponibilizados na 
parte de identificação das monografias. Como pode ser observado, no caso da loratadina, são necessários 
mais de 10.000 mL para solubilização de 1 g da substância, enquanto no caso do álcool metílico essa 
mesma quantidade é solúvel em menos de 30 mL.
Quadro 12 – Exemplos de dados de solubilidade 
utilizados na identificação de substâncias 
Substância Descrição
Cloridrato de clindamicina Facilmente solúvel em água e álcool metílico, ligeiramente solúvel em álcool etílico
Loratadina Insolúvel em água, facilmente solúvel em álcool etílico
Furosemida Praticamente insolúvel em água, solúvel em álcool metílico, ligeiramente solúvel em álcool etílico. Facilmente solúvel em soluções aquosas de hidróxidos alcalinos
Adaptado de: Anvisa (2019a).
59
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
5.1.2.3 Determinação do ponto de fusão
O ponto de fusão de uma matéria-prima é uma constante física que corresponde à temperatura 
na qual essa substância passa do estado sólido para o estado líquido. A presença de impurezas numa 
matéria-prima, assim como o polimorfismo, poderá alterar o seu ponto de fusão. Dessa forma, a 
determinação do ponto de fusão pode auxiliar na identificação de uma substância, além de ser um 
indicativo do grau de pureza da matéria-prima.
É comum encontrar o ponto de fusão da matéria-prima na descrição das suas características 
físico-químicas na monografia farmacopeica. No caso do ácido cítrico, seu ponto de fusão é descrito 
na Farmacopeia Brasileira como de aproximadamente 153 °C, com decomposição. Já para o fármaco 
albendazol, é descrita sua faixa de fusão entre 208 °C e 210 °C (ANVISA, 2019a). 
O ponto de fusão pode ser determinado de forma rápida empregando equipamentos de baixo custo, 
o que torna bastante comum sua utilização em farmácias de manipulação como método de identificação 
(GIL; MATIAS; ORLANDO, 2010).
5.1.2.4 Densidade relativa
Considerando-se que a densidade deuma substância é calculada pela razão entre sua massa e 
volume a 20 °C, a densidade relativa é definida pela Farmacopeia Brasileira como a relação entre a 
massa de uma substância e a massa de igual volume de água, ambos a uma temperatura de 20 °C 
(ANVISA, 2019a). 
No quadro a seguir são elencados alguns exemplos de valores de densidade relativa de matérias-primas 
descritos na Farmacopeia Brasileira juntamente com as suas características físicas.
Quadro 13 – Valores de densidade relativa de matérias-primas 
e suas características físicas descritos em monografias 
da 6ª edição da Farmacopeia Brasileira 
Matéria-prima Característica física e densidade relativa
Ácido 
undecilênico
Líquido incolor ou amarelo pálido, ou massa cristalina branca ou amarela pálida, dependendo da temperatura
Densidade relativa: 0,910 g/mL a 0,913 g/mL
Álcool benzílico
Líquido oleoso, límpido e incolor
Densidade relativa: 1,043 g/mL a 1,049 g/mL
Álcool etílico
Líquido incolor, límpido, volátil, inflamável e higroscópico
Densidade relativa: 0,805 g/mL a 0,812 g/mL a 20 °C 
Benzoato de 
benzila
Líquido oleoso, límpido e incolor de odor fracamente aromático. Pelo resfriamento, forma cristais incolores
Densidade relativa: 1,116 g/mL a 1,120 g/mL
Adaptado de: Anvisa (2019a).
60
Unidade II
5.1.2.5 Determinação do índice de refração
O índice de refração (n) é uma constante físico-química empregada na identificação de matérias-primas 
na forma líquida. É característica de substâncias como as gorduras e óleos, entre outras, como as ceras 
e os açúcares. 
A Farmacopeia Brasileira o define como uma medida da velocidade da luz no vácuo e a sua relação 
com a velocidade no interior de uma substância (ANVISA, 2019a). 
Ele é calculado por meio da equação a seguir e medido com um equipamento denominado 
refratômetro (ANVISA, 2019a; GIL; MATIAS; ORLANDO, 2010; KOROLKOVAS, 1988).
n
sen i
sen r
=
Onde:
sen i = seno no ângulo de incidência da luz;
sen r = seno do ângulo de refração da luz.
Seu valor é encontrado nas monografias farmacopeicas na parte da Descrição, como uma constante 
físico-química. Na tabela a seguir são contemplados alguns exemplos de valores de índice de refração 
descritos em monografias de matérias-primas na Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a).
Tabela 4 – Valores de índice de refração de 
matérias-primas listados em monografias 
da Farmacopeia Brasileira
Matéria-prima Índice de refração
Álcool benzílico 1,538 a 1,541 determinado a 20 °C
Esqualeno 1,4510 a 1,4525
Óleo de amendoim 1,462 a 1,464 determinado a 40 °C 
Adaptada de: Anvisa (2019a).
5.1.2.6 Determinação do espectro de absorção no infravermelho
A determinação do espectro de absorção na região do infravermelho é uma técnica analítica 
instrumental. Cada matéria-prima apresentará um espectro na região do infravermelho 
característico dos grupamentos e ligações químicas presentes na molécula. Como pode ser 
observado na figura a seguir, esse gráfico pode ser dividido em duas zonas, sendo que aquela 
chamada de impressão digital é de bastante especificidade e pode ser considerada confirmatória 
para a identificação de uma matéria-prima.
61
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Número de onda cm-1
%
 T
ra
ns
m
itâ
nc
ia
Zona de diagnóstico Zona de impressão digital
4.000
0
20
40
60
80
100
3.500 3.000 2.500 2.000 1.500 1.000 500
Figura 19 – Espectro de FTIR e suas respectivas zonas 
Fonte: Dias, Vaghetti e Lima (2016, p. 272).
Na Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a) há a descrição do método de identificação nas monografias. 
Por exemplo, para o mebendazol, é descrito no método que no espectro de absorção no infravermelho 
da amostra deve haver máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e na mesma 
intensidade que os observados no espectro da respectiva substância química de referência, desde que 
preparada da mesma maneira e empregando o mesmo método.
Há duas possibilidades para o preparo da amostra para a realização do ensaio: a obtenção de uma 
pastilha da substância misturada com brometo de potássio e a análise direta, quando o equipamento 
possui uma célula de ATR (reflectância atenuada) acoplada (DIAS et al., 2016). Atualmente, a obtenção 
do espectro se dá pela utilização de um equipamento FTIR (infravermelho por transformada de Fourier).
5.1.2.7 Determinação do espectro de absorção na região do ultravioleta-visível (UV-VIS)
Em algumas monografias farmacopeicas é possível encontrar, além da identificação por infravermelho, 
métodos via espectros na região do UV-VIS. Para que seja possível a utilização desta técnica é necessária 
a presença de grupamentos cromóforos na molécula. 
Na tabela a seguir são apresentados alguns exemplos de substâncias em que esse tipo de identificação 
consta da monografia. O resultado sempre se dá pela comparação do espectro obtido por uma substância 
química de referência (padrão), na mesma concentração da amostra.
62
Unidade II
Tabela 5 – Exemplos de substâncias em que a 
identificação do espectro de absorção na região 
do UV-VIS consta na monografia farmacopeica 
Substância Estrutura química Máximos de absorção
Metotrexato
H2N
NH2 OH
OH
H
N
CH3
N
H
O
O
O
N
N
N N
Entre 200 nm e 400 nm
Ofloxacino
COOH
CH3H3C
F
O
O
NN
N
Entre 200 nm e 400 nm
Vermelho de 
Pounceau
NaO3S
SO3Na
SO3Na
OH
N N
215 nm, 245 nm, 332 nm e 507 nm
Adaptada de: Anvisa (2019a).
5.2 Ensaios de pureza
Do ponto de vista farmacêutico, a pureza de uma matéria-prima é definida como o grau em que 
ela possui materiais estranhos a ela mesma. Dessa forma, as monografias farmacopeicas trazem os 
limites de impurezas, ou seja, as especificações de outras substâncias que podem estar presentes numa 
matéria-prima, além dos testes para determiná-las.
Os ensaios de pureza de matérias-primas englobam a avaliação de impurezas orgânicas e inorgânicas. 
As primeiras, em geral, são bastante específicas de cada matéria-prima, como alguma impureza 
decorrente da decomposição de um fármaco, sendo também chamadas de substâncias relacionadas. 
Já as impurezas inorgânicas são contaminantes provenientes do processo de síntese do material, como 
a água e alguns íons (GIL, 2010b; GIL, 2010c).
5.2.1 Determinação do pH
Independentemente da natureza da impureza presente na matéria-prima, algumas monografias 
constantes da Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a) trazem a determinação do pH como um método 
de ensaio de pureza. 
63
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
O pH de uma solução de uma determinada matéria-prima está relacionado com sua concentração 
e com seu pKa, ou seja, com a sua força ácida ou básica (GIL; MATIAS; ORLANDO, 2010). Assim, quando 
em solução, os fármacos que em geral são ácidos ou bases fracas desenvolverão um pH próprio em 
solução (FLORENCE; ATTWOOD, 2003), e uma eventual alteração desse pH pode estar relacionada com a 
presença de uma impureza na matéria-prima.
Para atestar a pureza, por exemplo, de uma amostra de ácido ascórbico, pode-se determinar o pH de 
uma solução aquosa de ácido ascórbico a 5% (p/v). A especificação presente na monografia do fármaco 
na Farmacopeia Brasileira é que a solução deve apresentar pH entre 2,2 e 2,5 (ANVISA, 2019a).
5.2.2 Impurezas orgânicas: substâncias relacionadas
Por serem impurezas bem específicas de cada matéria-prima, as técnicas cromatográficas como 
a cromatografia líquida de alta eficiência (Clae) e a cromatografia em camada delgada (CCD) são as 
mais empregadas para tal finalidade, uma vez que apresentam adequada capacidade de separação.
Dessa forma, são apresentados no quadro alguns exemplos de fármacos e as técnicas descritas em 
monografias farmacopeicas para ensaio de pureza para substâncias relacionadas.
Quadro 14 – Exemplos de fármacos e métodos farmacopeicos para 
determinação de substâncias relacionadas em matérias-primas 
Fármaco Método Exemplos de substâncias relacionadas
Aciclovir CCD Soma das impurezas observadas máx. 2%
Etinilestradiol CCD Estrona
CaptoprilClae Dissulfeto de captopril
Diazepam Clae
A: 7-cloro-5-fenil-1,3-dicloro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (nordazepam)
B: (2-cloro-N-(4-cloro-2-benzoilfenil)-N-metilacetamida)
C: (6-cloro-1-metil-4-fenilquinazolin-2-(1H)-ona)
Sinvastatina Clae
Hidroxiácido de sinvastatina
Epilovastatina e lovastatina
Acetilsinvastatina 
Adaptado de: Anvisa (2019a).
Para ilustrar a capacidade de separação dessas técnicas analíticas na determinação de pureza de 
matérias-primas, a figura a seguir traz a imagem de uma placa de sílica, na qual é possível observar que 
na análise da amostra foram detectadas as presenças da substância ativa e da impureza. A comprovação 
foi possível pela comparação com as manchas decorrentes do padrão da substância relacionada e da 
substância química de referência (SQR).
64
Unidade II
SQR
Padrão da 
substância 
relacionada
Manchas presentes 
na amostra
Ponto de aplicação
Figura 20 – Representação da CCD na determinação de impureza de matéria-prima 
 Lembrete
Padrões de referência são materiais fornecidos por comissões 
especializadas que possuem um alto teor de pureza, servindo de base para 
a detecção e quantificação de substâncias.
Na figura a seguir é possível verificar a separação de uma matéria-prima de suas substâncias 
relacionadas em um ensaio de Clae.
0.14
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00
0.00
Ativo = 95,1%
Substâncias relacionadas = 4,3%
Gradient artifact
A
B D
C
E
F
GA
U
Figura 21 – Cromatograma resultante de uma análise de determinação de impurezas
Adaptada de: Jansen, Smith e Baertschi (2011, p. 156).
65
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
5.2.3 Impurezas inorgânicas
Em geral, as impurezas inorgânicas são aquelas resultantes da rota de síntese das matérias-primas. 
Entre as substâncias encontradas são relatadas a água, em maior relevância, além de íons, entre outras. 
Para o estabelecimento das especificações de impurezas inorgânicas, adicionalmente à consulta às 
farmacopeias, se faz muito importante a análise da rota de síntese no dossiê fornecido pelo fabricante 
da matéria-prima, um documento chamado DMF (Drug Master File).
A quantificação dessas substâncias tem importância em relação à dosagem e estabilidade no caso 
da água e estabilidade e/ou toxicidade no caso de metais pesados, arsênio, amônia, entre outros íons 
(GIL, 2010b).
A Farmacopeia Brasileira descreve os métodos específicos para a determinação de água: o método 
volumétrico (método de Karl Fischer), o método de destilação azeotrópica (destilação com tolueno) e o 
método de determinação de água pelo método semimicro (titulação potenciométrica). Entre os métodos 
citados, o de Karl Fischer é o mais comumente utilizado, sendo encontrado como método recomendado 
em diversas monografias da Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a). 
Para a realização desse método, há necessidade de equipamento e reagente específicos. Este consiste 
em uma solução anidra de iodo, dióxido de enxofre, piridina e metanol (reagente de Karl Fischer). 
A determinação da quantidade da água se dá pela titulação da amostra com esse reagente que vai sendo 
consumido através de uma reação de oxirredução. O ponto final da viragem ocorre quando não há mais água 
presente na amostra, havendo sobra do reagente, e a solução passa da coloração amarela para a marrom. 
A equação a seguir mostra de maneira resumida a equação da reação (SKOOG et al., 2015):
I2 + SO2 + 2H2O → 2HI + H2SO4
Vejamos alguns exemplos de matérias-primas com o respectivo método farmacopeico recomendado 
para determinação de água e especificação.
Quadro 15 – Matéria-prima, método recomendado para 
determinação de água e especificação farmacopeica 
Matéria-prima Método recomendado Especificação
Amoxicilina Método de Karl Fischer (determinar em 0,3 g da amostra) De 11,5% a 14,5%
Glicerol Método de Karl Fischer (determinar em 1 g da amostra) No máximo, 2,0%
Lidocaína Método de Karl Fischer (determinar em 1 g da amostra) No máximo, 1,0%
Folinato de cálcio Método semimicro (determinar em 0,1 g da amostra) No máximo, 17,0%
Adaptado de: Anvisa (2019a).
66
Unidade II
Existem ainda outros ensaios de perda de peso que visam determinar a quantidade de substâncias 
voláteis na matéria-prima, conforme especificado em monografias farmacopeicas. São exemplos desses 
tipos de ensaios a perda por dessecação por gravimetria, por termogravimetria (análise térmica) ou 
por uso de balança por infravermelho ou com lâmpada halógena. Um exemplo de monografia que traz 
especificação de perda por dessecação é a do lauril sulfato de sódio. A recomendação na monografia é 
fazer a determinação utilizando 1 g da amostra em estufa a 105 °C, por duas horas, sendo especificado 
um limite máximo de 3% de perda. 
A seguir, são elencados os passos para a realização do ensaio de perda por dessecação:
• transferir a quantidade de amostra especificada na monografia para um pesa-filtro previamente 
dessecado e tarado;
• deixar a amostra na estufa pelo tempo e temperatura especificados;
• resfriar a amostra no dessecador;
• determinar a massa do pesa-filtro tampado.
O cálculo é feito tendo como base a seguinte equação:
% vol teis
P P
P
xa s
a
á = − 100
Onde:
Pa = pesa-filtro com a amostra;
Ps = pesa-filtro com a amostra seca.
Em alguns casos, a temperatura do ensaio pode ser mais baixa. Um exemplo é o caso do maleato 
de enalapril, em que a temperatura especificada na monografia da matéria-prima é de 60 °C e o ensaio 
deve ser conduzido por duas horas, sob pressão reduzida inferior a 5 mmHg (ANVISA, 2019a).
Exemplo de aplicação
Suponha que, ao realizar um ensaio para a determinação de substâncias voláteis de uma determinada 
matéria-prima, os valores de Pa e Ps tenham sido de 1.000 mg e 958 mg, respectivamente. Sabendo que 
a especificação para esse ensaio é de no máximo 0,5%, faça o cálculo e responda se o material passa no 
teste de perda por dessecação.
Resolução
% vol teis
P P
P
x x xa s
a
á = − = − =100 1 000 958
1 000
100
42
1 000
100
.
. .
== 4 2, %
67
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
A amostra não passa na especificação, pois o resultado foi de 4,2%, ficando muito acima 
da especificação.
Ainda em relação à perda de peso, algumas monografias trazem especificações da perda de peso por 
ignição, que corresponde a uma determinação da quantidade de substância que se volatiliza durante 
o procedimento. Um exemplo desse tipo de ensaio de pureza por meio da avaliação da perda de peso 
por ignição se encontra na monografia do fosfato de cálcio tribásico. Segundo o método, deve-se 
determinar a perda por ignição em 1 g de amostra, a qual deve se incinerada em mufla a 800 ± 25 °C 
até peso constante. A especificação é de no máximo 8% de perda por ignição e o cálculo é realizado 
conforme a equação a seguir:
% vol teis
P P
P
xá = −2 1
3
100
Onde:
P1 = peso do cadinho depois da calcinação;
P2 = peso do cadinho com a amostra após a calcinação;
P3 = peso inicial da amostra.
Além desses métodos, também constam das monografias a determinação de substâncias solúveis 
e insolúveis, assim como o teor de cinzas e cinzas sulfatadas, que se relacionam com a quantidade 
de resíduos sólidos inorgânicos metálicos. Ensaios limites, específicos para determinadas substâncias, 
inclusive para metais pesados, também são recomendados nas monografias. Esse tipo de ensaio tem 
por objetivo avaliar se uma determinada amostra apresenta quantidades de um ou mais íons acima de 
um determinado limite. A Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a) descreve, por exemplo, os métodos 
de ensaios limite para cloretos, sulfatos, metais pesados, ferro, arsênio, amônia, cálcio, magnésio, 
entre outros.
A monografia do cloridrato de tramadol, por exemplo, traz o ensaio limite para metais pesados, 
tendo como especificação, no máximo, 0,002%, o que corresponde a 20 ppm.
 Saiba mais
Para saber mais detalhes sobre os métodos utilizados na determinação de 
impurezas, consulte:
ANVISA. FarmacopeiaBrasileira, 6ª edição. v. I-II. Brasília, 2019a.
68
Unidade II
5.3 Ensaios de doseamento
A quantificação de um IFA em uma amostra da mesma substância é denominada ensaio de 
doseamento, ensaio de potência ou determinação do teor. A Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a) 
descreve, em suas monografias, métodos específicos para cada IFA e as suas especificações.
Os métodos utilizados para tal finalidade são divididos em métodos não instrumentais, também 
denominados métodos clássicos de doseamento, e métodos instrumentais, conforme apresentado na 
figura a seguir.
Métodos de doseamento 
de IFA – matéria-prima
Métodos não instrumentais Métodos instrumentais
Titulação Gravimetria Espectroscópicos Eletroanalíticos
Cromatográficos
Figura 22 – Métodos não instrumentais e métodos instrumentais de doseamento de IFA
Entre os métodos não instrumentais serão abordadas as técnicas de titulação, também 
denominada titimetria, titulometria ou volumetria, e os métodos gravimétricos de doseamento. Entre 
os métodos instrumentais utilizados em doseamento, serão abordadas as técnicas de espectroscopia 
(espectrofotometria de absorção nas regiões do ultravioleta – UV e visível, espectrometria de absorção 
atômica com chama) e os métodos cromatográficos.
5.3.1 Métodos não instrumentais
5.3.1.1 Titulação
A técnica de titulação envolve as vidrarias e materiais apresentados na figura a seguir. Em geral 
são utilizadas buretas de 10, 25 ou 50 mL de capacidade, onde é inserido o mesmo volume de solução 
titulante. Ela é denominada solução padrão, ou seja, uma solução de concentração conhecida preparada 
utilizando-se um padrão primário, que é uma substância com alto grau de pureza.
69
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Suporte universal
Bureta
Solução titulante
Erlenmeyer
Figura 23 – Vidrarias e materiais utilizados em titulação 
Fonte: Fiorotto (2019, p. 39).
A solução, denominada solução titulada, da qual se deseja determinar o teor do IFA, é inserida no 
Erlenmeyer, juntamente com um indicador, que é uma substância que irá auxiliar o analista a detectar 
visualmente o ponto final da titulação, o qual pode ocorrer por meio da mudança de coloração da 
solução titulada.
Existem diversos tipos de titulação, como a de neutralização, a titulação em meio não aquoso, a 
titulação de complexação, a de precipitação e a de oxirredução (GIL; MATIAS, 2010). Devido ao fato de 
praticamente não ser mais utilizada, uma vez que o aparecimento de um precipitado durante a titulação 
é bastante impreciso, a titulação de precipitação não será detalhada.
Titulação de neutralização
Nesse tipo de titulação ocorre uma reação de neutralização entre um ácido e uma base. Se a solução 
titulada for uma base, a solução titulante utilizada deve ser um ácido e vice-versa. No primeiro caso, 
a titulação é denominada acidimetria, e no segundo, alcalimetria. 
O ensaio de doseamento do ibuprofeno, descrito na Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a), é 
um exemplo de titulação de neutralização. De acordo com o método, deve-se preparar a solução 
titulada, pesando-se cerca de 0,5 g da amostra do IFA, e dissolver em 100 mL de álcool etílico. 
A essa solução devem ser adicionados 3 mL de solução indicadora (SI) de fenolftatleína. A solução 
titulante deverá ser o hidróxido de sódio 0,1 M SV. Deve-se proceder com a titulação até a viragem 
para coloração rosa. 
70
Unidade II
Titulação em meio não aquoso
A titulação em meio não aquoso é utilizada nos casos em que o IFA a ser quantificado é um ácido ou 
uma base muito fraca. Isso ocorre, principalmente, no segundo caso. Se um IFA com característica básica 
muito fraca for colocado numa solução titulada aquosa, a água terá maior capacidade de reagir com o 
titulante ácido do que o IFA. Dessa forma, a titulação em meio não aquoso é uma forma de contornar 
esse problema (ANVISA, 2019a; GIL; MATIAS, 2010).
Um exemplo é o ensaio de doseamento do albendazol (C12H15N3O2S), descrito na Farmacopeia 
Brasileira (ANVISA, 2019a). Nesse ensaio, recomenda-se dissolver o IFA em ácido acético glacial e 
adicionar cloreto de metilrosanilínio SI. A titulação dessa solução deve ser feita com ácido perclórico 
0,1M SV, até obtenção de coloração verde esmeralda. Ainda segundo essa obra, deve-se realizar ensaio 
em branco, e cada mL da solução titulante equivale a 26,533 mg de C12H15N3O2S.
Titulação de complexação
Esse método envolve a titulação de íons metálicos com um agente complexante, como o ácido 
etilenodiaminotetracético (EDTA).
O método de doseamento do hidróxido de magnésio, descrito na Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 
2019a), é por titulação de complexação. De acordo com o método, deve-se dissolver 0,1 g da amostra 
de hidróxido de magnésio em 2 mL de ácido clorídrico 2 M e proceder conforme descrito no item de 
titulações complexométricas da obra.
Titulação de oxirredução
A titulação de oxirredução envolve a aplicação da iodometria. Essa técnica é utilizada no doseamento 
do ácido ascórbico, conforme descrito em sua monografia na Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a). 
De acordo com o método, deve-se pesar 200 mg da amostra de ácido ascórbico (C6H8O6), devendo 
dissolvê-la em uma mistura contendo 100 mL de água purificada e 25 mL de ácido sulfúrico 1 M. 
A essa solução titulada deve-se adicionar 3 mL de amido SI e titular rapidamente com solução de 
iodo 0,05 M SV. O teor de ácido ascórbico é calculado considerando que cada mL de solução de iodo 
0,05 M SV equivale a 8,806 mg de C6H8O6. 
Essa titulação se baseia na característica redutora do ácido ascórbico e na capacidade oxidante do 
iodo (I2). O ácido ascórbico é oxidado a ácido deidroascórbico de acordo com a reação apresentada na 
figura a seguir.
71
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
O O
O O
CH CHOH OH
OH OH
HO HO
H2C H2C
Oxidação
Ácido ascórbico Ácido deidroascórbico
HO O
C H O I C H O HI
S O I S O
aq aq aq
aq aq aq
6 8 6 2 6 6 6
2 3
2
2 4 6
2
2
+ ↔ +
+ ↔
( ) ( ) ( )
( )
−
( ) ( ))
−
( )
−+2 2I aq
Figura 24 – Reação de oxidação do ácido ascórbico a 
ácido deidroascórbico na titulação de oxirredução 
Adaptada de: Dias et al. (2016); Yoshioka e Stella (2002).
A presença de ácido sulfúrico na solução titulada contendo o ácido ascórbico gera um excesso de 
prótons (H+). Isso desloca o equilíbrio da reação no sentido da maior presença de ácido ascórbico do 
que de ácido deidroascórbico, o que, de certa forma, reduz a interferência da oxidação pelo oxigênio 
do ar (GIL; MATIAS, 2010).
Dessa forma, o iodo irá reagir com o ácido ascórbico, oxidando-o, e assim que todo o ácido ascórbico 
for consumido, o excesso de iodo que entrar em contato com a solução titulante irá reagir com o amido 
da solução indicadora, formando um complexo de coloração azul escura.
Exemplo de aplicação
Suponha que você seja analista responsável pela análise de matérias-primas do setor de controle de 
qualidade físico-químico de uma empresa e tenha que determinar o teor de um lote de cloroquina que 
acabou de ser recebido.
Procedimento (ANVISA, 2019a):
Pesar 0,25 g da amostra e solubilizar em 50 mL de diluente, utilizando como substância indicadora 
metilrosanilínio. Realizar a titulação com ácido perclórico 0,1 M SV.
Observação: cada mL de ácido perclórico 0,1 M SV equivale a 15,99 mg de cloroquina.
Sabendo que o volume de ácido perclórico gasto com o branco (VB) foi de 0,3 mL e que em cada uma 
das análises foram utilizados 15,4 – 15,8 – 15,1 mL, faça o que se pede a seguir: 
72
Unidade II
A) Indique o volume de ácido perclórico efetivamente gasto com a matéria-prima (VMP).
B) Calcule a quantidade de matéria-prima na amostra analisada (QMP).
C) Sabendo que a especificação da matéria-prima é de 98% a 102%, calcule o teor encontrado e 
indique se a amostra passa no teste de doseamento.
Resolução
A) Média do volume de titulante gasto com as análises (VT) = (15,4+15,8+15,1)/3 = 15,4
VMP = VT - VB 
VMP = 15,4 - 0,3 = 15,1 mL
B) 1 mL de solução titulante __________ 15,99 mg do fármaco15,1 mL __________ QMP
QMP = 241,45 mg
C) Teor = (Vobservado / Vteórico) x 100
Teor = (241,45 / 250,0) x 100
Teor = 96,6% (amostra reprovada)
5.3.1.2 Gravimetria
A gravimetria é uma técnica analítica que envolve a determinação de massa, que pode ser realizada 
por meio da gravimetria de precipitação ou da gravimetria de volatilização, sendo a primeira a 
mais utilizada.
Para que essa técnica seja utilizada, é necessário que a substância que se deseja quantificar 
tenha uma composição química definida e possua um certo grau de pureza, pois será quantificada 
estequiometricamente, por meio de reações químicas. 
Na figura a seguir são representadas as etapas da técnica de gravimetria de precipitação. 
73
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Amostra em solução
Formação de precipitado
Filtração com papel de 
filtro e funil de Bückner
Adição de agente 
precipitante
Lavagem
Aquecimento
Pesagem e cálculos 
estequiométricos
Figura 25 – Representação da técnica de gravimetria de precipitação 
Nessa técnica apresentada na figura, a quantidade de um dos constituintes de uma amostra é 
medida de forma indireta, por meio, por exemplo, de um íon presente nele. Adiciona-se à amostra 
uma substância (agente precipitante) que irá reagir com esse íon e formar um precipitado, que deverá 
ser recolhido por meio do uso de um filtro. O material recolhido no filtro, ainda úmido, é lavado para 
remoção de impurezas e depois submetido a aquecimento em estufa ou mufla, para eliminar o líquido 
residual, sendo depois pesado.
Essa técnica pode ser utilizada para a determinação de cálcio em uma amostra. Nesse caso, adiciona-se 
excesso de ácido oxálico (H2C2O4) à solução contendo a amostra. Em seguida, adiciona-se amônia (NH3) 
para neutralizar o ácido oxálico e provocar a precipitação do cálcio (CaC2O4). Após aquecimento do 
CaC2O4, ocorre evaporação de monóxido de carbono (CO) e de dióxido de carbono (CO2), formando 
óxido de cálcio (CaO). Após o resfriamento do material, o óxido de cálcio é pesado, sendo determinada 
a quantidade de cálcio presente na amostra estequiometricamente (SKOOG et al., 2015).
5.3.2 Métodos instrumentais
Os métodos instrumentais de análise são aqueles em que são utilizados equipamentos específicos 
para cada técnica analítica. Possuem como vantagens utilizarem quantidades muito pequenas de 
amostras, detectarem os analitos em quantidades na ordem de microgramas, além de apresentarem 
alta sensibilidade e serem empregados em rotina laboratorial para ensaios de doseamento (GIL; MATIAS; 
ORLANDO, 2010).
74
Unidade II
5.3.2.1 Métodos espectroscópicos
Compreendem os métodos de espectrofotometria de absorção nas regiões do UV e visível, 
espectrometria de chama e espectrometria de absorção atômica.
Espectrofotometria UV-visível
A técnica de espectrofotometria na região do UV-visível considera a capacidade de os átomos e 
grupamentos químicos das moléculas analisadas absorverem e emitirem energia na região do UV-visível do 
espectro eletromagnético. A região do UV compreende a faixa de cerca de 200 nm a 400 nm de comprimento 
de onda. Já a região do visível compreende a faixa que vai de 400 nm a 700 nm de comprimento de onda.
A aplicação da espectrofotometria na região do UV-visível como método analítico de doseamento é 
possível mediante o uso da Lei de Lambert-Beer (veja a equação a seguir).
A = a x b x c
Onde:
A = absorbância da solução;
a = absortividade molar da substância;
b = caminho óptico percorrido pela luz;
c = concentração da solução.
De acordo com a Lei de Lambert-Beer, a absorbância da solução é diretamente proporcional ao 
produto da absortividade molar da substância em solução, o caminho óptico percorrido pela luz 
incidente na amostra e a concentração da solução. 
Considerando o exposto, é possível aplicar a Lei de Lambert-Beer para quantificar um IFA em solução 
por meio da leitura da sua absorbância. Para isso, é necessário utilizar uma equação proveniente de uma 
curva analítica. 
Uma curva analítica é construída por meio da leitura de soluções-padrões de um IFA num 
determinado solvente, em diferentes concentrações. As soluções-padrões devem ser preparadas com 
um padrão primário ou secundário do IFA, para que tenham concentração exata.
 Observação
O caminho óptico está relacionado com o tamanho da cubeta utilizada 
na medida das absorbâncias. As leituras do padrão e da amostra devem ser 
efetuadas em cubeta de mesmo tamanho.
75
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Na figura a seguir é apresentada uma curva analítica de um IFA, a indapamida, em solução tampão 
fosfato pH 6,8, e a equação gerada.
y = 0,0598x - 0,0039
R2 = 0,9987
Concentração (µg/mL)
Ab
so
rb
ân
ci
a
1,4
1,2
0 5 10 15 20 25
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Figura 26 – Curva analítica da indapamida em solução tampão fosfato pH 6,8
No exemplo, a curva analítica foi construída por meio da análise, utilizando espectrofotometria UV, 
no comprimento de onda de 239 nm, de soluções de indapamida padrão secundário nas concentrações 
de 1,0 – 20,0 µg/mL, em solução tampão fosfato pH 6,8. Após regressão dos dados, foi obtida a 
equação coeficiente de determinação (R2) de 0,9987. Na equação, o eixo x representa a concentração 
das soluções e o eixo y, a absorbância. Dessa forma, como há uma linearidade entre as concentrações das 
soluções do IFA e os valores de absorbância, na faixa em que a curva analítica foi construída 
(1,0 – 20,0 µg/mL) é possível utilizar a equação para o doseamento desse IFA. Para isso, é necessário que 
a solução a ser analisada tenha concentração dentro dessa faixa.
Espectrometria de absorção atômica com chama
Método utilizado para determinar a concentração de íons metálicos em soluções, por meio da 
medida da absorção da radiação eletromagnética por átomos, empregando um atomizador de chama. 
É utilizado para quantificar íons metálicos em soluções, porém trata-se de um método de alto custo 
para uso em rotina de doseamento de IFA em controle de qualidade.
5.3.2.2 Métodos cromatográficos
Os métodos cromatográficos encontram grande aplicação no doseamento de IFAs, devido a sua 
grande sensibilidade e especificidade, sendo possível quantificar o IFA na matéria-prima, mesmo na 
presença de impurezas de composição química semelhante, uma vez que se trata de uma técnica de 
separação contendo um sistema de detecção (GIL; MATIAS; ORLANDO, 2010).
Para ensaios de doseamento, os ensaios cromatográficos com maior aplicação são a cromatografia 
líquida de alta eficiência (Clae) e a cromatografia gasosa (CG), sendo a primeira a mais utilizada. 
A CG é mais usada em ensaios de determinação de impurezas orgânicas voláteis do que em ensaios de 
doseamento, uma vez que requer que o analito possua alta volatilidade.
76
Unidade II
Tanto na Clae quanto na CG, são gerados no ensaio gráficos que apresentam picos das substâncias 
analisadas. É possível calcular as áreas dos picos em determinados tempos de retenção e estimar a 
concentração do analito na solução analisada. Assim como na espectrofotometria, para utilizar as 
técnicas cromatográficas nos ensaios de doseamento, são necessárias a leitura de soluções-padrões e a 
obtenção de uma curva analítica e da equação proveniente da regressão correspondente. No entanto, 
em cromatografia, as curvas analíticas relacionam a concentração da solução com as áreas dos picos 
(GIL; MATIAS; ORLANDO, 2010).
6 CONTROLE DE PRODUTOS ACABADOS
Os ensaios de qualidade de produtos acabados apresentam o objetivo de avaliar os atributos e 
as características dos produtos, que devem estar em conformidade com o que foi estabelecido como 
especificação pelo próprio fabricante ou de acordo com a monografia individual do produto publicada 
em compêndios oficiais. Essas análises englobam os ensaios físicos e físico-químicos, incluindo os ensaios 
de identidade, pureza e potência, que são importantes como parte da garantia de qualidade, segurança 
e, indiretamente, eficácia do produto.
6.1 Líquidos
As formas farmacêuticaslíquidas são as preparações contendo um ou mais ingredientes ativos 
dissolvidos ou dispersos em um ou mais solventes ou veículos. Podemos dividir essas preparações em 
dois grandes grupos, as soluções e os sistemas dispersos.
As soluções são preparações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas em 
um solvente ou uma mistura de solventes adequados e que sejam mutuamente miscíveis. Dependendo 
da composição dessas preparações, podemos classificar esses produtos como xaropes, elixires, tinturas, 
extratos fluídos, espíritos, águas aromáticas ou soluções propriamente ditas.
Já os sistemas dispersos são preparações líquidas contendo fármacos não dissolvidos ou imiscíveis 
que se encontram uniformemente em um veículo e podem ser denominadas como suspensões ou 
emulsões, quando temos um sólido ou um outro líquido disperso, respectivamente, sendo que as emulsões 
podem ser classificadas como formas farmacêuticas líquidas ou semissólidas, dependendo da consistência 
do produto.
Ainda temos as formulações para uso extemporâneo, que são dispensadas como sólidos, porém 
são reconstituídas para formar uma solução ou uma suspensão. Portanto, são avaliadas primeiramente 
como sólidos e depois reconstituídas e avaliadas como líquidos.
As metodologias para o controle de qualidade para as várias formas farmacêuticas líquidas não 
irão diferenciar muito em termos físico-químicos; o que muda é a exigência para a metodologia 
microbiológica para alguns produtos conforme a via de administração – por exemplo, uma solução 
injetável precisa ser estéril, enquanto uma solução de uso oral não tem este requisito.
77
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
A seguir, discutiremos algumas das técnicas empregadas para a avaliação de formas farmacêuticas 
líquidas.
6.1.1 pH 
A medida de pH pode ser uma ferramenta auxiliar útil em ensaios de identificação de matérias-primas 
de caráter básico ou ácido. Em relação aos produtos acabados, o valor de pH pode ser atribuído a uma 
característica de qualidade e é aplicável a soluções, suspensões e emulsões O/A.
Em relação ao fármaco, a variação do pH pode modificar a estabilidade de uma forma farmacêutica 
no qual se encontra, alterando a solubilidade e consequentemente a biodisponibilidade. Isso porque a 
absorção do fármaco é alterada em decorrência do grau de ionização do fármaco que é dependente 
do pH do meio no qual se encontra e de seu pKa. Assim, é fundamental que haja compatibilidade com 
o pH fisiológico.
Para esse ensaio, emprega-se um aparelho denominado pHmetro (veja a figura a seguir). É um 
aparelho versátil e que pode ser adaptado a diferentes necessidades através do emprego de diferentes 
eletrodos. Esse aparelho deve ser calibrado diariamente antes do início das atividades, empregando-se 
soluções com pH conhecidos, sendo usualmente empregadas soluções com pH 4, 7 e 10. O procedimento 
de calibração consiste em selecionar pelo menos duas soluções-tampão para calibração que não 
excedam quatro unidades e que contemplem o valor esperado da solução a ser testada. Deve-se imergir 
o eletrodo na solução-tampão de calibração na mesma temperatura em que a solução a ser testada 
deve ser medida e ajustar o valor de pH para o valor tabelado; lavar o eletrodo com água e então 
imergir na segunda solução-tampão de calibração; imergir o eletrodo e verificar o valor de pH, que 
deve estar dentro do valor tabelado. Quando o sistema estiver então adequadamente calibrado, deve-se 
determinar o valor de pH da solução a ser testada.
Figura 27 – Foto do pHmetro
78
Unidade II
6.1.2 Aspectos reológicos
Os aspectos reológicos são avaliados pela viscosidade, plasticidade, elasticidade e escoamento da 
matéria, ou seja, um estudo das mudanças na forma e no fluxo de um material, englobando todas essas 
variantes. Esses aspectos estão relacionados, principalmente, com a estabilidade física e aceitabilidade 
pelo paciente no momento da administração. Os aspectos reológicos avaliados segundo a forma 
farmacêutica estão apresentados no quadro a seguir.
Quadro 16 – Aspectos reológicos que influenciam a aceitabilidade pelo 
paciente no momento da administração por forma farmacêutica 
Forma farmacêutica Aspectos reológicos
Soluções Viscosidade aparente empregando viscosímetro de Ostwald e dados de densidade
Suspensões e emulsões Viscosidade, consistência ou mesmo o comportamento reológico empregando viscosímetro de Brookfield ou copo de Ford
Fonte: Gil (2010a, p. 287-288).
6.1.2.1 Viscosidade (assegurar a homogeneidade, estabilidade e posologia do produto, 
sendo aplicável a xaropes e suspensões)
A viscosidade é a propriedade física que caracteriza a resistência de um fluido ao escoamento, ou 
seja, ao transporte microscópico de quantidade de movimento por difusão molecular. Isso quer dizer 
que quanto maior a viscosidade, menor será a velocidade com que o fluido se movimenta.
O viscosímetro de Ostwald é o aparelho mais simples e popular para determinação da viscosidade de 
óleos e outras matérias-primas líquidas. Ele está apresentado na figura a seguir. 
Figura 28 – Viscosímetro de Ostwald
Disponível em: https://cutt.ly/VS8jBeY. Acesso em: 25 mar. 2022.
79
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
O viscosímetro de Ostwald consiste em um sistema de tubulações no qual é cronometrado o tempo 
de escoamento de um fluido do menisco de referência superior até o menisco inferior, sendo esse 
resultado comparado com o da água, realizado nas mesmas condições. A unidade de viscosidade usual 
é o centipoise (cP).
Para suspensões e emulsões, as propriedades reológicas, como a viscosidade, podem influenciar a 
liberação do fármaco a partir do veículo empregado, isso porque a viscosidade pode influenciar a taxa 
de difusão. Assim, manter a reprodutibilidade do comportamento reológico é um fator importante para 
o controle de qualidade demonstrado entre os diferentes lotes do produto. Para avaliar a viscosidade 
desses produtos, podemos empregar o viscosímetro de Brookfield ou o viscosímetro de copo Ford, que 
está apresentado na figura a seguir.
Figura 29 – Viscosímetro de copo Ford
Disponível em: https://cutt.ly/KS8bA4W. Acesso em: 25 mar. 2022.
6.1.2.2 Densidade (assegurar a homogeneidade do produto)
A densidade (p) pode ser definida como a razão entre a massa (m) de um corpo e seu volume (V) a 
20 °C, conforme a fórmula a seguir:
p
m
V
=
Usualmente, a medida é feita empregando-se um picnômetro, o qual está apresentado na figura 
a seguir, mas também podemos empregar a balança de densidade e densímetro. O densímetro mais 
conhecido é o alcoômetro de Gay-Lussac, empregado para a determinação da concentração do etanol 
em uma solução aquosa.
80
Unidade II
Figura 30 – Picnômetro
Disponível em: https://cutt.ly/GS8WGSf. Acesso em: 25 mar. 2022.
Já a densidade relativa é a razão entre duas densidades, sendo uma referência, e normalmente 
emprega-se água. Portanto, trata-se de um número adimensional. 
6.1.3 Características organolépticas e sensoriais
As características organolépticas devem ser avaliadas, pois esses aspectos são inclusive indicativos 
de estabilidade do produto. Os aspectos organolépticos envolvem a avaliação de odor, sabor e cor. 
Adicionalmente, podem ser avaliados alguns aspectos sensoriais, como espalhabilidade e arenosidade. 
Alguns aspectos organolépticos e sensoriais específicos do tipo de forma farmacêutico estão 
apresentados no quadro a seguir.
81
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Quadro 17 – Aspectos organolépticos e sensoriais 
específicos para algumas formas farmacêuticas
Forma farmacêutica Ensaios específicos
Suspensões Sedimentação e estado de divisão
Emulsões Equilíbrio entre fases
Soluções Coacervação, transparência, sedimentação e coloração
Muitos fármacos ou adjuvantes farmacêuticos podem apresentar sabor desagradável. Assim, 
um dos grandes desafios no desenvolvimento de soluções de uso oral, especialmente para uso 
pediátrico, é a garantia de adequada palatabilidade,que pode ser contemplada em função das 
características sensoriais, como visuais, olfativas, gustativas e táteis. Elas são fundamentais a fim de 
garantir a aceitabilidade do medicamento e a adesão aos esquemas terapêuticos, principalmente 
em relação às crianças. 
Considera-se um medicamento palatável aquele em que as propriedades sensoriais aversivas 
foram minimizadas, mascaradas ou eliminadas. Assim, dentre os adjuvantes empregados com a 
finalidade de mascarar as características sensoriais desagradáveis, destacam-se os edulcorantes, 
flavorizantes e corantes. Cabe ao controle de qualidade avaliar e garantir que os aspectos sensoriais 
sejam garantidos e reprodutíveis entre os diferentes lotes produzidos.
6.1.4 Limpidez das soluções
O teste de limpidez de soluções, também denominado teste de claridade de soluções, é exigido 
para os estudos de estabilidade de formas farmacêuticas líquidas. Esse teste deve ser avaliado no 
desenvolvimento do produto, no controle de qualidade e, por fim, deve fazer parte do estudo de 
estabilidade do produto.
Para esse ensaio, devem-se empregar tubos de vidro neutro, incolor transparente, nos quais é disposta 
a solução a ser analisada. Esses tubos devem ser observados verticalmente sob luz visível e contra fundo 
preto. A amostra analisada deve ser comparada com um tubo referência com água ou outro solvente 
que faça parte da composição do produto acabado.
6.1.5 Determinação de volume
A determinação de volume é requerida para formulações líquidas dispostas em recipientes de dose 
única ou de doses múltiplas e é aplicável tanto para produtos comercializados na forma líquida quanto 
para produtos de uso extemporâneo que formam um produto líquido.
A determinação do volume é realizada através da massa (m), em g, do produto descontando a massa 
da embalagem e é correlacionada ao volume (V), em mL, através da densidade do líquido (p), em g/mL, 
por meio da equação da densidade, conforme apresentado a seguir:
V
m
p
=
82
Unidade II
Os limites permitidos de variação ficam entre 1% e 3%, dependendo do volume total do frasco. 
Os critérios de aceitação estão apresentados na tabela a seguir.
Tabela 6 – Relação entre volume total, 
número de amostra e desvios tolerados
Volume declarado (mL) Tamanho da amostra (n) Desvio máximo permitido
Até 10 mL 12 3%
Entre 10 mL e 30 mL 10 2,5%
Entre 30 mL e 100 mL 6 2%
Entre 100 mL e 250 mL 3 1,5%
Acima de 250 mL 2 1%
Adaptada de: Gil (2010a).
6.1.6 Teste de gotejamento
O objetivo do teste de gotejamento é determinar a relação do número de gotas por mililitro e 
a quantidade de fármaco por gota em formas farmacêuticas líquidas acondicionadas em recipientes 
com dosador integrado. Nesse teste é necessário conhecer o número declarado de gotas por mL ou a 
quantidade de fármaco em massa por gota. O gotejamento deve ser realizado com o frasco invertido 
na posição vertical ou conforme o ângulo de gotejamento declarado pelo fabricante, permitindo assim 
o fluxo por gravidade, a uma taxa constante, sem qualquer tipo de pressão adicional. Adicionalmente, 
deve-se manter a temperatura controlada em 20 °C ± 2 °C.
 Saiba mais
Para se aprofundar mais no assunto de controle de qualidade de formas 
farmacêuticas líquidas, consulte:
ANVISA. Farmacopeia Brasileira, 6ª edição. v. I-II. Brasília, 2019a.
 
6.2 Semissólidos
Produtos semissólidos são preparações farmacêuticas destinadas à administração tópica de 
medicamentos, os quais podem ser aplicados na pele e em mucosas (vaginal, retal, conjuntiva e nasal). 
São considerados medicamentos tópicos, ou seja, são aplicados externamente sobre uma região 
delimitada do corpo, onde não há absorção sistêmica dos fármacos ali contidos.
Os medicamentos semissólidos são representados pelas seguintes formas farmacêuticas: cremes, 
pomadas, géis e pastas. 
83
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
• Cremes: são formas semissólidas que contêm uma fase oleosa e uma fase aquosa, formando uma 
emulsão, onde há um componente na fase lipofílica que eleva consideravelmente sua viscosidade.
• Pomadas: são formas semissólidas que contêm agentes medicamentosos ou não e possuem 
efeitos físicos protetor e emoliente.
• Géis: são formas semissólidas que possuem um agente gelificante disperso em uma solução 
aquosa ou hidroalcóolica, o qual é responsável pela viscosidade alta.
• Pastas: são formas semissólidas que apresentam uma grande concentração de pós dispersos, em 
torno de 25% ou mais. 
Ainda é relevante ressaltar que, além das formas farmacêuticas, há diversas vias pelas quais as formas 
semissólidas podem ser administradas, mesmo de ação local e efeito tópico, aplicadas na pele ou em 
mucosas, tais como: via nasal, mucosa oral (ou oromucosa), gengival, cutâneo, auricular, ocular e vaginal. 
Os ensaios de controle de qualidade compreendem os ensaios químicos, físicos e microbiológicos. 
Aqui serão abordados os testes de controle de qualidade para produtos acabados semissólidos, e os 
ensaios microbiológicos serão tratados detalhadamente na unidade III do livro-texto. 
Do ponto de visto regulatório, a Instrução Normativa n. 41/2019 foi redigida com o objetivo de 
regulamentar a produção de medicamentos nas formas de creme e pomadas, devido à sua grande 
predisposição de contaminação microbiana de produtos nessas formas. 
Os ensaios químicos normalmente tratam a quantificação ou detecção de certas substâncias 
presentes no produto. Frequentemente, determinam a concentração do fármaco contido no produto 
e se esta encontra-se de acordo com a quantidade declarada no rótulo. Esse tipo de ensaio, também 
denominado como teor, é descrito na monografia farmacopeica de cada produto, a depender do próprio 
fármaco que será quantificado. Outros ensaios químicos podem ser comuns a vários tipos de produtos.
Os ensaios físicos em geral estão relacionados à estabilidade física, uniformidade ou biodisponibilidade. 
Como as formas farmacêuticas semissólidas são de administração tópica e efeito local, a biodisponibilidade 
de fármacos contidos nessas preparações não é considerada e o atendimento às especificações das 
características físicas de produtos semissólidos fornece a eles eficácia terapêutica e estabilidade. 
Os ensaios microbiológicos avaliam a ausência ou presença de microrganismos e, quando presentes, 
suas quantidades. Ainda, verificam espécies específicas de microrganismos, a depender do tipo do produto 
e da via de administração. 
Há, ainda, outra maneira de classificar os ensaios de controle de qualidade: como oficiais e não 
oficiais. Os primeiros encontram-se na Farmacopeia Brasileira, compêndio nacional aceito pela 
autoridade sanitária máxima no país, a Anvisa, e também são chamados de ensaios farmacopeicos. 
Entre esses ensaios, há aqueles que possuem um valor especificado, um limite de aceitação para 
que o produto seja considerado conforme, isto é, em tal teste é tido como aprovado, pois cumpre a 
84
Unidade II
especificação farmacopeica. Também há ensaios oficiais que não possuem uma especificação delimitada 
(um valor ou faixa em que o resultado deva ser encontrado) e isso determinaria sua aprovação ou 
reprovação. Todavia, esses ensaios farmacopeicos servem para caracterizar o produto fabricado. Quando 
o resultado desse tipo de ensaio é diferente dos resultados de lotes anteriores, isso pode indicar algum 
desvio de qualidade, que ocasionaria problemas na qualidade do produto. Já os ensaios não oficiais não 
são farmacopeicos, porém podem ser realizados para auxiliar na caracterização das propriedades dos 
produtos e fica a critério de cada fabricante. No quadro a seguir estão descritos os ensaios físicos oficiais 
e não oficiais para produtos semissólidos.
Por fim, é válido ressaltar que a Anvisa publicou o Guia n. 20/2019, que aborda os requisitos de 
qualidade para produtos tópicos e transdérmicos, apesar de ser um compêndio oficial.
Quadro 18 – Tipos de ensaios para produtos semissólidos: 
físicos, químicos oficiais e não oficiais
Ensaios nãooficiais
Ensaios oficiais
Ensaios com 
especificações
Ensaios para 
caracterização*
Testes químicos Liberação do fármaco
Teor**
Determinação de pHUniformidade de 
conteúdo
Testes físicos
Caracterização sensorial
Determinação de peso
Viscosidade
Caracterização reológica Determinação da faixa ou 
temperatura de fusãoEspalhabilidade
Testes microbiológicos Não se aplica
Limites microbianos 
Não se aplicaPesquisa de patogênicos 
Teste de esterilidade 
* Ensaios informativos, sem limites ou resultados especificados.
** De acordo com a monografia farmacopeica específica.
6.2.1 Ensaios físicos 
6.2.1.1 Determinação de peso
A determinação de peso é tida como ensaio físico oficial e que apresenta limite de aceitação para ser 
considerado em conformidade com teste.
O ensaio de determinação de peso é executado para produtos de formas farmacêuticas semissólidas 
acondicionados em embalagens primárias para dose múltiplas. 
Para o ensaio de determinação de peso, primeiramente deve-se pesar individualmente 10 unidades 
do produto em questão, contemplando o medicamento e sua embalagem primária. Posteriormente, o 
medicamento deve ser removido por completo da embalagem, e a embalagem primária deve ser lavada 
com solvente apropriado, para que o produto seja totalmente retirado. 
85
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Em seguida a embalagem deve ser seca à temperatura ambiente e novamente pesada. Faz-se, então, 
a diferença entre o peso inicial (produto e embalagem primária) e a embalagem primária vazia, limpa 
e seca. O valor encontrado será o peso do conteúdo (semissólido). Esse procedimento é feito em 
10 unidades de produto e a média aritmética determinará o peso médio. 
O peso médio dos conteúdos não deve ser inferior ao peso declarado (que está contido no rótulo, 
também denominado peso líquido), e o peso individual de cada unidade não deve ser inferior a 
determinada porcentagem (descrita na tabela a seguir), de acordo com o peso declarado.
Se os resultados desse ensaio estiverem em desacordo com os limites farmacopeicos, é obrigatório 
determinar o peso individual do conteúdo de mais 20 unidades do produto. Neste caso, o procedimento 
adotado deve ser o mesmo que o anterior: pesar as 20 unidades dentro de suas embalagens primárias; 
remover integralmente o conteúdo das embalagens; lavar as embalagens e deixar secá-las à temperatura 
ambiente; pesar as embalagens secas; calcular a diferença entre o peso inicial e o peso final. Porém, o 
cálculo do peso médio deve ser feito com as 30 unidades (as 10 unidades primeiras e as 20 unidades 
adicionais). Esse peso médio não deve ser inferior ao peso médio declarado na embalagem do produto 
e apenas o peso individual de 1 unidade das 30 pode ser inferior à porcentagem indicada na tabela a 
seguir em relação ao peso declarado.
Tabela 7 – Especificação de peso médio para 
formas farmacêuticas semissólidas
Peso declarado no rótulo Porcentagem mínima aceita em relação ao peso declarado
Até 60 g 90%
Entre 60 g e 150 g 92,5%
Acima de 150 g 95%
6.2.1.2 Determinação da faixa ou temperatura de fusão
Por definição, a temperatura ou ponto de fusão de uma substância é aquela temperatura na qual 
determinada substância encontra-se integralmente fundida. É uma propriedade relevante, pois pode 
configurar um teste indicativo da identidade de uma substância. Já a faixa de fusão compreende o 
intervalo de temperatura no qual uma substância inicia sua fusão (inicializa sua fluidificação) e a 
temperatura de término da fusão (temperatura na qual encontra-se completamente fundida). A transição 
de estado pode ser imediata para um material de alta pureza, porém em misturas de substâncias é 
comum observar um intervalo para que esse processo ocorra, como acontece em medicamentos. 
Na Farmacopeia Brasileira (ANVISA, 2019a), a determinação da faixa ou temperatura pode ser realizada 
por três métodos, porém apenas o método III é para produtos semissólidos e matérias-primas semissólidas.
86
Unidade II
O método III consiste em fundir a amostra sob agitação até a faixa de temperatura de 90 °C a 92 °C 
e em seguida deixá-la esfriar até o intervalo entre 8 °C e 10 °C acima do ponto de fusão esperado. 
Deve-se também resfriar o bulbo do termômetro até 5 °C, secá-lo e, ainda frio, mergulhar na amostra 
fundida até sua metade. Posteriormente, deve ser retirado e colocado na posição vertical até que a 
superfície da amostra encontrada sobre o bulbo se solidifique, e colocado em banho-maria por 5 minutos 
à temperatura não maior que 16 °C. Na sequência, deve-se inserir o termômetro em um tubo de ensaio 
que tenha uma rolha perfurada (onde o termômetro irá ficar), de forma que o extremo inferior esteja 
em torno de 15 mm acima do fundo do tubo. Depois, é necessário posicionar o tubo em banho-maria 
a 16 °C e aumentar a temperatura até 30 °C, numa escala de 2 °C por minuto. Após essa temperatura, 
continuar a elevação da temperatura numa frequência de 1 °C por minuto até que a primeira gota 
da amostra se solte do termômetro. A temperatura em que esse evento ocorre é tida como o ponto de 
fusão. Deve-se realizar o ensaio em triplicata.
Se a diferença máxima entre cada determinação for menor que 1 °C, deve-se realizar a média aritmética 
dos três valores. Se não, devem-se realizar mais duas determinações e calcular a média aritmética com 
os cinco valores.
6.2.1.3 Viscosidade 
A avaliação da viscosidade consiste em um ensaio físico, oficial e que não apresenta um valor 
especificado a ser seguido. 
A viscosidade é uma propriedade que expressa a resistência de um fluido ao escoamento. Se for 
considerado que um fluido se apresenta em camadas e que para cada camada é preciso deslizar uma 
camada sobre outra, a resistência nessa ação mecânica configuraria a viscosidade. Dessa forma, pode ser 
exemplificado que agitar a água é mais fácil do que a glicerina, pois a primeira possui menor resistência 
à ação mecânica, ou seja, tem menor viscosidade. 
A unidade adotada para aferição da viscosidade pelo sistema CGS (acrônimo para centímetro-grama-
segundo, no qual se considera como unidade para comprimento o centímetro, para massa o grama 
e para tempo o segundo) é poise (P), porém pelo Sistema Internacional de Unidade (SI) emprega-se 
o pascal segundo (Pa.s). É comum utilizar a unidade centipoise (cP), onde 1 cp corresponde a 100 P, 
e o milipascal segundo (mPa.s), no qual 1 Pa.s equivale a 1.000 mPa.s. Notadamente, a unidade poise é 
considerada obsoleta, porém ainda é empregada. A relação entre essas unidades é descrita na equação 
a seguir:
1.000 mPa.s = 1 Pa.s = 10 P = 1.000 cP
Na tabela a seguir são descritos valores de viscosidade de fluidos do campo farmacêutico.
87
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Tabela 8 – Valores de viscosidade em mPa.s de 
alguns fluidos empregados na área farmacêutica
Fluido Viscosidade a 20 °C (mPa.s)
Água 1,002
Etanol 1,20
Glicerina 1.490
Como descrito na tabela, o valor de viscosidade deve ser verificado junto com a temperatura 
onde a aferição é feita, pois a viscosidade relaciona-se com a temperatura de forma inversamente 
proporcional.
A determinação da viscosidade pode ser efetuada com o emprego de alguns métodos e tipos 
de equipamentos – estes, conhecidos como viscosímetros. Todavia, para produtos semissólidos que 
notavelmente possuem alta consistência, alguns podem são ser indicados devido à metodologia 
usada. O viscosímetro de Brookfield (veja a figura a seguir) pode ser usado para esse tipo de 
amostra. Para tanto, utiliza-se a medição da resistência ao movimento de rotação de eixos 
metálicos (chamados spindles, na língua inglesa) no momento em que são submersos no fluido a 
ser analisado. 
Spindle
Figura 31 – Viscosímetro de Brookfield 
Adaptada de: Lopes, Oliveira e Rocha (2017). 
88
Unidade II
Determinação da viscosidade com viscosímetro de Brookfield
No viscosímetro de Brookfield, a viscosidade é determinada através da força necessária para que 
o spindle gire quandosubmerso no fluido (amostra). A resistência que essa ação mecânica encontra 
configura a viscosidade do produto analisado. 
O procedimento, então, consiste em transferir a amostra para um recipiente até um nível que permite 
que o spindle seja devidamente imerso dentro do produto. A escolha do spindle é fundamental para a 
correta aferição da viscosidade, pois para cada tipo de fluido, dependendo da consistência, um spindle 
mais adequado deve ser usado. Normalmente, o aparelho possui um conjunto de spindles para serem 
utilizados de acordo com cada tipo de fluido a ser analisado. 
Deve-se acoplar o spindle escolhido e programar o equipamento para uma rotação (previamente 
apropriada para tipo de fluido). Em seguida, o spindle é mergulhado na amostra; deve-se então operar 
o aparelho e verificar o valor que surge em seu visor. O valor encontrado é expresso em centipoise. 
6.2.1.4 Caracterização reológica
Apesar de estar intimamente relacionado com a viscosidade, o comportamento reológico consiste 
em uma avaliação mais detalhada das propriedades viscoelásticas do produto e é considerado um ensaio 
físico e não oficial. 
Os equipamentos empregados são denominados reômetros. Podem-se encontrar os seguintes tipos: 
reômetro rotacional cilíndrico coaxial, reômetro rotacional sensores especiais, reômetro rotacional 
placa-cone (veja a figura a seguir) e reômetro rotacional placa-placa. 
A) B)
Rp
Ro
Ri
h(r) r θ
H
Rp
C)
ω, M ω, M
ω, M
Figura 32 – Esquema de reômetros rotacionais: A) cilíndrico coaxial; B) placa-placa; 
C) cone-placa, onde M é torque requerido para movimentar o topo da placa ou 
o centro do cilindro a uma velocidade ω; R é raio; h e H são altura; e θ é ângulo 
Adaptada de: Wilson (2018).
89
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Reologia é a ciência que estuda a deformação de um fluido frente a uma força sobre ele aplicada. 
Em termos quantitativos, pode-se enunciar que a velocidade de fluxo (Ɣ, unidade segundo recíproco, s-1) 
do fluido é diretamente proporcional à tensão (δ, unidade Pa, pascal) dinâmica, também conhecida 
como viscosidade (ɳ, unidade Pascal segundo, Pa.s), como demonstrado na equação a seguir: 
δ = η . Ɣ
Essa equação foi proposta a primeira vez por Newton, e os fluidos que a seguem são denominados 
fluidos newtonianos. Na prática, a alteração da velocidade de cisalhamento não altera a viscosidade 
do fluido. Como exemplo de fluido newtoniano tem-se a água, o etanol e a solução de cloreto de sódio. 
Por outro lado, os fluidos que não a seguem são chamados de fluidos não newtonianos, ou seja, a 
viscosidade varia com a velocidade de cisalhamento.
Vale destacar que boa parte dos fluidos que são medicamentos não segue a Lei de Newton; logo, são 
fluidos não newtonianos. Assim, a avaliação do comportamento reológico de uma forma farmacêutica 
semissólida se faz relevante, pois pode resultar no tempo de retenção no local de administração, o que 
pode impactar na diminuição da quantidade do fármaco, até abaixo dos níveis terapêuticos. 
No que se refere ao comportamento de um fluido frente a diferentes velocidades de cisalhamento, a 
determinação se ele é newtoniano ou não só é possível com a avaliação do seu comportamento 
reológico. Nesse tipo de ensaio determinam-se as características reológicas de um fluido, com emprego 
de inúmeras velocidades, e ao final uma curva de fluxo é construída. Assim, é possível analisar se houve 
alteração da viscosidade com alteração da velocidade de cisalhamento. Já na avaliação da viscosidade, 
apenas uma velocidade de cisalhamento é aplicada sobre o fluido, o que não permite elucidar e analisar 
esse aspecto do fluido. 
Os fluidos de fluidos não newtonianos podem ser agrupados nos seguintes tipos: fluidos 
plásticos, fluidos pseudoplásticos e fluidos dilatantes (veja a figura a seguir). Os fluidos plásticos 
são aqueles em que a viscosidade diminui com o aumento da velocidade de cisalhamento, 
porém só a partir de determinada velocidade. Já os fluidos pseudoplásticos são aqueles em que 
a viscosidade diminui com o aumento da velocidade de cisalhamento, assim que a velocidade é 
aplicada sobre ele. E nos fluidos dilatantes, a viscosidade aumenta com o aumento da velocidade 
de cisalhamento. 
Para a avaliação do comportamento reológico de produtos semissólidos medicamentosos, o 
ensaio determina uma curva de fluxo em escala logarítmica, realizado em reômetro, onde deve-se 
determinar em qual temperatura será realizado (unidade grau Celsius, °C), o número de pontos 
usados, o intervalo de tempo para cada ponto a ser coletado (unidade segundos, s), o intervalo de 
tensão de cisalhamento (unidade Pascal, Pa) e o intervalo de taxa de cisalhamento (unidade segundo 
recíproco, s-1). Ainda, alguns parâmetros deverão ser verificados, a depender do tipo de reômetro e do 
seu software.
90
Unidade II
A) B)
C) D)
Te
ns
ão
 d
e 
ci
sa
lh
am
en
to
 (P
a)
Te
ns
ão
 d
e 
ci
sa
lh
am
en
to
 (P
a)
Te
ns
ão
 d
e 
ci
sa
lh
am
en
to
 (P
a)
Te
ns
ão
 d
e 
ci
sa
lh
am
en
to
 (P
a)
Velocidade de cisalhamento (S-1) Velocidade de cisalhamento (S-1)
Velocidade de cisalhamento (S-1) Velocidade de cisalhamento (S-1)
Figura 33 – Curvas de fluxo de tipos de fluidos: 
A) plástico; B) pseudoplástico; C) newtoniano; D) dilatante
6.2.1.5 Caracterização sensorial 
A caracterização sensorial é um tipo de avaliação física e não oficial. Também conhecida como 
organoléptica, refere-se às propriedades detectáveis de um produto usando os órgãos do sentido e 
compreende aspecto, cor, odor e tato (sensação ao toque). Como refere-se a uma análise particular de 
cada produto e por não ser oficial, não há metodologia padronizada para sua realização. No entanto, 
considerando que grande parte deles é encontrada nas formas semissólidas, a caracterização sensorial 
pode ser realizada usando o Guia de Controle de Qualidade de Produtos Cosméticos, publicado pela 
Anvisa, como roteiro para que cada fabricante crie seus procedimentos próprios. 
Esses ensaios podem não ser determinantes e confirmatórios, mas com seu uso é possível verificar 
alterações físicas, como turvação, separação de fases e precipitação, o que já configura desvios de 
qualidade. É aconselhável empregar uma amostra padrão, que deve ser mantida nas condições 
apropriadas e controladas para o produto.
A caracterização sensorial pode abranger as seguintes propriedades:
• presença de bolhas e sedimentos;
• homogeneidade de cor;
• tipo de toque do produto (seco, molhado ou rubefaciente);
• presença de brilho.
91
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Aspecto
Realizada a observação das características macroscópicas da amostra, é necessário compará-la 
com o produto padrão e verificar se houve alguma alteração de cor, aspecto, aparência, precipitação, 
turvação, separação de fases, entre outras.
Cor
A avaliação da cor pode ser realizada com a colocação da amostra em recipiente incolor e do produto 
padrão também em recipiente de igual especificação, os quais serão comparados a olho nu.
A análise da cor também pode ser feita com emprego das técnicas de colorimetria fotoelétrica ou 
colorimetria espectrofométrica. Na colorimetria fotoelétrica utiliza-se uma célula fotoelétrica como 
detector da cor, a qual consiste no uso de uma faixa estreita de comprimento de onda obtida pela passagem 
da luz branca. O equipamento usado é o fotômetro. Ademais, a colorimetria espectrofométrica emprega 
vários comprimentos de onda na região do visível, e o equipamento usado é o espectrofotômetro.
6.2.1.6 Avaliação da espalhabilidade
A avaliação da espalhabilidade de produtos semissólidos pode ser realizada para alguns métodos 
encontrados na literatura científica. Esse ensaio é físico e não oficial. Vale ressaltar que independentemente 
do método usado a temperatura pode interferir no resultado; logo, ela deve ser aferida durante o ensaio, 
assim como na avaliação da viscosidade.
Um dos métodos que podem ser feitos consiste no uso de placasde vidro, com as seguintes 
características:
• uma placa de vidro circular, chamada de placa molde, de 20 cm de diâmetro e 0,2 mm de espessura, 
com orifício central de 1,2 cm de diâmetro;
• uma placa de vidro quadrada, chamada de placa suporte, de 20 cm × 20 cm;
• uma placa de vidro, de peso predeterminado, quadrada, chamada de placa carga.
Para realizar o ensaio, a placa molde deve ser posicionada sobre a placa suporte, e sobre as placas 
deve ser colocada uma folha de papel milimetrado. A amostra do produto semissólido deve ser aplicada 
no orifício da placa molde, e sua superfície deve ser devidamente aplainada com auxílio de uma espátula. 
Em seguida, a placa molde deve ser delicadamente tirada sobre a placa suporte, e sobre a amostra uma 
nova placa deve ser disposta: a placa carga, que já tem seu peso determinado previamente. Nesse 
ponto, o produto semissólido é espalhado pela placa carga, devido ao seu peso, e as dimensões da 
espalhabilidade podem ser medidas com papel milimetrado (que está abaixo). Espera-se 1 minuto após 
a placa suporte ser colocada, medem-se as dimensões alcançadas pelo semissólido, pois ele se espalha 
sobre a superfície, e então medem-se os diâmetros das dimensões opostas (d1 e d2). Com esses valores é 
feita uma média, o diâmetro médio (d). 
92
Unidade II
Na sequência, nova placa carga é adicionada e novamente o diâmetro médio é calculado. Essa 
operação é continuadamente realizada até que o diâmetro médio seja constante. Nesse momento, o 
ensaio é finalizado. O último valor do diâmetro médio (unidade milímetros, mm) é empregado para 
calcular a espalhabilidade com a equação a seguir:
E�
d2�
4
Onde: 
E = espalhabilidade; 
d = diâmetro médio.
Outro método para avaliação da espalhabilidade pode ser realizado do seguinte modo: coloca-se 
excesso de amostra de um produto semissólido entre duas lâminas de vidro, que comprimem para 
a amostra. Posteriormente, coloca-se sobre as lâminas um peso de massa conhecida por um tempo 
definido, até que se forme uma camada uniforme entre elas. Em seguida, as lâminas devem ser separadas 
e o tempo para tal procedimento deve ser medido, considerando a espalhabilidade. O menor tempo 
gasto para separar as duas lâminas resulta na melhor espalhabilidade (unidade segundos, s). O cálculo é 
feito usando a equação a seguir: 
E
M L
T
.
=
Onde: 
E = espalhabilidade; 
M = massa do peso colocado sobre as lâminas; 
L = comprimento de cada lâmina; 
T = tempo gasto para separá-las (em segundos, s).
6.2.2 Ensaios químicos
6.2.2.1 Determinação de pH
O pH, por definição, é o logaritmo negativo da concentração molar de íons de hidrogênio (H3O
+), 
como demonstrado na equação a seguir:
pH = —log [H3O
3]
93
CONTROLE DE QUALIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS
A determinação de pH é um ensaio químico oficial, porém sem limite especificado, isto é, irá variar 
de acordo com cada produto. É estabelecida através da atividade de íons hidrogênio presentes de uma 
amostra. A concentração do íon hidrogênio é considerada conforme uma escala (pH), compreendida 
entre 1 e 14. A escala de pH é invertida, ou seja, quanto maior o valor, menor é a concentração de 
íons hidrogênio. A determinação de pH é realizada através da diferença de medida entre dois eletrodos 
imersos na amostra. O equipamento empregado para esse teste é chamado de peagômetro ou pHmetro, 
contendo eletrodo de vidro. 
Para aferição do pH de produtos semissólidos, é recomendado que seja preparada previamente uma 
solução ou dispersão em água destilada desprovida de CO2, a partir da amostra em dada concentração 
preestabelecida. No entanto, também é possível fazer a medição diretamente na amostra, a depender 
do tipo de equipamento empregado.
O eletrodo do peagômetro deve ser retirado da solução de KCl (cloreto de potássio) em que fica 
armazenado, lavado em água destilada e seco delicadamente com papel fino. Em seguida, o eletrodo 
deve ser calibrado com as soluções padrão que normalmente acompanham o equipamento. Deve-se 
lavar o eletrodo novamente, como feito anteriormente, colocá-lo na amostra já preparada e conferir o 
valor que surge no visor do equipamento. É necessário realizar três medições consecutivas, não devendo 
haver variação maior que 0,05. 
6.2.2.2 Avaliação da liberação do fármaco 
O ensaio de liberação de fármacos a partir de produtos acabados semissólidos não é um ensaio 
oficial, porém é um ensaio químico. Apesar de esse tipo de ensaio não ser farmacopeico, há grande 
discussão da importância de se avaliar a forma como o fármaco é liberado ao longo de um determinado 
período de tempo em produtos semissólidos. Mesmo esses produtos sendo de administração tópica, 
na pele ou mucosas, e de efeito no local de aplicação, é necessário conhecer a extensão da liberação 
(inclusive deve-se notar se ela ocorre) e se os excipientes não influenciam na liberação do fármaco. Caso 
haja alguma situação que comprometa a liberação do fármaco, provavelmente isso impactará no seu 
efeito terapêutico.
Além disso, desde que a lei de criação dos medicamentos genéricos (Lei n. 9.787, de 10/02/1999) 
foi implementada, há um crescimento de registro e comercialização de produtos genéricos nas formas 
semissólidas, e o mesmo ocorre para medicamentos similares. Logo, esse ensaio é importante durante o 
desenvolvimento de produtos, no ato da solicitação de registro e para alterações pós-registro. Todavia, 
esse tipo de teste não é realizado rotineiramente para a liberação de medicamentos semissólidos após 
sua produção.
A avaliação da liberação de fármaco pode ser realizada por algumas técnicas, conhecidas como: 
• o método de difusão in vitro, em que há o uso da célula de difusão, mais conhecida como célula 
de Franz (veja a figura a seguir);
• o método de liberação com uso da célula de fluxo, também chamada de aparato IV.
94
Unidade II
Figura 34 – Representação esquemática da célula de difusão vertical 
Adaptada de: Hanson Research Corporation (2004).
No ensaio de difusão com uso de célula de Franz, uma membrana é empregada para simular a 
pele ou a mucosa e adiciona uma quantidade determinada do produto na parte do equipamento 
chamada compartimento doador. A liberação do fármaco vai sendo realizada através da sua saída do 
produto, passagem pela membrana e sua chegada a uma solução (meio receptor). O ensaio deve ter 
agitação e temperatura controladas, compatíveis com as condições corporais, pois esses parâmetros 
podem interferir na liberação do fármaco. Em intervalos de tempo estabelecidos, alíquotas do meio 
são retiradas, e posteriormente a quantificação do fármaco é realizada. No momento em que o meio é 
retirado, um novo volume de meio deve ser adicionado ao sistema. 
6.2.3 Ensaios microbiológicos
Embora seja na unidade III que os ensaios de controle de qualidade microbiológico serão abordados, 
aqui serão destacados brevemente os ensaios microbiológicos realizados em produtos semissólidos.
Quando se refere à avaliação microbiológica de medicamentos, devem-se considerar dois tipos de 
produtos: os estéreis e os não estéreis. Os primeiros são aqueles nos quais não são encontradas partículas 
viáveis, que entendem-se por microrganismos, e os segundos são aqueles em que são encontradas 
partículas viáveis, porém há limites (farmacopeicos) quanto à quantidade e aos tipos que devem estar 
ausentes. Logo, tomando essa definição, os produtos semissólidos podem ser estéreis, como as pomadas 
oftálmicas, e não estéreis, como os cremes contendo um fármaco anti-inflamatório para uso na pele. 
Os métodos para análise microbiológica de produtos estéreis e não estéreis são ensaios oficiais e 
apresentam limites especificados. No que se refere à qualidade microbiológica de produtos, devem ser 
avaliados os limites microbianos, o tipo de contaminação mais provável e a via de administração do 
produto. Nessa situação, sendo os produtos semissólidos de administração tópica, é essa via que deverá 
ser considerada. Mesmo por via tópica, os produtos semissólidos podem