Resumo_Tolerância Imunológica

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Agressão e Defesa – Paula Toneli
Tolerância Imunológica 
Define-se tolerância imunológica como a não responsividade a um antígeno, conseguida por meio da exposição previa ao mesmo. Os antígenos que induzem a tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos. 
Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade destes linfócitos encontra-se alterada. 
A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos. 
A tolerância imunológica a diferentes antígenos próprios pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfoides geradores (centrais), um processo chamado tolerância central, ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos órgãos linfoides secundários ou nos tecidos periféricos, chamado de tolerância periférica. 
A tolerância central é um mecanismo de tolerância somente aos antígenos próprios que estão presentes nos órgãos linfoides geradores (timo e medula óssea). A tolerância aos antígenos próprios que não estão presentes nesses órgãos deve ser induzida e mantida pelos mecanismos periféricos. 
tolerância central dos linfócitos T
Os principais mecanismos da tolerância central nas células T são a morte celular e geração de células T reguladoras CD4+. 
Os linfócitos que se desenvolvem no timo consistem em células com receptores capazes de reconhecer muitos antígenos, tanto próprios como estranhos. Se um linfócito T imaturo interage fortemente com um antígeno próprio, apresentado como um peptídeo ligado a uma moleca do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), este linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose, e as células morrem antes de poderem completar o processo de maturação. Esse processo é chamado de seleção negativa e é o principal mecanismo de tolerância central. O processo de seleção negativa afeta células autorreativas T CD4+ e CD8+, que reconhecem antígenos próprios apresentados pelas moléculas do MHC classe 2 e pelas moléculas do MHC classe 1, respectivamente. 
Os linfócitos imaturos podem reagir fortemente com um antígeno se este estiver presente em altas concentrações no timo e se os linfócitos expressarem receptores que reconhecem os antígenos com alta afinidade. 
Os antígenos que induzem a seleção negativa podem incluir proteínas abundantes em todo o corpo. Surpreendentemente, muitas proteínas próprias que estão presentes nos tecidos periféricos também são expressas em algumas das células epiteliais do timo. Uma proteína chamada AIRE (regulador autoimune) é responsável pela expressão tímica desses outros antígenos do tecido periférico. 
Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo com alta afinidade não morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos. 
tolerância periférica dos linfócitos t
A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T maduras reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos, levando à inativação funcional (anergia) ou morte, ou quando os linfócitos autorreativos são suprimidos pelas células T reguladoras. 
A tolerância periférica é claramente importante para evitar respostas da célula T aos antígenos próprios que não estão presentes no timo, e também pode proporcionar mecanismos de controle para evitar a autoimunidade nas situações em que a tolerância central é incompleta. 
O reconhecimento antigênico sem a coestimulação adequada resulta na anergia da célula T, ou torna as células T sensíveis à supressão pelas células T reguladoras. 
Os linfócitos T virgens precisam de no mínimo dois sinais para induzir sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória: 1. antígeno; 2. coestimuladores expressos nas células apresentadoras de antígenos (APC).
Anergia nas células T é a inativação funcional de vida longa que ocorre quando essas células reconhecem antígenos sem níveis adequados de coestimuladores que são necessários para a ativação total das células T. As células anérgicas sobrevivem, mas são incapazes de responder ao antígeno. Os dois mecanismos mais bem definidos de não responsividade intrínseca da célula são bloqueio na sinalização pelo complexo TCR e a distribuição dos sinais inibitórios dos receptores que não sejam o próprio complexo TCR. 
Células T reguladoras podem-se desenvolver no timo ou nos tecidos periféricos no reconhecimento de antígenos próprios e bloquear a ativação de linfócitos potencialmente prejudiciais específicos para esses antígenos próprios. A maioria das células T reguladoras são CD4+ e expressam altos níveis de CD25, a cadeia α do receptor da IL-2. O desenvolvimento e a função dessas células T exigem um fator de transcrição chamado Foxp3. Mutações do gene codificador Foxp3 causam uma doença autoimune sistêmica que acomete múltiplos órgãos. 
As células t reguladoras podem suprimir as respostas imunes por diversos mecanismos. Algumas células reguladoras produzem citocinas (IL-10, TGF-β) que bloqueiam a ativação dos linfócitos, células dendríticas e macrófagos. As células reguladoras expressam o CTLA-4 que pode bloquear ou esgotar as moléculas B7 das APC e tornar essas APC incapazes de providenciar a coestimulação via CD 28 e a ativação das células T. As células T reguladoras, em virtude do alto nível da expressão do receptor IL-2, podem captar esse fator de creciemnto essencial da célula T e reduzir sua disponibilidade para as células T respondedoras. 
O reconhecimento dos antígenos próprios pode estimular vias de apoptose que resultam na eliminação dos linfócitos T autorreativos. Existem dois mecanismos: primeiro, o reconhecimento antigênico induz a produção de proteínas pró-apoptóticas nas células T que induzem a morte celular por via mitocondrial, na qual várias proteínas mitocondriais surgem e ativam caspases, enzimas citosólicas que induzem a apoptose; segundo, o reconhecimento de antígenos próprios pode levar à coexpressão de receptores para a morte e de seus ligantes. Essa interação ligante-receptor gera sinais através do recptor de morte que culminam na ativação das caspases e na apoptose, pela qual é chamada de via do receptor de morte. 
tolerância central das células B 
Quando linfócitos B imaturos interagem fortemente com antígenos próprios na medula óssea, as células B tanto podem ser destruídas (seleção negativa) quanto podem alterar a especificidade do seu receptor (edição de receptor). 
Algumas células B imaturas que reconhecem antígenos próprios na medula óssea podem expressar novamente os genes RAG, retomar a recombinação do gene de cadeia leve da imunoglobulina (Ig) e expressar uma nova cadeia leve de Ig. Esta nova cadeia leve se associa à cadeia pesada de Ig previamente expressa para produzir um novo receptor antigênico que anteriormente era especifico para antígenos próprios. Esse processo de mudança da especificidade do receptor chama-se edição de receptor. Se a edição falhar, as células B imaturas que reconhecem os antígenos próprios com alta avidez recebem os sinais de morte e morrem por apoptose. 
Se os antígenos são reconhecidos na medula óssea com baixa avidez, as células B sobrevivem, mas a expressão do receptor antigênico é reduzida, e as células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas). 
tolerância periférica das células b
Linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios nos tecidos linfoides periféricos ficam incapazes de responder novamente àquele antígeno próprio. 
Se os linfócitos B reconhecem um antígeno e não recebem estimulo da célula T (porque as células T auxiliares estão ausentes ou são tolerantes), as células B tornam-se anérgicas em decorrência de um bloqueio na sinalização do receptor antigênico. As células B anérgicas podem deixar os folículos linfoides e são subsequentemente excluídas dos folículos. Essas células B excluídas podem morrer, porque elas não receberam os estímulos necessários à sobrevivência.As células B que reconhecem os antígenos próprios na periferia também podem sofrer apoptose, ou os receptores inibitórios nas células B podem estar envolvidos, evitando assim a ativação.