Palestra 04 - Doenças autoimunes

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Mecanismos imunológicos das doenças autoimunes
➔Fisiológico
Uma das propriedades mais marcantes do sistema imune normal é a sua
capacidade de reagir a uma enorme variedade de microrganismos, mas não
contra cada antígeno próprio do indivíduo.
Esta não responsividade aos antígenos (próprios), também chamada de
tolerância imunológica, é mantida apesar do fato de que os mecanismos
moleculares pelos quais os receptores dos linfócitos gerados não são
tendenciosos para excluir os receptores para antígenos próprios.
Em outras palavras, os linfócitos que são capazes de reconhecer
antígenos próprios são constantemente gerados durante o processo
normal de maturação de linfócitos.
Além disso, o sistema imune está em contato constante com muitos antígenos
próprios, e dessa maneira a não responsividade a estes antígenos não pode ser
mantida simplesmente pela prevenção de estes antígenos serem vistos pelos
linfócitos. Isso ocorre porque existem muitos mecanismos para prevenir a
resposta imune aos antígenos próprios.
Esses mecanismos são responsáveis por uma das características de grande
importância do sistema imune, sua capacidade de discriminar entre os
antígenos próprios e os não próprios (usualmente microbianos).
Se esses mecanismos falham, o sistema imune pode agredir as células ou
tecidos do próprio indivíduo. Tais reações são chamadas de autoimunidade,
e as doenças que elas causam são denominadas doenças autoimunes
Tolerância imunológica
➔ Tolerância imunológica é a falta de resposta aos antígenos que são
induzidos pela exposição dos linfócitos a esses antígenos.
Quando linfócitos com receptores para um antígeno em particular encontram
esses antígenos, qualquer uma das três respostas é possível.
1. Os linfócitos podem ser ativados para que proliferem e se diferenciem em
células efetoras e células de memória, levando a uma resposta imune
produtiva; os antígenos que provocam tal resposta são ditos
imunogênicos.
2. Os linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados,
resultando na tolerância; os antígenos que induzem tolerância são ditos
tolerogênicos.
3. Em algumas situações, os linfócitos antígeno específicos podem não
reagir de qualquer maneira; este fenômeno tem sido chamado de
ignorância imunológica, implicando que os linfócitos simplesmente
ignoram a presença do antígeno. Normalmente, os microrganismos são
imunogênicos, e os antígenos próprios são tolerogênicos.
O fenômeno de tolerância imunológica é importante por várias razões.
Os antígenos próprios normalmente induzem tolerância, e a falha da
autotolerância é a causa subjacente das doenças autoimunes.
Em segundo lugar, se aprendermos como induzir tolerância em linfócitos
específicos para um antígeno em particular poderemos ser capazes de usar
esse conhecimento para prevenir ou controlar as reações imunes indesejáveis.
Como ocorre a tolerância?
A tolerância imunológica a diferentes antígenos próprios pode ser induzida
quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos
órgãos linfóides geradores (centrais), um processo chamado de tolerância
central, ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos
órgãos linfóides secundários ou nos tecidos periféricos, chamado de tolerância
periférica
Tolerância central dos linfócitos T
A tolerância central é um mecanismo de tolerância somente aos antígenos
próprios que estão presentes nos órgãos linfóides geradores, ou seja, a medula
óssea e o timo.
A tolerância aos antígenos próprios que não estão presentes nesses órgãos
deve ser induzida e mantida pelos mecanismos periféricos
As células T auxiliares CD4+ orquestram praticamente todas as respostas
imunes para os antígenos proteicos, de modo que a tolerância nessas células
pode ser suficiente para prevenir tanto as respostas imunes mediadas por
células, quanto as humorais contra os antígenos proteicos próprios.
De maneira oposta, a falha da tolerância das células T auxiliares pode
resultar em autoimunidade manifestada pela agressão mediada pelas
células T contra os antígenos próprios ou pela produção de autoanticorpos
contra proteínas próprias.
Os principais mecanismos da tolerância central nas células T são a morte
celular e a geração de células T reguladoras CD4+
Os linfócitos que se desenvolvem no timo consistem em células com receptores
capazes de reconhecer muitos antígenos, tanto próprios como estranhos.
Se um linfócito T imaturo interage fortemente com um antígeno próprio,
apresentado como um peptídeo ligado a uma molécula do complexo principal de
histocompatibilidade este linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose,
e as células morrem antes de poderem completar o processo de maturação.
Esse processo é também chamado de seleção negativa e é o principal
mecanismo de tolerância central.
Seleção negativa
O processo de seleção negativa afeta células autorreativas T CD4+ e CD8+ ,
que reconhecem antígenos próprios apresentados pelas moléculas do MHC
classe II e pelas moléculas do MHC classe I, respectivamente.
Os antígenos que induzem a seleção negativa podem incluir proteínas que são
abundantes em todo o corpo, como proteínas plasmáticas e proteínas celulares
comuns. Surpreendentemente, muitas proteínas próprias que estão presentes
nos tecidos periféricos também são expressas em algumas das células epiteliais
do timo.
Uma proteína chamada AIRE (regulador autoimune) é responsável pela
expressão tímica desses outros antígenos do tecido periférico
A seleção negativa é imperfeita, e inúmeros linfócitos autorreativos estão
presentes nos indivíduos saudáveis.
Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo
com alta afinidade não morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras
e entram nos tecidos periféricos
Tolerância periférica dos linfócitos T
A tolerância periférica dos linfócitos T é induzida quando as células T maduras
reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos, levando à inativação
funcional (anergia) ou morte, ou quando os linfócitos autorreativos são
suprimidos pelas células T reguladoras
A tolerância periférica é claramente importante para evitar respostas da
célula T aos antígenos próprios que não estão presentes no timo, e também
pode proporcionar mecanismos de controle (back-up) para evitar a
autoimunidade nas situações em que a tolerância central é incompleta.
O reconhecimento antigênico sem a coestimulação adequada resulta na
anergia ou morte da célula T, ou torna as células T sensíveis à supressão
pelas células T reguladoras.
Os linfócitos T virgens precisam de no mínimo dois sinais para induzir sua
proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória: o sinal 1 é
sempre o antígeno, e o sinal 2 é promovido pelos coestimuladores que são
expressos nas células apresentadoras de antígenos normalmente como parte da
resposta imune inata aos microrganismos (ou células do hospedeiro
danificadas).
Acredita-se que as células dendríticas nos tecidos não infectados normais e nos
órgãos linfóides periféricos estão em estado de repouso (imaturas), no qual
expressam nenhuma ou poucas moléculas coestimuladoras como as proteínas
B7. Essas células dendríticas estão constantemente processando e
apresentando antígenos próprios que estão presentes nos tecidos.
Os linfócitos T com receptores para os antígenos próprios são capazes de
reconhecer os antígenos e, assim, recebem sinais dos seus receptores de
antígenos (sinal 1), mas as células T não recebem forte coestimulação,
porque não existe nenhuma resposta imune inata acompanhante.
A presença ou a ausência da coestimulação é um grande fator determinante se
as células T forem ativadas ou tornadas tolerantes.
Anergia nas células T é a inativação funcional de vida longa que ocorre
quando essas células reconhecem antígenos sem níveis adequados de
coestimuladores que são necessários para a ativação total das células T
As células anérgicas sobrevivem, mas são incapazes de responder ao
antígeno
Quando as células T reconhecem os antígenos sem coestimulação, o complexo
TCR pode perder sua habilidade emtransmitir os sinais de ativação.
FIGURA 9-4 Anergia da célula T. Um antígeno apresentado pelas células
apresentadoras de antígenos (APC) expressando os coestimuladores induz uma
resposta normal da célula T. Se uma célula T reconhece antígenos sem forte
coestimulação, os receptores da célula T podem perder sua habilidade de liberar
sinais ativadores ou a célula T pode ocupar receptores inibidores, como proteína
4 associada a linfócito T citotóxico (CTLA-4), que bloqueiam a ativação.
Células T reguladoras podem-se desenvolver no timo ou nos tecidos
periféricos no reconhecimento de antígenos próprios e bloquear a ativação
de linfócitos potencialmente prejudiciais específicos para esses antígenos
próprios
FIGURA 9-5 Desenvolvimento e função das células T reguladoras. As células T
CD4+ que reconhecem antígenos próprios podem-se diferenciar, no timo ou em
tecidos periféricos, em células reguladoras, em um processo que é dependente
do fator de transcrição Foxp3. (A seta maior do timo, em comparação com a dos
tecidos periféricos, indica que a maioria dessas células provavelmente surge no
timo.) Essas células reguladoras inibem a ativação das células T virgens e sua
diferenciação em células T efetoras, por mecanismos dependentes de contato
ou por secreção de citocinas que inibem as respostas da célula T. A geração e a
manutenção das células T reguladoras também exigem interleucina-2 (não
mostrada). APC, Célula apresentadora de antígeno
Deleção: Apoptose dos Linfócitos Maduros
O reconhecimento dos antígenos próprios pode estimular vias de apoptose que
resultam na eliminação (deleção) dos linfócitos T autorreativos
FIGURA 9-6 Mecanismos da apoptose dos linfócitos T. As células T respondem
ao antígeno apresentado pelas células apresentadoras de antígenos (APC)
normais pela secreção de interleucina-2 (IL-2), expressando proteínas
antiapoptóticas (pró-sobrevida) e passam por proliferação e diferenciação. As
proteínas antiapoptóticas evitam a liberação dos mediadores da apoptose das
mitocôndrias. O reconhecimento dos antígenos próprios pelas células T sem
coestimulação (que pode oferecer sinais de sobrevida) pode levar à deficiência
relativa das proteínas antiapoptóticas intracelulares, e o excesso das proteínas
pró-apoptóticas causa morte celular ao induzir liberação dos mediadores da
apoptose das mitocôndrias (morte pela via mitocondrial [intrínseca] da
apoptose). Alternativamente, o reconhecimento de antígeno próprio pode levar à
expressão de receptores da morte e seus ligantes, tais como Fas e ligante de
Fas (FasL), nos linfócitos, e a ocupação dos receptores de morte leva à
apoptose das células pela via do receptor de morte (extrínseca).
Tolerância dos linfócitos B
Os polissacarídeos próprios, os lipídios e os ácidos nucleicos são antígenos
independentes de T que não são reconhecidos pelas células T. Esses
antígenos devem induzir tolerância nos linfócitos B para prevenir a produção de
autoanticorpos.
Tolerância central dos linfócitos B
Quando linfócitos B imaturos interagem fortemente com antígenos próprios na
medula óssea, as células B tanto podem ser destruídas (seleção negativa)
quanto podem alterar a especificidade do seu receptor (edição de receptor)
FIGURA 9-8 Tolerância central em linfócitos B imaturos. A, Uma célula B imatura
que reconhece antígenos próprios multivalentes com alta avidez na medula
óssea pode mudar seu receptor antigênico (edição de receptor) ou morrer por
apoptose (seleção negativa ou deleção). B, Se o antígeno próprio for fracamente
reconhecido (com baixa avidez), a célula B reduz a expressão do receptor
antigênico e torna-se funcionalmente não responsiva.
Tolerância periférica dos linfócitos B
Linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios nos tecidos linfóides
periféricos ficam incapazes de responder novamente àquele antígeno próprio
FIGURA 9-9 Tolerância periférica nos linfócitos B. Uma célula B madura que
reconhece um antígeno próprio sem o auxílio da célula T é funcionalmente
inativada e torna-se incapaz de responder àquele antígeno (anergia), ou morre
por apoptose (deleção), ou ainda sua ativação é suprimida por envolvimento dos
receptores inibitórios.
➔Patológico
A autoimunidade é definida como uma resposta imune contra os antígenos
próprios (autólogos).
Os principais fatores no desenvolvimento da autoimunidade são a herança de
genes suscetíveis e os estímulos ambientais, como as infecções
A lesão tecidual nas doenças autoimunes pode ser causada por anticorpos
contra os antígenos próprios ou pelas células T reativas com os antígenos
próprios
Postula-se que os genes da suscetibilidade possam interferir com vias da
tolerância própria e levar à persistência de linfócitos T e B autorreativos.
Os estímulos ambientais podem provocar lesão celular e tecidual e
inflamação, resultando na entrada e ativação desses linfócitos
autorreativos. Os linfócitos ativados lesionam os tecidos e provocam a
doença.
Fatores Genéticos
O risco hereditário para a maioria das doenças autoimunes é atribuído aos
múltiplos loci genéticos, dos quais a maior contribuição é feita pelos genes do
MHC.
Muitas doenças autoimunes em seres humanos e em linhagens de animais
estão relacionadas com alelos particulares do MHC.
FIGURA 9-12 Papéis dos genes não MHC na autoimunidade. A, Exemplos
selecionados de variantes (polimorfismos) dos genes que conferem
suscetibilidade às doenças autoimunes, mas individualmente têm pequenos ou
nenhum efeito. B, Exemplos dos genes cujas mutações resultam na
autoimunidade. Esses são raros exemplos de doenças autoimunes com herança
mendeliana. EM, Esclerose múltipla; AR, artrite reumatoide; LES, lúpus
eritematoso sistêmico.
Papel das Infecções e de Outras Influências Ambientais
As infecções podem ativar os linfócitos autorreativos e levar ao desenvolvimento
de doenças autoimunes.
Algumas infecções microbianas podem produzir peptídeos antigênicos
que são similares e que reagem de maneira cruzada com antígenos
próprios.
A resposta imune aos peptídeos microbianos pode resultar no ataque imune
contra antígenos próprios. As reações cruzadas entre os antígenos microbianos
e próprios são denominadas mimetismo molecular
FIGURA 9-13 Mecanismos pelos quais os microrganismos podem promover a
autoimunidade. A, Normalmente o encontro de células T maduras com
antígenos próprios apresentados pelas células apresentadoras de antígenos
(APC) teciduais em repouso resulta na tolerância periférica. B, Os
microrganismos podem ativar as APC para expressar coestimuladores, e
quando essas APC apresentam autoantígenos, as células T específicas são
ativadas em vez de se tornarem tolerantes. C, Alguns antígenos microbianos
podem reagir de maneira cruzada com os autoantígenos (mimetismo). No
entanto, a resposta imune iniciada pelo microrganismo pode passar a ser
direcionada às células e aos tecidos próprios. Esta figura ilustra os conceitos
como eles são aplicados às células T; o mimetismo molecular também pode ser
aplicado aos linfócitos B autorreativos
Resumão
● Tolerância imunológica é a não responsividade específica a um antígeno
induzido pela exposição dos linfócitos àquele antígeno. Todos os
indivíduos são tolerantes aos (não responsivos a) seus antígenos
(próprios).
● A tolerância contra antígenos pode ser induzida pela administração deste
antígeno por vias particulares, e essa estratégia pode ser útil para o
tratamento de doenças imunológicas e para prevenir a rejeição de
transplantes.
● A tolerância central é induzida nos linfócitos imaturos que encontram
antígenos nos órgãos linfóides geradores.
● A tolerância periférica resulta do reconhecimento dos antígenos pelos
linfócitos maduros nos tecidos periféricos.
● A tolerância central das células T é o resultado do reconhecimento de alta
afinidade dos antígenos no timo. Algumas dessas células T autorreativas
morrem (seleção negativa), o que elimina as células T potencialmente
perigosas, que expressam receptores de alta afinidade para os antígenos
próprios. Outras células T da linhagem CD4 evoluem para célulasT
reguladoras que suprimem a reatividade própria na periferia.
● A tolerância periférica nas células T é induzida por múltiplos mecanismos.
A anergia (inativação funcional) resulta do reconhecimento dos antígenos
sem coestimuladores (segundos sinais). Os mecanismos de anergia
incluem bloqueio na sinalização do TCR e ocupação de receptores
inibidores, como CTLA-4 e PD-1. Algumas células T autorreativas
reguladoras suprimem células T potencialmente patogênicas.
● A deleção (morte por apoptose) ocorre quando as células T encontram
antígenos próprios.
● Em linfócitos B, a tolerância central é induzida quando células imaturas
reconhecem os antígenos próprios na medula óssea. Muitas dessas
células trocam seus receptores (edição de receptor) e outras morrem por
apoptose (seleção negativa ou deleção).
● A tolerância periférica é induzida quando as células B maduras
reconhecem antígenos próprios sem o auxílio das células T e isso resulta
em anergia e morte das células B, ou envolvimento dos receptores
inibitórios.
● As doenças autoimunes resultam de falha na tolerância própria. Múltiplos
fatores contribuem para a autoimunidade, incluindo a herança de genes
de suscetibilidade e gatilhos ambientais como infecções.
● Muitos genes contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade.
Existem fortes associações entre os genes do HLA e as várias doenças
autoimunes mediadas pelas células T.
● As infecções predispõem à autoimunidade, por causar inflamação e
induzir a expressão dos coestimuladores ou devido às reações cruzadas
entre os antígenos microbianos e próprios.
Lupus eritematoso sistemico (LES)
Agudo ou insidioso em seu início, é uma doença crônica, remitente e recidivante,
muitas vezes febril, caracterizada principalmente por lesões da pele, das
articulações, do rim e das serosas. Virtualmente, qualquer outro órgão no
corpo, contudo, também pode ser afetado.
Fatores de risco
LES afeta predominantemente mulheres
A prevalência da doença é 2-3 vezes mais alta em negros e hispânicos do que
em brancos.
Patogênese
Os autoanticorpos são claramente os mediadores da lesão tecidual.
Resumindo, o LES é um transtorno complexo de origem multifatorial, decorrente
de interações entre fatores genéticos, imunológicos e ambientais que atuam em
conjunto para causar ativação dos linfócitos T auxiliares e B e resultam na
produção de várias espécies de autoanticorpos patogênicos.
Artrite reumatoide (AR)
A artrite reumatoide (AR) é um distúrbio inflamatório sistêmico que pode afetar
diversos tecidos e órgãos: pele, vasos sanguíneos, coração, pulmões e
músculos, mas ataca principalmente as articulações, produzindo uma sinovite
proliferativa e inflamatória não supurativa que em geral progride para a
destruição da cartilagem articular e anquilose das articulações. Apesar da causa
da artrite reumatoide permanecer desconhecida, a predisposição genética,
ambiental e autoimunidade desempenham papéis importantes no
desenvolvimento, progressão e cronicidade dessa doença.
Febre reumática (FR)
A febre reumática (FR) é uma doença inflamatória aguda, multissistêmica e
mediada pelo sistema imunológico, que ocorre algumas semanas após um
episódio de faringite por estreptococos do grupo A
A febre reumática aguda resulta de uma resposta imune aos estreptococos do
grupo A, que têm reação cruzada com os tecidos do hospedeiro. Os anticorpos
contra as proteínas M dos estreptococos mostraram reação cruzada com
autoantígenos do coração. Além disso, as células T CD4+ específicas para
peptídeos estreptocócicos também reagem com proteínas no coração e
produzem citocinas que ativam macrófagos. A lesão ao tecido cardíaco pode ser
provocada pela combinação de anticorpos e reações mediadas por célula T