Imunodeficiências congênitas e adquirida impactando em respostas celulares

Prévia do material em texto

Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
.Imunodeficiências congênitas e adquirida impactando em respostas celulares 
• Síndrome de DiGeorge e Outras Formas de SCID devido ao Defeito no Desenvolvimento Epitelial 
Tímico ( Aplasia tímica ) 
o A falha completa ou parcial do desenvolvimento do primórdio tímico pode levar à 
maturação defeituosa das células T. O defeito mais comum no desenvolvimento do timo 
causador de SCID é observado em crianças com a síndrome de DiGeorge. 
o Essa deficiência seletiva de células T é devida a uma má-formação congênita que resulta 
no desenvolvimento defeituoso do timo e das glândulas paratireoides, bem como de outras 
estruturas que se desenvolvem a partir da 3a e 4a bolsas faríngeas durante a vida fetal. O 
defeito congênito manifesta-se por hipoplasia ou agenesia do timo causando 
imunodeficiência decorrente da maturação defeituosa das células T, ausência das 
glândulas paratireoides resultando em homeostase anormal do cálcio e espasmos 
musculares (tetania), desenvolvimento anormal dos grandes vasos e deformidades faciais. 
Diferentes pacientes podem apresentar graus variados dessas anormalidades. A doença é 
causada mais frequentemente por uma deleção na região cromossômica 22q11. Uma 
linhagem murina que apresenta um defeito semelhante no desenvolvimento do timo é 
portadora de uma mutação em um gene que codifica um fator de transcrição 
denominado T-box 1 (TBX1), que se situa dentro da mesma região cromossômica. Isso 
sugere que a imunodeficiência associada à síndrome de DiGeorge pode ser explicada, 
pelo menos em parte, pela deleção do gene TBX1. 
o A pneumonia causada por Pneumocystis jiroveci e a candidíase causada por Candida 
albicans são duas infecções comuns nestes pacientes. 
o Infecções graves causadas por vírus, fungos e protozoários ocorrem em crianças afetadas 
precocemente em suas vidas, em razão de deficiência profunda de células T. 
o Nessa síndrome, os linfócitos T do sangue periférico estão ausentes ou em número bastante 
reduzido, e as células não respondem aos ativadores policlonais de células T ou em reações 
mistas de leucócitos. Os níveis de anticorpos geralmente estão normais, mas podem estar 
reduzidos nos pacientes gravemente afetados. Como em outras deficiências graves de 
células T, os pacientes são susceptíveis a infecções micobacterianas, virais e fúngicas. A 
imunodeficiência associada à síndrome de DiGeorge pode ser corrigida pelo transplante 
fetal tímico ou pelo transplante de medula óssea. No entanto, esse tratamento geralmente 
não é necessário porque a função das células T tende a melhorar com a idade e uma 
grande fração dos pacientes, tornando-se normal por volta dos 5 anos. Essa melhora 
provavelmente ocorre devido à presença de algum tecido tímico residual ou porque alguns 
sítios extratímicos ainda não definidos assumem a função de maturação das células T. É 
também possível que, à medida que esses pacientes envelhecem, o tecido do timo 
desenvolva-se em sítios ectópicos (i.e., fora da localização normal). 
o Mutações autossômicas recessivas no gene FOXN1 foram descritas em um pequeno número 
de pacientes que apresentam SCID, alopecia (perda de cabelo) e distrofia de unhas. O 
Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
FOXN1 é um fator de transcrição da família Forkhead necessário para o desenvolvimento 
do primórdio tímico e outras estruturas ectodérmicas. O “camundongo nu” (nude mouse), 
uma linhagem amplamente usada em pesquisa imunológica, tem ausência do timo e de 
pelos em decorrência de uma mutação no mesmo gene. 
o Além dos defeitos no desenvolvimento do primórdio tímico, os genes que regulam a saída 
das células T do timo também podem causar SCID. Um defeito raro no timo foi descrito 
envolvendo uma mutação em CORONIN1A, que codifica uma proteína que regula a 
actina do citoesqueleto. A ausência de CORONIN1A funcional resulta em defeitos no 
egresso das células T maduras do timo. Mutações em homozigose no gene MST1, que 
codifica uma serina/treonina quinase proteica, resulta em falha da emigração das células T 
do timo e ausência de células T naive na circulação. Os pacientes apresentam infecções 
bacterianas e virais recorrentes, e alguns desenvolvem linfomas associados ao EBV. Alguns 
pacientes apresentam epidermodisplasia verruciforme, um distúrbio caracterizado por 
verrugas infectadas pelo HPV e carcinomas de pele. O MST1 desempenha diversos papéis 
na proliferação, sobrevivência e migração celular. Embora o principal defeito seja na 
emigração de células T do timo, também ocorrem defeitos imunes humorais em alguns 
pacientes que apresentam diminuição no número de células B e hipogamaglobulinemia. 
o O feto não se desenvolve com normalidade, e as anomalias frequentemente ocorrem nos 
seguintes: 
– Coração: As crianças frequentemente nascem com uma doença cardíaca 
congênita (um defeito no coração presente ao nascimento). 
– Glândula paratireóide: As crianças normalmente nascem com glândulas 
paratireoides (que ajudam a regular as concentrações de cálcio no sangue) 
subdesenvolvidas ou mesmo sem elas. Por conseguinte, as baixas concentrações de 
cálcio dão origem a espasmos musculares (tetania). Os espasmos começam 
normalmente nas primeiras 48 horas após o nascimento. 
– Rosto: Normalmente, as crianças apresentam traços faciais característicos, com a 
implantação baixa das orelhas, maxilar inferior pequeno e desviado para trás e 
olhos muito separados. Elas podem apresentar uma abertura no céu da boca 
(fenda palatina). 
– Timo: O timo é necessário para o desenvolvimento normal das células T. Como esta 
glândula está faltando ou está subdesenvolvida, o número de células T é baixo, 
limitando sua capacidade de lutar contra muitas infecções. As infecções surgem 
pouco depois do nascimento e reaparecem com frequência. Entretanto, o quão 
bem as células T funcionam varia de forma considerável. As células T também 
podem começar a funcionar melhor espontaneamente. 
Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
 
• Características Moleculares e Biológicas do HIV 
o O HIV é um membro da família dos lentivírus de retrovírus animais. Os lentivírus, incluindo o 
vírus Visna de ovinos e bovinos, e o vírus da imunodeficiência felina e símia são capazes de 
desencadear uma infecção latente de longo prazo nas células e efeitos citopáticos de 
curto prazo, sendo que todos são causadores de doenças fatais de progressão lenta, que 
incluem síndromes de emaciação e degeneração do SNC. Dois tipos de HIV intimamente 
relacionados, denominados de HIV-1 e HIV-2, foram identificados. O HIV-1 é, de longe, a 
causa mais comum de AIDS; o HIV-2, que difere em estrutura genômica e antigenicidade, 
causa uma forma de AIDS de progressão mais lenta do que a doença associada ao HIV-1. 
• Estrutura e Genes do HIV: Uma partícula infecciosa do HIV consiste de duas fitas idênticas de RNA 
empacotadas dentro de um núcleo de proteínas virais e circundadas por um envelope composto 
por uma bicamada fosfolipídica derivada da membrana da célula hospedeira, mas incluindo 
proteínas de membrana codificadas pelo vírus. O genoma de RNA do HIV é de aproximadamente 
9,2 kb de comprimento e apresenta um arranjo básico de sequências de ácido nucleico 
característico de todos os retrovírus conhecidos. As repetições terminais longas (LTRs, do inglês, long 
terminal repeats) em cada extremidade do genoma regulam a expressão dos genes virais, a 
integração viral no genoma do hospedeiro e a replicação viral. A sequência gag codifica 
proteínas estruturais do núcleo. A sequência env codifica as glicoproteinas gp120 e gp41 do 
envelope, que estão não covalentemente associadas uma à outra e são necessárias para a 
infecção das células. A sequência pol codifica as enzimas virais transcriptase reversa, integrase e 
protease, que são necessárias para a replicação viral. Além desses genes retrovirais típicos, o 
genoma do HIV-1 contém seis outrosgenes reguladores a saber: os genes tat, rev, vif, nef, vpr e 
Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
vpu, cujos produtos regulam a replicação viral e a evasão imune ao hospedeiro de várias formas. 
As funções desses genes estão resumidas na Figura. 
 
 
Estrutura do HIV-1: Um vírion do HIV-1 próximo à superfície de uma célula T é mostrado. O HIV-1 consiste de duas fitas de RNA 
idênticas (o genoma viral) e enzimas associadas, incluindo a transcriptase reversa, integrase e protease, empacotadas em um núcleo 
em forma de cone composto pela proteína p24 do capsídeo, envolvido por uma proteína p17 de matriz, e toda estrutura é 
circundada por um envelope de membrana fosfolipídica derivado da célula do hospedeiro. As proteínas de membrana codificadas 
pelo vírus (gp41 e gp120) estão ligadas ao envelope. O CD4 e receptores de quimiocinas na superfície da célula do hospedeiro 
atuam como receptores do HIV-1 
• Leucemia Linfoblástica aguda (LLA) 
o Cerca de 10% de todos os cânceres que afetam as crianças menores de 15 anos 
correspondem àqueles diagnosticados no primeiro ano de vida. 
o A leucemia é o segundo câncer mais comum em crianças menores de um ano, sendo a 
leucemia linfoblástica aguda (LLA) a mais frequente. 
o Como possíveis fatores de risco, citam-se algumas síndromes genéticas (Down, Noonan, 
trissomia 9), alto peso ao nascimento (> 3,5 kg), aborto prévio, comportamento materno 
(uso de anti-histamínico, metronidazol, dipirona, estrogênio, consumo de álcool, maconha e 
drogas alucinógenas, radiação,exposição a inseticidas e agrotóxicos).3,4 A leucemia em 
menores de um ano tem características epidemiológicas, clínicas e biológicas distintas, 
sendo associada a fatores desfavoráveis, como hiperleucocitose e infiltração do sistema 
nervoso central (SNC). 
o Nesta faixa etária, há a predominância de rearranjos gênicos que se apresentam como 
translocação 11q23, que levam a coexistência de fenótipos linfoides e mieloides, 
recebendo o nome de translocação MLL (leucemia de linhagem mista). 
Conferência – Eduarda Miranda e George Lucas 
o A presença deste tipo de translocação está associada a pior prognóstico. Em relação ao 
imunofenótipo, os blastos destas crianças apresentam-se com um precursor muito jovem de 
células-B (CD 34+/ CD 19+) e com negatividade de CD.