Tecidos Linfoides e Maturação de Linfócitos

Prévia do material em texto

 Local de origem e/ou maturação 
de células hematopoiéticas como 
linfócitos; 
 Timo, medula óssea vermelha e 
fígado fetal; 
 Na medula óssea vermelha há 
células pluripotentes que podem 
originar diferentes tipos de celulares 
 Células linfoides: origina linfócitos B 
e T; 
 Células mielóides: origina as células 
só do sistema imune inato 
(precursores de mastócitos, 
eosinófilos, células dentriticas, 
neutrófilos, etc) 
 Linfócitos B são produzidos e 
amadurecem na medula óssea 
vermelha. Depois de maduras 
colonizam os órgãos linfoides 
secundários; 
 Linfócitos T são produzidos na 
medula óssea vermelha e 
amadurecem no timo 
 O timo localiza-se no mediastino 
anterior e divide-se em dois lobos. 
Cada lobo divide-se em lóbulos que 
apresentam córtex e medula. No 
córtex há células imaturas que vão 
migrando para a medula conforme 
se desenvolvem. 
 
 Local de encontro dos linfócitos 
virgens com os antígenos; 
 A organização anatômica dos 
órgãos linfoides secundários permite 
que as APC´s (células 
apresentadoras de antígenos) 
concentrem os antígenos nesses 
locais para que os linfócitos 
encontrem e respondam aos 
microrganismos 
 Linfócitos virgens dirigem-se para 
órgãos linfoides secundários em que 
há alta concentração de antígenos; 
 A partir de então haverá ativação 
desses linfócitos; 
 Os linfócitos efetores migram então 
para os locais da infecção. 
 
 
 
 Linfonodos, baço, tecidos linfoides 
associados a mucosas (ex. tonsilas 
faríngeas, amídalas); 
 Os linfonodos durante o processo 
de ativação e expansão clonal de 
linfócitos aumentam de tamanho; 
 
 Como no baço acontece a 
hemocaterese (degradação de 
hemácias velhas) é comum o 
encontro dos linfócitos com antígenos 
circulantes no sangue; 
 Tecidos linfoides associados a 
mucosas portanto tem contato com 
linfócitos que penetram pelos 
epitélios (Ex: tonsilas faríngeas 
(adenoide), amígdalas na faringe e 
placas de Peyer no fígado). 
 Nos linfonodos as células B 
concentram em folículos localizados 
no córtex. A parte central desses 
folículos apresenta um centro 
germinativo que participa da 
produção de anticorpos. Os linfócitos 
adjacentes aos folículos na região 
denominada paracórtex 
 Nos folículos estão as FDC que 
ativação das células B e as células 
dendríticas estão no paracórtex onde 
apresentam antígenos os linfócitos T. 
 No baço os linfócitos T estão na 
bainha linfoide periarteriolar (circula 
pequenas arteríolas) e as células B 
residem nos folículos. 
 O desenvolvimento de linfócitos se 
dá a partir de células tronco da 
medula óssea vermelha as quais 
podem ser uma célula progenitora 
linfoide pró-B ou pró-T e apresentam 
etapas gerais de amadurecimento 
comuns aos dois tipos celulares: 
 Proliferação das células 
progenitoras; 
 Rearranjo e a expressão de genes 
de receptores antigênicos 
específicos; 
 
 
 Eventos de seleção para identificar 
e promover a expansão celular das 
células que expressarem receptores 
antigênicos potencialmente úteis. 
1-Ativação de fatores de transcrição 
específicos de cada linhagem celular 
 Para as células B maior 
acessibilidade aos genes de Ig e para 
as células T maior acessibilidade aos 
genes de TCR 
2-Expansão clonal dos linfócitos 
 Garante número adequado de 
células disponíveis para expressão 
de receptores antigênicos 
potencialmente funcionais para que 
os linfócitos que partirem para a 
maturação sejam competentes 
(úteis); 
 Interleucina-7: citocina que 
estimula a expansão clonal das 
células pró-B e pró-T 
 Produzida pelas células do estroma 
da medula óssea vermelha e do timo 
3-Expressão de receptores 
antigênicos diversos (é o principal 
evento da maturação) 
 Os receptores antigênicos são 
codificados por vários segmentos 
gênicos que se separam na linha 
germinativa e que se recombinam 
durante a maturação 
 Essa recombinação é essencial 
para a elevada variabilidade de 
receptores antigênicos; 
 A partir desse ponto as células 
passam a expressar receptores pró-
B e pró-T, células incapazes de 
expressar sofrem apoptose 
4-Pontos de verificação 
 Checam se os processos de 
recombinação gênica ocorrem da 
forma correta; 
 Apenas células que apresentam 
receptores antigênicos funcionais e 
intactos são selecionadas e 
proliferam; 
 Se houver falha no processo de 
seleção haverá morte por apoptose. 
 Células T imaturas são 
selecionadas para reconhecer as 
moléculas de MHC próprias do timo; 
 Esse processo de seleção positiva 
permitirá que a maturação dos 
linfócitos T se complete 
adequadamente no timo pois serão 
capazes de reconhecer os antígenos 
apresentados pelas APC´s. 
 Se a célula passar pelos três 
pontos de controle ela sofrerá uma 
seleção positiva e vira um linfócito 
maduro. 
4.1-Primeiro ponto de controle 
 Os linfócitos vão expressar uma 
cadeia de receptores pré-antígenos 
nas células pró-B/T; 
 Se a expressão for errada há morte 
celular programada (apoptose). 
4.2-Segundo ponto de controle 
 Então os receptores pré-antígenos 
vão amadurecer e passarão a ser 
receptores completos nas células 
pré-B/T; 
 
 
 Nesse momento, se os receptores 
reconhecerem os antígenos próprios 
do indivíduo eles serão 
encaminhados para apoptose. 
4.3-Terceiro ponto de controle 
 Então é verificado o grau de 
reconhecimento do antígeno. 
 Se o grau de resposta for forte 
demais haverá apoptose para evitar 
a ocorrência de resposta autoimune; 
 Se não houver capacidade de 
reconhecimento de antígeno a célula 
sofrerá apoptose. 
 Os linfócitos B podem se 
desenvolver em linfócitos B1 no fígado 
fetal e em linfócitos B2 na medula 
óssea vermelha; 
 As células B1 apresentam 
características mais similares com as 
células do sistema imune inato e não 
vão constituir o foco da discussão. 
 As células progenitoras 
comprometidas com o 
desenvolvimento da linhagem de 
células B são as células pró-B; 
 Essas células pró-B se proliferam 
intensamente e então inicia-se o 
rearranjo de genes de Ig, inicialmente 
no lócus de cadeia pesada; 
 O complexo receptor da célula 
pré-B (pré-BCR) é formado pela 
associação da cadeia μ e da cadeia 
leve sub-rogada com moléculas de 
sinalização IgA e IgB; 
 O pré-BCR (pré receptor de célula 
B) produzem sinais que induzem a 
manutenção e a proliferação das 
células da linhagem B; 
 Com isso, as células da linhagem B 
vão realizar um arranjo produtivo no 
lócus Ig da cadeia H; 
 Esse será o primeiro ponto de 
controle no desenvolvimento das 
células B pois nesse momento as 
células pré-B que expressarem 
corretamente uma cadeia pesada μ 
funcional serão selecionadas e 
expandidas; 
 Se as células pré-B não 
conseguirem expressar a proteína μ 
elas não serão capazes de expressar 
o pré-BCR ou receber sinais de pré-
BCR e morrem por apoptose. 
 A célula B imatura expressa o 
receptor de antígeno IgM associado a 
membrana; 
 Esse receptor vai transmitir sinais 
que promovem a manutenção das 
células que expressarem os 
receptores IgM completos e 
funcionais funcionando como um 
segundo ponto de controle. 
 A maturação pode então terminar 
de ocorrer na própria medula óssea 
vermelha, ou após deixar a medula e 
alcançar o baço por meio da corrente 
sanguínea; 
 O estáfio final de maturação 
envolve a co-expressão de IgD e IgM; 
 A célula IgM + IgD + é a célula B 
madura e é capaz de responder aos 
antígenos nos tecidos linfoides 
secundários (ou periféricos); 
 Mecanismo de edição de receptor: 
 
 
 Quando um linfócito B imaturo 
interage com um antígeno próprio do 
indivíduo ele pode passar por uma 
recombinação gênica antes de sofrer 
apoptose. Se essa recombinação 
gênica alterar positivamente a 
especificidade antigênica essa célula 
ganhará uma “segunda chance”. 
 
 Antes da maturação a célula T 
consisteem um timócitos que não 
apresenta o receptor antigênico TCR, 
CD4+ e nem CD8+ (célula duplo 
negativa); 
 Cerca de 95% dos timócitos são 
eliminados ao longo do processo de 
maturação da célula T; 
 Essa maturação acontece no 
sentido córtex -> medula; 
 A baixa celularidade na medula em 
comparação com o córtex é 
explicada, portanto pela baixa 
quantidade de células que alcançam 
a maturação. 
 
 Haverá produção de IL-7 no timo 
que estimulará a expansão dos 
timócitos; 
 Formação do complexo pré-TCR 
de células pré-T inicia-se pela 
recombinação do gene TCR β; 
 Se o complexo pré-TCR não for 
devidamente produzido a célula pré-T 
sofrerá apoptose; 
 As células sobreviventes expressão o 
complexo TCR completo e ambos os 
correceptores CD4+ e CD8+ serão, 
portanto células T duplo-positivas. 
 
 A tipagem do linfócito T será 
definida pelo contato da célula T 
duplo-positiva com o MHC específico 
no timo; 
 Se entrar em contato com um MHC 
de classe 1 perde a molécula CD4+ e 
 
 
se torna um linfócito TCD8+ efetor 
(citotóxico); 
 Se entrar em contato com um MHC 
de classe 2 perde a molécula CD8+ e 
se torna um linfócito TCD4+ efetor 
(auxiliar/helper); 
 Se não houver reconhecimento dos 
peptídeos apresentados pelos MHCs 
a célula será selecionada 
negativamente e sofrerá apoptose; 
 Se a célula reconhecer o peptídeo 
apresentado pelo MHC muito 
intensamente ele será selecionada 
negativamente e sofrerá apoptose 
para evitar reações autoimunes no 
timo. 
 Após a seleção positiva pelo 
contato com os MHCs classe 1 ou 2 
teremos células T único positivas; 
 
 As células epiteliais da medula 
tímica estimulam o reconhecimento 
forte por receptores para antígenos 
patogênicos da periferia, através da 
expressão do gene AIRE. 
 Esse gene permite, então, a 
apresentação de proteínas extra-
tímicas (de diversos órgãos 
periféricos) às células do timo; 
 Se houver reconhecimento forte a 
essa proteína extra-tímica pela 
célula, ela é eliminada antes de 
chegar à periferia; 
 Na deficiência do gene, linfócitos T 
auto-reativos não sofreram apoptose 
e o paciente passa a sofrer com 
doenças autoimunes.