AULA 7 - METABOLISMO DAS PROTEÍNAS

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METABOLISMO DAS PROTEÍNAS
Profa. Cristina de Sousa Dias
METABOLISMO DAS PROTEÍNAS
Nos animais, os aminoácidos podem sofrer degradação oxidativa em três circunstâncias metabólicas diferentes:
Durante a síntese e a degradação normais das proteínas celulares (renovação ou “turnover” das proteínas), alguns dos aminoácidos liberados, durante a quebra das proteínas, sofrerão degradação oxidativa, caso não sejam necessários para a síntese de novas proteínas. 
Quando, devido a uma dieta rica em proteínas, os aminoácidos são ingeridos em excesso, com relação às necessidades corporais de biossíntese de proteínas, o excedente é catabolizado, já que os aminoácidos livres não podem ser armazenados.
Durante o jejum severo ou o diabetes melito, quando os carboidratos estão inacessíveis ou não são utilizados adequadamente, as proteínas corporais serão hidrolisadas e seus aminoácidos empregados como combustível.
AMINOÁCIDOS - AA
A maioria dos aminoácidos usados pelo organismo para a síntese de proteínas, ou como precursores para outros aminoácidos são obtidos da dieta ou da renovação das proteínas endógenas
CLASSIFICAÇÃO DOS AA - DESTINO
Dependendo do destino destes aminoácidos, eles podem ser classificados como:
AA glicogênicos - quando participam da gliconeogênese
AA cetogênicos - quando geram corpos cetônicos 
AA glico-cetogênicos - quando a rota metabólica leva à formação de glicose e de corpos cetônicos
REAÇÕES CHAVE DO METABOLISMO DE AA:
Transaminases
Glutamato desidrogenase
Glutamina sintetase
Glutaminase
TRANSAMINASES OU AMINOTRANSFERASES
Quando necessário, pode ocorrer a transferência do grupo amino de um aminoácido para um alfa-cetoácido gerando um outro aminoácido e o alfa-cetoácido correspondente. 
Essa reação é catalisada pelas aminotransferases, também conhecidas como transaminases. 
Para cada aminoácido existe uma aminotransferase correspondente. 
TRANSAMINASES OU AMINOTRANSFERASES
A determinação dos níveis séricos das transaminases glutâmico pirúvica (TGP) e glutâmico oxaloacética (TGO) é um dado diagnóstico utilizado rotineiramente na confirmação de problemas cardíacos ou hepáticos. 
A concentração dessas enzimas no plasma é baixo. 
No entanto, quando ocorre rompimento de tecido - no enfarto do miocárdio, por exemplo - a concentração plasmática aumenta, denunciando a lesão. 
TRANSAMINASES OU AMINOTRANSFERASES 
Estas enzimas têm como coenzima o piridoxal fosfato 
E transferem o grupamento amino de um aminoácido (alanina, na figura) para o alfa-cetoglutarato gerando glutamato e o alfa-cetoácido (piruvato, na figura) derivado do aminoácido que perdeu o grupamento amino. 
Essa reação é necessária uma vez que a amônia não pode participar do ciclo da uréia diretamente a partir de qualquer aminoácido, mas pode ser doada pelo glutamato. 
A reação inversa ocorre quando há necessidade de um determinado aminoácido para a síntese de proteína. 
GLUTAMATO DESIDROGENASE
  No fígado, essa enzima está localizada na mitocôndria, onde têm início as reações do ciclo da uréia. 
A enzima catalisa a incorporação de amônia, como grupo amino, no alfa-cetoglutarato gerando glutamato e utiliza NADPH como coenzima, envolvendo consumo de ATP. 
A reação reversa é catalisada pela mesma enzima utilizando NAD como coenzima.
GLUTAMINA SINTETASE E GLUTAMINASE
   Amônia livre é tóxica
É transportada no sangue, prefencialmente, na forma de grupos amino ou amida, incorporados em aminoácidos. 
Glutamina representa cinqüenta por cento desses aminoácidos circulantes.
A produção de glutamina é catalisada pela glutamina sintetase utiliza glutamato e amônia como substrato. 
A remoção da amônia - na reação reversa - é feita pela glutaminase.
CICLO DA ALANINA GLICOSE
CICLO DA ALANINA GLICOSE
Os aminoácidos dentro do músculo são transformados em glutamato e, a seguir, em alanina. 
A alanina liberada pelos músculos ativos é transportada até o fígado, onde é desaminada: 
Processo em que se retira da molécula o nitrogênio, restando o esqueleto de carbono.
 O esqueleto de carbono restante é transformado em glicose (gliconeogênese) e, posteriormente, lançado no sangue e transportado até os músculos ativos.
A alanina funciona como um transportador da amônia e do esqueleto carbônico do piruvato desde o músculo até o fígado. A amônia é excretada, e o piruvato é empregado na produção de glicose, a qual pode retornar ao músculo.
CICLO DA ALANINA GLICOSE
Os fragmentos de carbono provenientes dos aminoácidos que formam a alanina podem ser oxidados, a seguir, para a obtenção de energia dentro da célula muscular específica. 
Após 4 horas de exercício contínuo de baixa intensidade, a produção hepática de glicose derivada da alanina pode ser responsável por 45% da glicose total liberada pelo fígado. 
A energia derivada desse ciclo pode atender de 10% a 15% da necessidade total do exercício.
CICLO DA URÉIA
CICLO DA URÉIA
A uréia é a forma de excreção de amônia em mamíferos terrestres. 
A enzima carbamoilfosfato sintetase I catalisa a condensação da amônia com bicarbonato, para formar carbamoilfosfato.
O ciclo da uréia tem início na mitocôndria:
Ornitina + carbamoilfosfato → citrulina
Citrulina sai da mitocôndria e reage com aspartato:
Cirtrulina + aspartato → argininosuccinato
Argininosuccinato → fumarato + arginina 
Arginina → Uréia + ornitina 
Este ciclo requer 4 ATP para excretar duas moléculas de amônia na forma de uréia, através dos rins. 
CICLO DA URÉIA
CICLO DA URÉIA - ALTERAÇÕES
 O ciclo da uréia é o principal mecanismo de eliminação de amônia.
 Defeito na atividade de enzimas do ciclo causam aumento nos níveis de amônia circulante (hiperamonemia), que gera coma e morte. 
Deficiência parcial dessas enzimas causam retardamento mental, letargia e vômitos episódicos. 
O tratamento pode ser feito pela:
Redução na ingestão de aminoácidos
Remoção do excesso de amônia, através da administração de fármacos que se ligam covalentemente aos aminoácidos e que são excretados através da urina.
BIOSSÍNTESE DOS AMINOÁCIDOS NÃO ESSENCIAIS
FAMÍLIAS BIOSSINTÉTICAS
	PRECURSORES METABÓLICOS	AA NÃO ESSENCIAIS	AA ESSENCIAIS
	 α CETOGLUTARATO	GLUTAMATO
GLUTAMINA
PROLINA	ARGININA
	3 - FOSFOGLICERATO	SERINA 
GLICINA
CISTEINA	
	OXALOACETATO	ASPARTATO
ASPARAGINA	METIONINA
TREONINA
LISINA
	PIRUVATO	ALANINA	VALINA
LEUCINA
ISOLEUCINA
	FOSFOENOLPIRUVATO	TIROSINA	TRIPTOFANO
FENILALANINA
	RIBOSE 5-FOSFATO		HISTIDINA
METABOLISMO DO HEME
Profa. Cristina de Sousa Dias
INTRODUÇÃO
O heme é sintetizado a partir das porfirinas e do ferro
 E os produtos da degradação do heme são os pigmentos biliares e o ferro.
A bioquímica das porfirinas e do heme é fundamental para o entendimento das variadas funções das hemoproteínas e para o entendimento das porfirias, um grupo de doenças causadas por anormalidades na via de biossíntese de porfirinas. 
INTRODUÇÃO
Uma condição clínica mais comum é a icterícia, uma consequência de níveis elevados de bilirrubina no plasma, causada pela produção excessiva de bilirrubina ou por uma falha na sua excreção. 
A icterícia ocorre em inúmeras doenças, variando de anemias hemolíticas até hepatite viral e câncer de pâncreas.
A maior parte do heme é sintetizado nas células precursoras dos eritrócitos e no fígado.
O catabolismo ocorre principalmente nos macrófagos.
SÍNTESE DO HEME - PORFIRINAS
As porfirinas são compostos cíclicos formados pela ligação de quatro anéis pirrólicos por meio de ligações de meteno (≠HC—). 
Nas porfirinas de ocorrência natural, várias cadeias laterais substituem os oito átomos de hidrogênios numerados dos anéis pirrólicos. 
As porfirinas formam complexos com íons metálicos que se ligam ao átomo de nitrogênio de cada um dos quatro anéis pirrólicos. 
Os exemplos incluem as ferro porfirinas, como o heme da hemoglobina, e a porfirina clorofila contendo magnésio, o pigmento fotossintético de plantas. 
SÍNTESE DO HEME
O heme de hemoproteínas, como a hemoglobina e os citocromos, é uma porfirina contendo ferro que consiste em quatro anéis pirrólicosunidos por pontes metileno. 
Um total de oito substituintes metil, vinil e propionil nos quatro anéis pirrólicos do heme são arranjados em uma sequência específica. 
O íon metálico (Fe2+ na hemoglobina; Mg2+ na clorofila) está ligado aos quatro átomos de nitrogênio dos anéis pirrólicos. 
A biossíntese do anel do heme envolve oito reações catalisadas por enzimas. Algumas dessas reações ocorrem na mitocôndria, outras, no citosol.
DEGRADAÇÃO DO HEME 
Em geral, os seres humanos adultos destroem cerca de 200 bilhões de hemácias por dia. 
Assim, para um ser humano de 70 kg, a renovação diária é de cerca de 6 g de hemoglobina. 
A globina é degradada a seus aminoácidos constituintes, o ferro liberado entra no conjunto de ferro e todos os produtos são reutilizados. 
A porção porfirina desprovida de ferro também é degradada, principalmente nas células reticuloendoteliais do fígado, do baço e da medula óssea.
O catabolismo do anel do heme, iniciado pela enzima mitocondrial heme oxigenase, produz a biliverdina, um tetrapirrol linear. A redução subsequente de biliverdina no citosol forma bilirrubina.
A bilirrubina liga-se à albumina para o transporte dos tecidos periféricos até o fígado, onde é capturada pelos hepatócitos. O ferro do heme é liberado e reutilizado.
Após a secreção de bilirrubina da bile para o intestino, enzimas bacterianas convertem a bilirrubina em urobilinogênio e urobilina, que são excretadas nas fezes e na urina.
ICTERÍCIA
 A icterícia resulta de um nível elevado de bilirrubina no plasma. As causas da icterícia podem ser classificadas em:
pré-hepática (p. ex., anemias hemolíticas);
hepática (p. ex., hepatite) 
e pós-hepática (p. ex., obstrução do ducto colédoco).
ICTERÍCIA
Em todas essas situações, quando a concentração sanguínea atinge 2 a 2,5 mg de bilirrubina por dl, ela difunde para os tecidos, tornando-os amarelos, uma condição chamada de icterícia.
ICTERÍCIA NEONATAL
A hiperbilirrubinemia não conjugada do recém-nascido, “icterícia fisiológica”, resulta da:
Hemólise acelerada 
E de um sistema hepático imaturo para a captação, a conjugação e a secreção de bilirrubina. 
Quando a concentração plasmática da bilirrubina não conjugada excede aquela que pode estar firmemente ligada à albumina (20-25 mg/dL), a bilirrubina pode penetrar na barreira hematencefálica. 
ICTERÍCIA NEONATAL
Se deixada sem tratamento, a encefalopatia tóxica hiperbilirrubínica, ou kernicterus, resultante pode causar deficiência intelectual. 
A exposição de recém-nascidos com icterícia à luz azul (fototerapia) promove a excreção hepática da bilirrubina não conjugada por meio da conversão de alguns derivados que são excretados na bile.