APS - CONTROLE DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS

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UNIP - UNIVERSIDADE PAULISTA 
 
 
BIANCA PEREIRA - RA: D844BI-1 
DAVID GABRIEL DE OLIVEIRA - RA: D76HBI-0 
FLÁVIA DE SOUZA OLIVEIRA - RA: N370AE-2 
LETÍCIA CARISSO KLAVA - RA: N3722B-1 
LUCILENE APARECIDA DA SILVA - RA: N326GJ-8 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTROLE DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS: 
Caracterização físico-química do fármaco antichagásico Benznidazol (BNZ). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RIBEIRÃO PRETO - SP 
2019 
 
 
1. Resumo 
 Para tratamento da doença de Chagas, uma doença parasitária muito comum 
e mortal no Brasil, é usado o medicamento antichagásico Benznidazol (BNZ). Esse 
fármaco existe há cerca de 40 anos e é um dos únicos que atua no tratamento da 
doença causada pelo parasita Trypanossoma cruzi, já que outros fármacos testados 
foram inviabilizados devido à alta toxicidade. 
 O BNZ é eficaz apenas na fase aguda da doença e não eficaz quando em fase 
crônica, podendo causar diversos efeitos colaterais ao paciente. Então, para 
caracterizar o remédio e conhecer seus efeitos, são feitos testes físico-químicos, que 
auxiliam também no controle de qualidade do medicamento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
 
2. Introdução 
 Em 1976, no Brasil, foi implementado na legislação a obrigatoriedade de as 
empresas serem autorizadas pelo Ministério da Saúde para produção de 
medicamentos, extração, fabricação, transformação, sintetização, purificação, 
fracionamento, embalamento, importação, exportação, armazenamento ou expedição 
dos produtos. Para que essa autorização seja concedida às empresas, as mesmas 
deverão ser licenciadas no órgão de vigilância sanitária nacional. 
 Atualmente a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) reconhece, 
principalmente, três tipos de medicamentos, os quais são definidos e autorizados 
pelos seguintes critérios: 
● Medicamento Referência: refere-se a um medicamento inovador é registrado no 
País, chamamos esse medicamento de “referência", o qual, para o ter a 
autorização do órgão, a empresa deverá apresentar todo um processo de 
Pesquisa e Desenvolvimento, posteriormente a realização de estudos pré-clínicos 
(em animais) até se chegar na pesquisa em humanos (Pesquisa Clínica). Após a 
validação dos cumprimentos de caráter jurídico-administrativo e técnico-científico 
relacionada com a eficácia, segurança e qualidade destes produtos, se obtém a 
autorização para sua introdução no mercado e sua comercialização ou consumo. 
Como os laboratórios farmacêuticos investem anos em pesquisas para 
desenvolvê-los, têm exclusividade sobre a comercialização da fórmula durante o 
período de patente. 
● Medicamento Genérico: ao fim da patente do medicamento referência, poderá 
ser criado o medicamento genérico, o qual é definido por conter o mesmo fármaco 
(princípio ativo), na mesma dose e forma farmacêutica, administrado pela mesma 
via e com a mesma indicação terapêutica. Assim para obter a autorização da 
Anvisa para produção de genéricos é necessário que se comprove sua 
equivalência farmacêutica e bioequivalência (mesma biodisponibilidade) em 
comparação com o medicamento de referência. 
● Medicamento Similares: os medicamentos similares são aqueles que contém o 
mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma 
farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, mas pode 
se diferenciar em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo 
de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser 
identificado por nome comercial ou marca. Para o registro desse medicamento 
2 
 
Fonte: SAGE - Sala de Apoio à Gestão Estratégica, Ministério da saúde 
similar, há obrigatoriedade de apresentação dos estudos de biodisponibilidade e 
bioequivalência. 
 Entretanto, nesse estudo será identificado que somente as análises físico-
químicas não são capazes de satisfazer completamente as condições relativas à 
segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos. Será utilizado, neste estudo o 
princípio ativo Benznidazole, o qual apresenta princípios terapêuticos para 
Tripanossomíase americana, infecção conhecida popularmente por Doença de 
Chagas. Conforme gráfico 1, a doença de chagas está entre as quatro doenças 
infecciosas e parasitárias que mais causam mortes no Brasil, por esse motivo será 
demonstrado no estudo o quando é necessário a importância de rever a sistemática 
do processo de controle de qualidade de um fármaco pelo órgão responsável, 
promovendo assim produtos mais seguros a toda população. 
 
Gráfico 1 - Número de óbitos por principais doenças infecciosas e parasitárias. 
 
Fonte: SAGE - Sala de Apoio à Gestão Estratégica, Ministério da saúde 
 
Tabela 1 - Número de óbitos por principais doenças infecciosas e parasitárias. 
 
 
 
 
http://sage.saude.gov.br/paineis/infecciosaParasitaria/corpao.php?uf_origem=BR-5570-208494900&cidade_origem=&uf_cidade=BR%20-%20%C2%A0&no_estado=BRASIL&co_agravo=30&idPagina=71#grafico1
3 
 
3. Desenvolvimento 
 Atualmente, estima-se que cerca de 30.000 compostos que são sintetizados, 
apenas 0,003% realmente viram fármacos disponíveis para comércio. Esse fracasso 
na produção e na introdução de novas moléculas no mercado pode ser devido a 
problemas na disponibilidade e toxicidade do fármaco ou ao escasso conhecimento 
que se tem da natureza das moléculas. 
 Para que as formulações inovadoras possam ser eficazes e seguras, são 
realizados diversos testos clínicos e físico-químicos, estudando aspectos 
concernentes à substância ativa, como biodisponibilidade, ou ao medicamento, como 
o prazo de validade e ao seu processamento industrial. 
 Apesar do BNZ (benznidazol ou ainda, N-benzyl-2-nitro-1-imidazole-aceta-
mide) ser o principal medicamento para a doença de Chagas e já estar consolidado 
no mercado, suas propriedades físico-químicas são praticamente desconhecidas. Por 
isso, são essenciais realizar diferentes testes de caracterização para estabelecer 
parâmetros de qualidade e auxiliar na sua melhoria, visto que o BNZ só atua na fase 
aguda da doença e pode causar diversos efeitos colaterais ao paciente. 
 Sendo assim, foram feitos ensaios de caracterização do BNZ com o objetivo de 
melhorar a tecnologia do medicamento, genéricos e similares, buscando alternativas 
para melhorar suas ações terapêuticas. Esses testes estão especificados abaixo. 
 
3.1 Parte experimental 
3.1.1. Materiais 
 Foi usado o fármaco Benznidazol, produzido pelos laboratórios Roche, lote 
13871. Todos os solventes e reagentes utilizados nos ensaios foram de pureza 
analítica. 
 
3.1.2. Solubilidade 
 Os estudos foram feitos usando grande quantidade de fármaco em 10mL de 
diferentes meios líquidos. As amostras pulverizadas de BNZ foram inicialmente 
submetidas a ultrassom por 15 minutos e colocadas sob agitação magnética vigorosa 
a 25ºC até o estabelecimento do equilíbrio, a seguir foram filtradas (0,45μm) e 
dosadas por metodologia espectrofotométrica previamente validada a 324nm. Este 
experimento foi feito em triplicata e a saturação das amostras foi determinada em 48h. 
 Meios líquidos de naturezas e polaridades diferentes foram utilizados como 
4 
 
solventes no ensaio de solubilidade e encontram-se listados a seguir: água, metanol, 
etanol, acetona, acetato de etila, isopropanol, diclorometano, hexano, clorofórmio, éter 
de petróleo, acetonitrila, octanol, fluido gástrico simulado (pH 1,2), fluido entérico 
simulado (pH 6,8), solução aquosa de lauril sulfato de sódio [LSS] em concentrações 
desiguais (0,1; 0,2; 0,5 e 1,0%), óleo mineral e óleo de amêndoas. 
 
3.1.3. Velocidade intrínseca de dissolução [VID] 
 Para achar a velocidade intrínseca de dissolução do BNZ, foram preparados 
discos compactos não desintegráveis deste fármaco, empregando pressões elevadas 
em uma compressora excêntrica Fabbe® usando punções circulares planas de 12mm. 
Os comprimidos de BNZ obtidoscom elevada dureza e superfícies lisas foram 
recobertos de parafina, de forma que o topo e as laterais do comprimido ficassem 
revestidos e somente uma das faces de área calculada em 1,13 cm2 permanecesse 
exposta. 
 O experimento de dissolução foi realizado em um dissolutor, utilizando 900mL 
de fluido gástrico simulado como meio de dissolução a 37°C e pás como aparato de 
agitação a uma velocidade de 75rpm. Os comprimidos foram fixados ao fundo da 
cubeta com auxílio de uma malha de aço inox e com a face sem parafina exposta ao 
meio de dissolução. Amostras do meio foram coletadas em tempos programados, 
filtradas e quantificadas quanto à concentração de BNZ, usando metodologia 
espectrofotométrica previamente validada. O ensaio foi realizado em quintuplicata e a 
VID foi obtida a partir do coeficiente angular da regressão linear da quantidade de 
fármaco dissolvido por superfície em função do tempo, conforme descreve a equação 
de Noyes-Nernst. 
 
3.1.4. Coeficiente de partição pelo método de agitação moderada 
 O coeficiente de partição do BNZ foi obtido conforme método de agitação 
moderada validado para fármacos de baixa solubilidade aquosa. Utilizou-se como fase 
orgânica 1-octanol e como fase aquosa, água destilada, fluido gástrico simulado pH 
1,2 e fluido entérico simulado pH 6,8. Os meios de partição foram submetidos à 
saturação mútua por 2 dias, com temperatura controlada de 25ºC antes do estudo. 
 O BNZ foi previamente solubilizado na fase orgânica e colocado junto à fase 
aquosa sob agitação magnética durante 5 dias, a 25 ºC. A turbulência na interface de 
separação dos meios foi controlada, de forma a evitar a emulsificação do octanol na 
5 
 
fase aquosa. Ao final, as concentrações de fármaco nas fases aquosa e octanólica 
foram quantificadas por espectrofotometria na região do ultravioleta a 324nm, 
utilizando-se metodologia validada. 
 
3.1.5. Perfil térmico 
 De forma a determinar o comportamento térmico deste produto, medidas de 
calorimetria diferencial de varredura [DSC] foram conseguidas utilizando-se os 
calorímetros MDSC Q100 (TA Instruments®) e DSC 2010 (TA Instruments®). 
Nitrogênio foi utilizado como gás de purga com fluxo de 50mL/min. A calibração do 
equipamento foi realizada com padrões de índio e zinco. 
 Amostras de BNZ, de aproximadamente 3 mg, foram colocadas em cápsulas 
de alumínio planas tapadas e submetidas à velocidade de aquecimento de 10 ºC/min 
no intervalo de temperatura de 30 a 300 ºC. 
 A pureza do princípio ativo foi conseguida a partir de análises segundo a 
equação de Van’t Hoff, empregando-se o software TA Universal Analysis 2000 V4. 
Para tanto, amostras de 2 mg foram submetidas a aquecimento de 2 ºC/min, partindo-
se da temperatura de 30 até 200 ºC. 
 A umidade residual do fármaco foi determinada utilizando termobalança de 
infravermelho Eurotherm (Gibertini®). Foram pesadas amostras contendo 1,0g de 
fármaco e submetidas a aquecimento através do infravermelho, até que a variação de 
peso fosse inferior a 0,25% p/p. Os valores representam a média de 5 determinações. 
 
3.1.6. Perfil difractométrico 
 Ensaios de difração de raios-X do pó foram feitos em amostras de BNZ 
empregando-se um equipamento XRD-6000 (Shimadzu®), utilizando monocromador 
de grafite e ânodo de Fe no intervalo de 2 a 60 º2θ. 
 
3.1.7. Superfície específica 
 A área superficial específica do BNZ foi determinada por meio da técnica de 
adsorção de nitrogênio aplicando-se o modelo proposto por Brunauer, Emmett e 
Teller. Amostras de fármaco previamente degaseificadas por 24h a 40ºC foram 
analisadas no equipamento BET Surface Area Analyser Nova® 1000. 
 
 
6 
 
3.1.8. Densidade real 
 A densidade real do fármaco foi determinada por picnometria de hélio, em 
duplicata, utilizando um picnômetro Quantachrome MPY. 
 
3.1.9. Análise granulométrica e morfológica 
 A avaliação da morfologia dos cristais de BNZ foi feita por microscopia 
eletrônica de varredura (MEV) usando um microscópio LEO-435VP. As amostras 
foram previamente metalizadas com ouro. A distribuição dos tamanhos de partícula 
do lote comercial de BNZ foi feita por tamisação a partir de 50g de material usando 
um tamisador Bertel. O tamanho médio de partícula do fármaco foi realizado a partir 
de análise estatística. 
 
3.1.10. Propriedades de fluxo 
 Medidas reológicas dos cristais de BNZ foram avaliadas baseando-se nas 
técnicas propostas por Carr e em parâmetros farmacopeicos. 
 O ângulo de repouso foi medido pelo cone de pó formado pelo escoamento do 
fármaco através de um funil de dimensões padronizadas sobre uma superfície plana. 
O ângulo formado entre o cone e a superfície foi medido com auxílio de um 
transferidor. O tempo de escoamento foi determinado pela medida do tempo 
necessário para o escoamento de uma quantidade pré-definida de fármaco, utilizando-
se um cronômetro digital. A compressibilidade e o índice de Hausner foram calculados 
a partir de medidas de volume aparente do sólido antes [V0] e após [Vf] ser submetido 
a compactações com auxílio de uma proveta. 
 A densidade de enchimento foi feita a partir da relação entre peso de BNZ e 
volume ocupado pelo sólido após escoamento espontâneo para uma proveta. Todas 
as medidas de fluxo de pó foram realizadas em triplicata. 
 
3.1.11. Higroscopicidade 
 A habilidade do BNZ em interagir com a umidade ambiental atmosférica foi 
estudada empregando-se o modelo experimental estabelecido por Callahan e 
colaboradores. Amostras de BNZ foram expostas a 12 condições de umidade relativa 
diferentes (5-98%), durante uma semana. Foram chegadas nessas condições 
utilizando-se soluções salinas saturadas em sistemas fechados a 25 ºC.15 A água 
absorvida pelas amostras foi medida por gravimetria pelo do monitoramento do 
7 
 
incremento de peso percentual das amostras de BNZ em pó, previamente 
dessecadas, e após o tempo de exposição nas diferentes condições de umidade 
relativa atmosférica. O experimento foi executado em triplicata. 
 
3.2 Resultados e discussão 
3.2.1. Solubilidade 
 A solubilidade de um fármaco é um fator de extrema importância para 
realização das análises, pois ela influencia em diferentes aspectos relacionados à 
farmacocinética e estabilidade química da molécula. Seu conhecimento também 
favorece na hora da escolha de um melhor solvente e de um veículo mais compatível 
para se fazer os ensaios em vivo e formulações liquidas. 
 Com base nisso foram feitas as escolhas por alguns solventes que saíram 
melhor nesse método analítico e da extração dessa substância; o BNZ, sendo elas as 
seguintes: O metanol, a acetonitrila e a acetona. 
 Observou–se também algumas diferenças nos resultados de solubilidade neste 
ensaio comparado ao descrito na literatura, que aponta a solubilidade aquosa do BNZ 
em algumas publicações de 0,4mg/ml sendo bem superior ao resultado deste 
experimento que se deu ao valor de 0,2mg/ml em água destilada ou em fluidos 
gástricos e entéricos simulados. 
 As condições avaliadas demostraram que o BNZ não teve uma boa ionização 
a esses meios. Isso já era previsto considerando que o BNZ não possui grupos de 
moléculas que se ionizam facilmente, tendo em vista que em meios aquosos a 
solubilidade também foi limitada e teve valores mais reduzidos em meios oleosos (óleo 
de amêndoas e mineral). Já na presença de um tenso ativo (Laurel sulfato de sódio) 
ocorreu uma melhor solubilização do BNZ aquoso, porém, somente em altas 
concentrações do mesmo. 
 Existem ainda algumas divergências sobre a classificação da solubilidade 
farmacopeica e a monografia do BNZ, descritas na Farmacopeia Brasileira IV ed.17. 
Os solventes acetona e isopropanol, devido a metodologia aplicada, podem 
apresentar variações na solubilidade, sendo mais comuns quando estes forem 
empregados no experimento com a não conclusão do seu ponto de saturação. 
Entretanto para os solventes etanol, acetato de etila, diclorometano e hexano,as 
solubilidades farmacopeicas declaradas foram superiores ao desse estudo, podendo 
8 
 
usar desses resultados referidos como base para futuras revisões e complementação 
da monografia oficial do BNZ na Farmacopeia Brasileira. 
 
Tabela 2 - Dados de solubilidade médios de BNZ em diferentes solventes a 25 
ºC. Entre parênteses está representado o desvio padrão dos resultados. 
Solvente 
Solubilidade 
(mg/mL) 
Classificação experi-
mentala 
Monografia 
Farm. Bras. IV 
Água Destilada 0,237 (0,012) Muito pouco solúvel 
Muito pouco 
solúvel 
Metanol 13,078 (2,240) Ligeiramente solúvel 
Ligeiramente 
solúvel 
Etanol 4,989 (0,359) Pouco solúvel 
Ligeiramente 
solúvel 
Acetona 30,546 (0,249) Ligeiramente solúvel Pouco solúvel 
Acetado de etila 3,550 (0,092) Muito pouco solúvel 
Ligeiramente 
solúvel 
Isopropanol 1,940 (0,130) Pouco solúvel 
Muito pouco 
solúvel 
Diclorometano 3,138 (0,192) Pouco solúvel 
Ligeiramente 
solúvel 
Hexano 0,141 (0,048) Muito pouco solúvel Solúvel 
Clorofórmio 1,499 (0,267) Muito pouco solúvel 
Muito pouco 
solúvel 
Éter de petróleo 0,067 (0,007) 
Praticamente 
insolúvel 
Praticamente 
insolúvel 
Acetonitrila 24,741 (2,866) Ligeiramente solúvel - 
Octanol 0,530 (0,024) Muito pouco solúvel - 
Fluido gástrico 0,236 (0,004) Muito pouco solúvel - 
Fluido entérico 0,244 (0,012) Muito pouco solúvel - 
LSS 
0,1% 
0,219 
(0,002) 
Muito pouco solúvel - 
0,2% 
0,229 
(0,014) 
Muito pouco solúvel - 
0,5% 
0,299 
(0,008) 
Muito pouco solúvel - 
1,0% 
0,406 
(0,013) 
Muito pouco solúvel - 
Óleo mineral 0,003 (0,001) 
Praticamente 
insolúvel 
- 
Óleo de amêndoas 0,029 (0,001) 
Praticamente 
insolúvel 
- 
Fonte: Artigo caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol. 
 
3.2.2. Velocidade intrínseca de dissolução [VID] 
 A velocidade intrínseca de dissolução é uma característica única de cada 
substancia sólida, sendo considerada diferente das medidas de solubilidade que se 
predomina o equilíbrio. Esta por sua vez baseia-se em parâmetros cinéticos 
dependente de molhabilidade e da difusibilidade do composto, e é usado para verificar 
se determinado fármaco irá apresentar algum problema de biodisponibilidade em 
função das suas características de dissolução. 
9 
 
 Foi observado neste ensaio que o BNZ teve uma boa dissolução durante os 
primeiros 20 minutos. Após esse tempo começou a diminuir a sua VID, isso ocorreu 
devido a função da variabilidade das condições hidrodinâmicas do ensaio. A VID 
obtida para o BNZ calculada a partir da porção linear da curva inicial foi de 
0,18mg/cm²/min sendo considerado bastante inferior ao valor de 1mg/cm²/min 
indicado na dissolução desse fármaco podendo ser assim um fator limitante de sua 
absorção. 
 
3.2.3. Coeficiente de partição pelo método de agitação moderada 
 Este método oferece informações sobre como o fármaco tem facilidade em 
atravessar as membranas biológicas, que no caso do BNZ foi muito satisfatório. Sendo 
ele um fármaco pouco solúvel em água, o método de agitação moderada é feito de 
forma a empregar uma agitação controlada na interface das fases orgânicas e 
aquosas, buscando evitar a formação de microgotas de octanol na fase aquosa. 
 O resultado da permeabilidade foi positivo para ser utilizado em estudo, sendo 
esse melhor do que o método de agitação em funil de separação, oferecendo também 
facilidade para se fazer os cálculos sob logPow, conforme mostrado na tabela 3. 
 
Tabela 3 - Coeficiente de partição de BNZ baseado em valores experimentais e 
de estimativas in silico. Entre parênteses está representado o desvio padrão 
dos resultados 
Meio orgânico 
Meio 
aquoso 
Log Pow 
Estimativas matemáticas 
Log Pow 
ClogP KowWin miLogP2.2 ACDlogP 
1-octanol 
Água 
destilada 
0,772 
(0,019) 
0,9 1,22 0,778 0,910 
1-octanol 
Fluido 
gástrico 
0,784 
(0,011) 
1-octanol 
Fluido 
entérico 
0,763 
(0,027) 
 
Fonte: Artigo caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol. 
 
 Os valores similares de logPow são em torno de 0,7 encontrados na literatura 
para diferentes meios aquosos, podendo haver uma variação entre 0,7 a 1,2 
dependendo do método matemático do software empregado, por isso há a importância 
de escolher um método mais preciso como este do ensaio citado. 
10 
 
 Existe uma classificação biofarmacêutica dividida em 4 categorias, segundo 
suas características de solubilidade e de permeabilidade, por falta de informações 
experimentais sobre essas medidas para o BNZ ele não tem uma classificação 
adequada já que este se encaixa em uma e outra não quando dependente dos ensaios 
aplicados. 
 
3.2.4. Perfil térmico 
 As técnicas térmicas como o DSC (Differential Scanning Calorimetry, ou em 
português, calorimetria diferencial exploratória) são utilizadas para observar um 
número elevado de eventos químicos e físicos, conforme observado na figura abaixo. 
 
Figura 1 - Perfil térmico de BNZ através de DSC. Termograma correspondente 
a um ciclo de aquecimento-esfriamento-aquecimento de BNZ (+200ºC; -20ºC; 
+300ºC) 
 
Fonte: Artigo caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol. 
 
 Como observado na figura 1, o BNZ apresentou um pico endotérmico de fusão 
a 191°C com entalpia de aproximadamente 140J/g com degradação iniciada em 
240°C, ocorrendo logo em seguida um resfriamento, fazendo com que ele se 
recristalize rapidamente, evidenciando um pico exotérmico bem definido em 115°C 
com entalpia de 95J/g. Repetindo se novamente o procedimento observou se que ao 
final, o fármaco voltou a sua forma de cristalização inicial. 
11 
 
 A determinação da pureza do BNZ é de grande relevância já que estudos sobre 
suas impurezas toxicológicas não têm sido considerados. O método térmico é 
baseado na equação de Van’t Hoff e é recomendado pela farmacopeia brasileira por 
representar um método rápido e preciso para essa determinação. 
 
3.2.5. Perfil difratométrico: 
 O difractograma de um composto é capaz de determinar sua impureza física. 
Para este pó antichagásico BNZ, foi estabelecido um padrão de difração observando 
um perfil típico policristalino, com picos principais bem definidos a 9,4; 13,9; 18,9; 20,4; 
21,5 e 26,1 como exibido na figura 3. Possuiu algumas flutuações nas intensidades 
relativas dos picos do BNZ comparado com seu diafractograma padrão, simulados a 
partir dos dados do raio x do monocristal. Justifica-se essa variação pela orientação 
preferencial dos cristais e indica ser a mesma forma cristalina apontada na literatura. 
 
Figura 2 - Difratograma de raios-X do pó de BNZ experimental e simulado 
 
Fonte: Artigo caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol. 
 
 Se houver uma alteração na fase cristalina e aparecimento de formas 
polimórficas será logo identificada através desse teste, sendo este um teste de alta 
relevância para análise de fármacos juntamente com a utilização do método térmico, 
12 
 
que são fundamentais para resultados mais precisos no controle de qualidade de 
matérias primas de uso farmacêutico. 
 
3.2.6. Superfície específica 
 O fármaco apresenta uma lenta velocidade intrínseca de dissolução, devido 
aos seus baixos valores de superfície e porosidade de partículas reduzidas, dando 
características de deficiência nas propriedades do fluxo de produto, que são 
determinados pelas isotermas de adsorção do nitrogênio. O valor de superfície 
revelado é de 0,5 m2/g e o valor da porosidade foi estimado em 1,4.10-3cm3/kg. 
 
3.2.7. Densidade real 
 É uma técnica que relaciona a densidade verdadeira do sólido com as suas 
partículas individuais, para o controle considerável da densidade de um sólido. A 
densidade do BNZ foi de 1,35g/cm3, se aproximando de valor referenciado do 
monocristal que foi de 1,44 g/cm3. Esse teste comprova a inexistência de microporos 
e espaços vazios por onde poderiam entrar gases nos cristais de BNZ, servindo de 
referência para o graude cristalinidade do fármaco, já que a entrada de gás em 
microporos ou espaços vazios poderia alterar a densidade do sólido. 
 
3.2.8. Análise granulométrica e morfológica 
 A análise granulométrica dos fármacos tem importante influência em aspectos 
relacionados a produção e fabricação industrial dos medicamentos, atuando em 
processos de mistura, enchimento, estabilidade e eficácia biológica. No BNZ, existe 
um controle rigoroso em relação ao tamanho das partículas, visto que isso influencia 
diretamente em sua velocidade de dissolução, que é um fator que pode alterar sua 
biodisponibilidade. 
 A análise morfológica constitui um parâmetro que consegue facilmente 
monitorar e detectar variações na síntese e processamento farmacêutico dos 
fármacos. Os cristais monoclínicos do BNZ são utilizados na produção de um 
medicamento comercial chamado Rochagan, que apresentam hábitos cristalinos 
aciculares, conforme mostra o histograma abaixo. 
 Segundo os estudos e testes aplicados, observou-se que o BNZ tem a 
distribuição do tamanho da partícula relativamente fechada e com tamanhos 
consideráveis, ajustando-se a uma distribuição logaritmo normal. Foi possível 
13 
 
determinar o valor do diâmetro médio da partícula, que é 192,2 μm e o valor do desvio 
padrão geométrico, que é de 0,12 μm. 
 
Figura 3 - Distribuição de frequência do tamanho de partícula de BNZ por 
tamisação 
 
Fonte: Artigo caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol. 
 
3.2.9. Propriedades de fluxo 
 Essa técnica é muito importante na produção dos fármacos, onde é necessário 
a utilização de diferentes metodologias que são seguidas pelas farmacopeias afim de 
manter o padrão das propriedades físicas e mecânicas dos comprimidos. Diferentes 
combinações de propriedades físicas podem afetar o fluxo do fármaco, seguindo 
rigorosos padrões para que isso não afete a propriedade dos medicamentos. 
 Ficou concluído por diferentes estudos, que o fármaco BNZ tem aspectos de 
material bastante coesivo e mobilidade extremamente comprometida. Conforme os 
dados da tabela 4, o BNZ possui tempo de escoamento infinito, não fluindo livremente. 
Esse aspecto ocorreu devido a morfologia das partículas que favorecem interações 
entre as partículas, levando a conclusão de que esse fármaco, quando manipulado, 
requer substâncias adicionais que garantam mobilidade para as partículas. 
 Por conter um baixo valor de densidade e de enchimento, não é possível usar 
o método de compressão para este fármaco, método este que seria mais viável e 
vantajoso na produção do medicamento nas indústrias. O BNZ também apresenta 
valores maiores do que o recomendado para o insumo farmacêutico e fluxo 
14 
 
insatisfatório do material. Esses valores e testes podem ser facilmente analisados e 
percebidos na tabela abaixo. 
 
Tabela 4 - Medidas de fluxo de BNZ. Entre parênteses está representado o 
desvio padrão dos resultados. 
Parâmetro Resultados Classificação 
Ângulo de repouso [°] 60 (3,5) Muito deficiente 
Índice de 
compressibilidade [%] 
40,7 (1,2) 
Extremamente 
deficiente 
Índice de Hausner 1,68 (0,03) 
Extremamente 
deficiente 
Tempo de escoamento 
[s] 
∞ - 
Densidade de 
enchimento [g/mL] 
0,39 (0,01) - 
 
Fonte: Artigo caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol. 
 
3.2.10. Higroscopicidade 
 É a capacidade que o fármaco tem de absorver água do ambiente, fator que 
influência nas decomposições dos principais ativos e na degradação dos fármacos, 
onde sua estabilidade e eficácia são afetadas, alterando também suas propriedades 
físicas e mecânicas. 
 Ficou definido através desse estudo que o BNZ é classificado como um material 
não higroscópico, pois mesmo quando conservado em local úmido, não houve 
captação de valores significativos de umidade, não apresentando então riscos na 
manipulação e no armazenamento do medicamento em estado sólido. 
 Por causa da não higroscopicidade do BNZ, a indústria farmacêutica escolhe 
materiais mais baratos e flexíveis para a produção do fármaco, já que a umidade não 
causa riscos para os ativos do medicamento. Esses recursos de utilizar materiais mais 
baratos, acaba sendo mais viável e lucrativo para a indústria farmacêutica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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4. Conclusão 
 Os resultados das análises descritas neste estudo em sua maioria são inéditos, 
o que favorece e beneficia a parte farmacotécnica do antichagásico BNZ para que 
este possa ser usado em tratamentos em seres humanos com muito mais segurança 
e eficácia. 
 Contudo, os estudos realizados tentam propor uma estratégia para diminuir o 
problema de biodisponibilidade deste fármaco, já que a sua solubilidade aquosa é 
limitada. Também demonstra que muitos estudos novos feitos, não coincidem com os 
anteriores, levando a conclusão de que os testes precisam ser feitos constantemente 
e sempre buscando melhoria na parte tecnológica e terapêutica dos fármacos. 
 
 
16 
 
5. Referências bibliográficas 
 
COSTA, G. et al. Caracterização físico-química do fármaco antichagásico 
benznidazol. Vol. 33, No. 8. São Paulo: Química nova, 2010 
 
LIMA, Ana Luiza. Tratamento para doença de Chagas. Disponível em 
https://www.tuasaude.com/tratamento-para-doenca-de-chagas/. Acesso em: 16 maio 
2019. 
 
CASTRO, Solange L.; SOEIRO, Maria de Nazaré. Drogas tripanossomicidas. 2017. 
Disponível em: http://chagas.fiocruz.br/tratamento/. Acesso em: 16 maio 2019 
 
AGÊNCIA USP DE NOTÍCIAS. Benznidazol gera molécula mais eficaz contra 
doença de Chagas. 2014. Disponível em: 
https://www.labnetwork.com.br/noticias/benznidazol-gera-molecula-mais-eficaz-
contra-doenca-de-chagas/. Acesso em: 15 maio 2019. 
 
SAGE, Ministério da Saúde. Número de óbitos por principais doenças infecciosas 
e parasitárias. 2019. Disponível em: 
http://sage.saude.gov.br/graficos/infecciosaParasitaria/infecciosaParasitaria.php?out
put=html. Acesso em: 01 maio 2019 
 
 
 
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http://sage.saude.gov.br/paineis/infecciosaParasitaria/corpao.php?uf_origem=BR-5570-208494900&cidade_origem=&uf_cidade=BR%20-%20%C2%A0&no_estado=BRASIL&co_agravo=30&idPagina=71#grafico1
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http://sage.saude.gov.br/graficos/infecciosaParasitaria/infecciosaParasitaria.php?output=html
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