Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo

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Copyright © 2008, Elsevier Ltd
Todos os direitos reservados.The Practice of Medicinal Chemistry, de Wermuth
Capítulo 8
EU . INTRODUÇÃO
Ao longo dos tempos, os humanos confiaram na Natureza para atender
para suas necessidades básicas, entre as quais os medicamentos
para o tratamento de uma miríade de doenças. Plantas, em par-
particular, formaram a base do tradicional sofisticado
sistemas de medicina, com os primeiros registros documentando
o uso de aproximadamente 1.000 substâncias derivadas de plantas
na Mesopotâmia, e o "Papiro Ebers" datado de
1500 aC, documentando mais de 700 drogas, principalmente de plantas
origem. 1 O primeiro registro da Matéria Médica Chinesa
documentando 52 prescrições datam de cerca de 1100 AEC,
e foi seguido por trabalhos como o Shennong Herbal
(100 aC; 365 medicamentos) e o Tang Herbal (659 dC; 850
drogas). 2 Documentação do sistema ayurvédico indiano
também data de antes de 1000 AC (Charaka; Sushruta e
Samhitas com 341 e 516 medicamentos, respectivamente). 3, 4
Os gregos e romanos contribuíram substancialmente para
o desenvolvimento racional do uso de medicamentos fitoterápicos no
antigo mundo ocidental. Dioscorides, um médico grego
I. INTRODUÇÃO
II. A IMPORTÂNCIA DE
PRODUTOS NATURAIS EM
DESCOBERTA DE DROGAS E
DESENVOLVIMENTO
A. A origem dos produtos naturais
B. A singularidade do natural
abordagem de produtos
C. O impacto da nova triagem
métodos
III. O DESIGN DE UM
EFFECTIVE NATURAL-
COM BASE EM PRODUTOS
ABORDAGEM À DROGA
DESCOBERTA
A. Aquisição de biomassa
B. O potencial inexplorado de
diversidade microbiana
C. Extração
D. Métodos de triagem
E. Isolamento de compostos ativos
F. Elucidação da estrutura
G. Avaliação biológica adicional
H. Aquisições de grande escala
suprimentos
I. Determinação da estrutura -
relações de atividade
IV. EXEMPLOS DE NATURAL
PRODUTOS OU ANÁLOGOS COMO
DROGAS
A. Anti-hipertensivos
B. Anticolesterolêmicos
C. Imunossupressores
D. Antibióticos
E. Agentes anticâncer microbianos
F. Agentes anticâncer de plantas
G. Agentes anticâncer de
organismos marinhos
H. Agentes antimaláricos
I. Outros produtos naturais
V. DIREÇÕES FUTURAS EM
PRODUTOS NATURAIS COMO
DROGAS E PROJETO DE DROGAS
MODELOS
A. Introdução
B. Química Combinatória
C. Produtos naturais como design
modelos
D. Interações microbianas
fontes, genômica e
química sintética
VI. RESUMO
REFERÊNCIAS
Produtos Naturais como Farmacêuticos e
Fontes para estruturas de chumbo
David J. Newman, Gordon M. Cragg e David GI Kingston 1
1 Observação: este capítulo reflete as opiniões dos autores, não necessariamente do governo dos Estados Unidos.
Não acuse a Natureza, ela fez sua parte; faça apenas o teu
Milton, paraíso perdido
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CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo160
(100 CE), registrou com precisão a coleta, armazenamento,
e uso de ervas medicinais durante suas viagens com Roman
exércitos em todo o então "mundo conhecido", enquanto Galen
(130-200 CE), um médico e professor de farmácia e
medicina em Roma, é bem conhecido por sua receita complexa
ções e fórmulas usadas na manipulação de medicamentos. Contudo,
foram os árabes que preservaram muito do greco-romano
experiência durante a Idade Média e das Trevas (5–12 século
turcos), e que o expandiram para incluir o uso de seus próprios
recursos, juntamente com ervas chinesas e indianas desconhecidas
para o mundo greco-romano. Uma revisão abrangente de
a história da medicina pode ser encontrada no site da
a National Library of Medicine (NLM), US National
Institutes of Health (NIH), em www.nlm.nih.gov/hmd/
medieval / arabic.html.
Os sistemas baseados em plantas continuam a desempenhar um papel essencial na
cuidados de saúde, e seu uso por diferentes culturas foi estendido
devidamente documentado. 5,6 Foi estimado pelo mundo
Organização de Saúde que aproximadamente 80% do mundo
habitantes dependem principalmente de medicamentos tradicionais para seus pri-
Mary Health, enquanto os produtos vegetais também desempenham um importante
papel nos sistemas de saúde dos 20% restantes do
população, principalmente residente em países desenvolvidos. 7
II. A IMPORTÂNCIA DO NATURAL
PRODUTOS NA DESCOBERTA DE DROGAS
E O DESENVOLVIMENTO
O valor contínuo dos produtos naturais como fontes de
potenciais agentes quimioterápicos foi revisado por
Newman e Cragg. 8 Uma análise das fontes de novos
medicamentos durante o período de janeiro de 1981 a junho de 2006 classificados
esses compostos como N (um produto natural não modificado), ND
(um produto natural modificado), S (um composto sintético com
sem concepção de produto natural), S *, S * / NM (um sintético
composto com um farmacóforo de produto natural; / NM
indicando inibição competitiva) e S / NM (um sintético
composto mostrando inibição competitiva do natural
substrato do produto). Esta análise indicou que 66% dos
974 moléculas pequenas, novas entidades químicas (NCEs) são para-
mal sintéticos, mas 17% correspondem a moléculas sintéticas
contendo farmacóforos derivados diretamente de
produtos classificados como S * e S * / NM. Além disso, 12%
são realmente modelados em um inibidor de produto natural do
alvo molecular de interesse, ou mimetizador (ou seja, competitivamente
inibir) o substrato endógeno do sítio ativo, tal
como trifosfato de adenosina (ATP) (S / NM). Assim, apenas 37%
dos 974 NCEs podem ser classificados como verdadeiramente sintéticos (ou seja,
desprovido de inspiração natural) na origem (S) (Figura 8.1). Dentro
a área de anti-infecciosos (anti-bacterianos, -fúngicos, -parasitários,
e -viral), cerca de 70% são naturalmente derivados ou inspirados
(N; ND; S *; S * / NM; S / NM), durante o tratamento do câncer
área 77,8% estão nesta categoria, com o valor sendo 63%
se a categoria S / NM for excluída.
Nos últimos anos, um declínio constante na produção do
Os programas de P&D da indústria farmacêutica têm sido
relatado, com o número de novas substâncias ativas, também
conhecidos como NCEs, atingindo o mínimo de 37 em 20 anos em 2001. 9
Além disso, essa queda na produtividade foi refletida por
o relatório de que apenas 16 pedidos de novos medicamentos foram
recebido pela US Food and Drug Administration (FDA)
em 2001, abaixo dos 24 do ano anterior. Enquanto vários
fatores foram responsabilizados por esta desaceleração, é significativo
É significativo que nos últimos 10-15 anos tenha havido um declínio na inter-
está em produtos naturais por parte das principais farmacêuticas
empresas a favor da confiança em novas técnicas químicas,
como química combinatória, para gerar moléculas
bibliotecas lar. A constatação de que o número de NCEs em
pipelines de desenvolvimento de drogas estão em declínio pode ter levado a
o reacendimento do interesse em "redescobrir produtos naturais
direitos ”, 10 , bem como a apreciação intensificada do valor
de modelos semelhantes a produtos naturais em "melhorar a eficiência"
na chamada síntese orientada para a diversidade. 11 A necessidade urgente
para a descoberta e desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos
cal para o tratamento de câncer, AIDS e doenças infecciosas
alivia, bem como uma série de outras doenças, exige que todos
abordagens para a descoberta de drogas sejam exploradas agressivamente,
e é claro que a natureza jogou e continuará a
desempenhar, um papel vital no processo de descoberta de medicamentos. Como indicado pela
Berkowitz em 2003 comentando sobre produtos naturais, 10 “Nós
não teria a classe de drogas mais vendida hoje, as estatinas;
todo o campo de antagonistas da angiotensina e angiotensina-
inibidores da enzima de conversão; toda a área de imunidade
supressores; nem a maioria do anticâncer e antibacteriano
drogas. Imagine todas essas drogas que não estão disponíveispara
médicos ou pacientes hoje. "Ou, como foi eloquentemente afirmado
por Danishefsky em 2002, “uma pequena coleção de smartcom
libras podem ser mais valiosas do que uma miscelânea muito maior
coleção odge montada sem pensar. ” 12 Recentemente, ele e
um co-autor reafirmou este tema em sua revisão no aplicativo
cátions de síntese total para problemas na neurodegeneração:
“Fechamos com a esperança e expectativa de que o empreendedor
e os químicos orgânicos saudáveis não deixarão passar o único
a vantagem que os produtos naturais fornecem na busca por novos
agentes e novos rumos na descoberta de medicamentos. Nós gostaríamos
chance de prever que, mesmo estando na moda
FIGURA 8.1 Fontes de drogas.
N
6%
ND
28%
S
37%
S / NM
12%
S *
5%
S * / NM
12%
Página 3
II. A importância dos produtos naturais na descoberta e no desenvolvimento de medicamentos 161
O modo de pesquisa "lista telefônica" está sujeito a
muito escrutínio atrasado e avaliação baseada no desempenho,
químicos orgânicos em conjunto com biólogos e até mesmo clínicas
os cidadãos estarão aproveitando, bem como explorando os ricos tesouros
fornecido pelas pequenas moléculas da natureza. ” 13
O
O
H
N
O O O
O
B
O OO
HO
HO
HO OH
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UMA . A origem dos produtos naturais
Enquanto as contribuições dos metabólitos secundários naturais
(todos os produtos naturais não proteicos se enquadrariam
este termo) para a medicina moderna são abundantemente claros, os
questão de suas origens há muito intrigava os químicos e
bioquímicos. Seis hipóteses principais foram propostas, e
estes foram bem resumidos por Haslam. 14 (1) Eles
são simplesmente resíduos de produtos sem fisiologia particular
Função. (2) Eles são compostos que uma vez tiveram uma função
papel metabólico adicional, que agora foi perdido. (3) Eles
são produtos de mutações aleatórias e não têm função real
ção no organismo. (4) Eles são um exemplo de “evolução
em andamento ”e fornecer um conjunto de compostos dos quais
novos processos bioquímicos podem surgir. (5) Produção
oferece uma maneira de habilitar as enzimas do metabolismo primário
lismo para funcionar quando não são necessários para o seu
objetivo. “São os processos do metabolismo secundário,
em vez dos produtos (metabólitos secundários) que são
importante. ”(6) Eles desempenham um papel fundamental na superfície do organismo
vival, fornecendo substâncias defensivas ou outras substâncias fisiológicas
compostos especialmente importantes.
Embora cada um dos itens acima tenha (ou tenha tido) seu apoio -
ers, Williams et al. 15 e Harborne 16, entre outros, argumentam
de forma convincente que o peso da evidência está por trás do
sexta hipótese. Na verdade, parece razoável supor
que, em muitos casos, a produção desses componentes
plex e, muitas vezes, produtos químicos tóxicos evoluíram ao longo de eras como um
meios de defesa química por órgão essencialmente estacionário
ismos, como plantas e muitos invertebrados marinhos, contra
predação e consumo (por exemplo, herbivoria). Por exemplo,
pupas do besouro coccinelídeo, Epilachna borealis , aparecem
para exercer um mecanismo de defesa química contra preda-
toros através da secreção de gotículas de sua glândula
cabelos contendo uma biblioteca de centenas de anéis grandes (até
98 membros) poliaminas macrocíclicas. 17 Essas bibliotecas são
construído a partir de três (2-hidroxietilamino) -alcanóico simples
precursores de ácido, e são evidências claras de que
a química foi pioneira e amplamente utilizada na natureza
para a síntese de bibliotecas de compostos biologicamente ativos.
Outro exemplo é o do veneno composto de comp
bibliotecas binatoriais de várias centenas de peptídeos e
por espécies do gênero de caracol-cone, Conus , para atordoar suas presas
antes da captura. 18 Um componente desta mistura foi
desenvolvido como Ziconotida, um analgésico não narcótico que é
atualmente comercializado como Prialt ® . 19
Microrganismos são relatados para matar cepas sensíveis
da mesma espécie microbiana ou de espécies relacionadas através da excreção
de toxinas antimicrobianas, 20 que se assemelha ao processo de
alelopatia pela qual as plantas liberam compostos tóxicos em
a fim de suprimir o crescimento das plantas vizinhas. 21, 22
As bactérias também usam uma "linguagem química" de célula para célula como um
mecanismo de sinalização conhecido como quorum sensing, envolvendo
ing a excreção de compostos de detecção de quorum, para controlar
sua densidade de crescimento populacional e o chamado biofilme
formação. O mais bem estudado desses compostos, o acil-
homosserina lactonas (AHLs) exemplificadas por compostos
tal como N -3-oxohexanoil-l-homoserina lactona (Figura 8.2)
de Vibrio fisheri, e um diéster de boronato de furanona que
parece ser um sinal universal (Figura 8.2) promovendo o
ativação de genes que promovem virulência, formação de esporos,
formação de biofilme e outros fenômenos. 23, 24 A em fase sólida
rota sintética, adaptável à síntese de combinato-
bibliotecas riais de análogos de AHL, foram desenvolvidas, e duas
tais análogos foram identificados que inibem a forma
ção de biofilmes de Pseudomonas aeruginosa , o organismo
responsável por infecções pulmonares em pacientes com fibrose cística
o que muitas vezes pode ser fatal. 25
B. A singularidade dos produtos naturais
aproximação
Os produtos naturais são geralmente estruturas químicas complexas,
sejam eles peptídeos cíclicos como ciclosporina A, ou comp
diterpenos plex como paclitaxel. Inspeção das estruturas
que são discutidos na Seção IV geralmente é suficiente para con-
vince qualquer cético que poucos deles teriam sido dis-
coberto sem aplicação de produtos químicos naturais.
Reconhecimento e apreciação do valor dos produtos naturais
modelos do tipo uct em "melhorar a eficiência" nos chamados mergulhadores
a síntese orientada para a cidade já foi mencionada. 11
A diversidade estrutural não é a única razão pela qual
produtos são de interesse para o desenvolvimento de medicamentos, uma vez que muitas vezes
fornecer atividades biológicas altamente seletivas e específicas
baseado em mecanismos de ação. Dois exemplos muito bons
destes são a β-hidroxi-β-metilglutar-CoA redutase
(HMG-CoA redutase) inibição exibida pela lovastatina,
e a atividade de promoção da montagem da tubulina do paclitaxel.
Essas atividades não teriam sido descobertas sem o
leads de produtos naturais e investigação de seus mecanismos
de ação. Uma ilustração impressionante da influência da natureza
produtos em muitos dos processos enzimáticos operativos em
Acylhomoserine lactone Diéster de boronato de furanona
FIGURA 8.2 Compostos de detecção de quorum.
Página 4
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo162
Chk1
Chk2
G2
M
S
Síntese de DNA
Topoisomerase I
CDK2
Cdc7
Tubulina
Polimerização /
despolimerização
Taxol / taxotere
Halichondrin
Espongistatina
Rizoxina
Criptoficina
Sarcodictina
Eleuterobina
Epotilonas
Discodermolida
Indibulin
Dolastatina
Camptotecina
CDK4
Flavopiridol
( R ) -Roscovitina (CYC202)
Paullones, indirubins
Hidroxiureia
Citarabina
Antifolatos
5-fluorouracil
6-mercaptopurina
Mostardas de nitrogênio
Nitrosoureas
Mitomicina C
CDK1
UCN-01, SB-218078
Debromohymenialdisine
Isogranulatimida
Actin
Kinesin Eg5
Trabectedina
Podofilotoxina, doxorrubicina
etoposido, mitoxantrona
Topoisomerase II
ATM / ATR
CDC25
FK317 HMGA
Plk1
aurora
Wortmannin
cafeína
ODC / SAMDC
Pin1
GSK-3
Excisão de nucleotídeo
reparar
( R ) -Roscovitina (CYC202)
Paullones, indirubins
Fumagilina, TNP-470
PRIMA-1, pifitrina α
Menadiona (K3)
Wee1
PD0166285
Alcalóides vinca
p53 / MDM2
G1
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progressão do ciclo celular pode ser encontrada no site do
Roscoff Biological Station (http://www.sb-roscoff.fr/CyCell/Frames80.htm) que cobre os diagramas publicados originalmente
por Meijer 26 sobre produtos naturais e o ciclo celular, com um
versão modificada mostrada na Figura 8.3. A bioatividade de
produtos naturais derivam da hipótese discutida anteriormente
é que essencialmente todos os produtos naturais têm algum receptor
atividade de ligação; o problema é descobrir qual receptor a
determinado produto natural está vinculado. Visto de outra forma,
um determinado organismo fornece ao investigador um complexo
biblioteca de constituintes bioativos únicos, análogos ao
biblioteca de produtos sintéticos brutos inicialmente produzidos por
técnicas de química combinatória. Os produtos naturais
abordagem pode, portanto, ser vista como complementar à sin-
abordagem tética, cada uma fornecendo acesso (inicialmente) a diferentes
estruturas de chumbo. Além disso, o desenvolvimento de uma natureza ativa
estrutura de produto ral por síntese dirigida combinatorialmente é
uma ferramenta extremamente poderosa. A tarefa dos produtos naturais
pesquisador deve, portanto, selecionar os compostos de fármacos
interesse lógico das "bibliotecas combinatórias naturais"
produzidos pela extração de organismos. Felizmente, os meios
para fazer isso com eficiência estão agora disponíveis.
C. O impacto de novos métodos de triagem
Nos primeiros dias da pesquisa de produtos naturais, novos componentes
libras foram simplesmente isoladas ao acaso, ou na melhor das hipóteses pelo
uso de telas de bioatividade simples e amplas baseadas em anti-
atividades microbianas ou citotóxicas. Embora essas telas
resultam no isolamento de muitos compostos bioativos, 27 eles
foram considerados muito não específicos para a próxima geração
eração de drogas. Felizmente, um grande número de robustos e
telas bioquímicas e genéticas específicas usando trans-
células formadas, um intermediário regulador chave em um bioquímico
ou via genética, ou uma interação receptor-ligante (frequentemente
derivada da explosão de informações genômicas desde
meados da década de 1990), estão agora em uso rotineiro. Essas telas
permitirá a detecção de compostos bioativos no
matrizes complexas que são extratos de produtos naturais com
maior precisão.
Um recurso interessante dessas telas aumentou
a atratividade de produtos naturais para a indústria farmacêutica
indústria. As telas em si são altamente automatizadas
e alto rendimento (mais de 50.000 pontos de ensaio por
dia em vários casos). Por causa disso, a triagem
Tirosina quinases
Combretastatina
Eribulin
Gleevec
Iressa
Erlotinib
AhR
Monastrol
Tipifarnib
Lonafarnib
ROCHA
Y-27632
DF203
Raf Citocalasinas
Latrunculin A
Scytophycins
Dolastatina 11
Jaspamide
Paullones, indirubins
Sorafenib *
MEK1 / Erk-1/2
PD98059, U0126
Farnesil transferase
Análogos de poliamina
Pin1
Sorafenib é o primeiro medicamento químico combinatório de novo
PS-341 proteassoma
CT-2584 colina quinase
Rapamicina mTOR / FRAP
Briostatina, PKC412 PKC
HSP90Geldanamicina, 17-AAG
ATK, MAFP fosfolipase A2 citosólica
histona desacetilaseTricostatina, FK228
Hexadecilfosfocolina fosfolipase D
fosfatasesÁcido okadaico, fostreicina, caliculina A
G0
FIGURA 8.3 Produtos naturais e o ciclo celular. Fonte : Modificado de Meijer 26 (original usado com permissão da Springer-Verlag).
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III. A concepção de uma abordagem eficaz baseada em produtos naturais para a descoberta de drogas 163
capacidade em muitas empresas é significativamente maior do que
o potencial de entrada de bibliotecas químicas internas. Desde a
capacidade de triagem não é mais a etapa limitadora da taxa, muitos
grandes empresas farmacêuticas estão se tornando muito inter-
estado na triagem de produtos naturais (seja como extratos brutos
ou como "bibliotecas de pico" pré-fracionadas) como um meio de baixo custo
de descobrir novos compostos de chumbo. Isso é bem ilus-
tratado pela descoberta de um novo antibiótico, platensimicina,
por uma equipe de cientistas da Merck Research Laboratories.
Possui atividade in vitro contra várias bactérias resistentes a medicamentos,
é um inibidor seletivo de FabF, e foi descoberto através de
o teste de uma biblioteca de 250.000 extratos de produtos naturais
em um ensaio de design personalizado envolvendo uma cepa projetada
de Staphylococcus aureus incorporando o ácido graxo syn-
essa enzima de via, FabF. 28 Tal promessa também
gerou pequenas empresas como a Merlion Pharmaceuticals
em Cingapura, que tem uma biblioteca com muitos milhares de
produtos naturais derivados de uma variedade de fontes que
expõe a alvos de drogas validados fornecidos por produtos farmacêuticos
empresas cal, com o objetivo de gerar leads de medicamentos. 29
III. O PROJETO DE UM EFETIVO
BASEADO EM PRODUTOS NATURAIS
ABORDAGEM PARA A DESCOBERTA DE DROGAS
Existem quatro elementos principais no design de qualquer
programa de descoberta de medicamentos baseado em produtos naturais de sucesso:
na forma de marcos e / ou pagamentos de royalties) no
evento em que um medicamento é desenvolvido a partir de uma amostra coletada.
Os acordos geralmente incluem termos relacionados ao treinamento de
cientistas do país anfitrião e transferência de tecnologias envolvidas
no processo inicial de descoberta de medicamentos. Reconhecimento do papel
desempenhado pelos povos indígenas por meio da administração de
recursos em sua região e / ou o compartilhamento de sua etnia
informações farmacológicas para orientar a seleção de
materiais para coleta é importante para determinar o
distribuição de tais benefícios. Houve amostra legal
acordos, 30 e discussões quanto aos métodos usados por vários
vários grupos publicados nos últimos anos. 31-33
É axiomático que todas as amostras coletadas, independentemente
de tipo de fonte, deve, se possível, ser totalmente identificada
para gênero e espécie. Essa identificação geralmente é possível
para todas as espécies de plantas, mas nem sempre é possível para
micróbios e organismos marinhos. As amostras de voucher devem
ser fornecido a um depositário apropriado no país anfitrião
tente, bem como uma operação semelhante no país de origem de
o coletor.
A seleção de amostras de plantas muitas vezes levanta a questão
ção da abordagem etnobotânica / etnofarmacológica
versus uma abordagem aleatória. O primeiro método, que geralmente
almente envolve a seleção de plantas que tenham uma documentação
(escrita ou oral) usada por curandeiros nativos, é atraente porque
pode explorar o conhecimento empírico desenvolvido ao longo do século
turmas de uso por um grande número de pessoas. Além disso, o
constituintes bioativos podem ser considerados como tendo
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aquisição de biomassa, triagem eficaz, bioatividade-
fracionamento conduzido e eluição de estrutura rápida e eficaz
cidação (que inclui desreplicação). Embora alguns de
estes foram mencionados anteriormente, é instrutivo trazer
eles juntos aqui.
UMA . Aquisição de biomassa
A aquisição de biomassa sofreu um processo muito significativo
não posso fazer a transição desde os dias em que as empresas farmacêuticas e
outros coletavam organismos rotineiramente sem qualquer pensamento
de propriedade ou reembolso para o país de origem
Gin. Hoje, graças à Convenção sobre Biodiversidade (ou
CBD) e documentos e acordos semelhantes, como o
Carta de coleção do Instituto Nacional do Câncer dos EUA (NCI's
LOC: http://ttc.nci.nih.gov/forms/loc.doc), todos éticos bio-
aquisições em massa agora incluem provisões para o país
de origem a ser recompensado de alguma forma pelo uso de
sua biomassa. Deve-se notar que o LOC é anterior ao
CBD por 3 anos; seus princípios, no mínimo, devem ser respeitados
a por qualquer investigador que tenha suas coleções financiadas
pelo NCI / NIH. Essa recompensa ao país de origem
é melhor fornecido por meio de acordos formais com o governo
organizações mentais e coletores no país anfitrião, com
tais acordos prevendo não apenas o reembolso
de cobrança de despesas,mas também para outros benefícios (muitas vezes
uma forma de continuar o ensaio clínico no homem. Os benefícios deesta abordagem foi exaltada em vários relativamente recentes
artigos, 34-36 e um autor fornece experiência pessoal
da eficácia de alguns medicamentos da selva. 37 O fraco
ness da abordagem etnobotânica sempre foi que
é lento, exigindo entrevistas cuidadosas com curandeiros nativos
por cientistas qualificados, incluindo etnobotânicos, antropólogos
gists, médicos treinados e farmacologistas. Além do que, além do mais,
a atividade folclórica citada na (s) planta (s) coletada (s) pode
não pode ser detectado, dadas as telas particulares em uso pelo
laboratório de triagem. Onde se aproxima a etnobotânica
têm a maior possibilidade de sucesso está em estudos relacionados
a doenças / condições evidentes, como infecções parasitárias,
feridas fúngicas e contracepção / concepção, para citar alguns.
Em tais casos, existem controles adequados, mesmo no mesmo
paciente. Onde ainda não parece haver qualquer sucesso-
relacionamento completo é em doenças como câncer e AIDS-
condições relacionadas, onde testes extensivos do paciente são
necessário para um diagnóstico preciso.
1 Fontes naturais clássicas: potencial inexplorado
Apesar da intensa investigação da flora terrestre, é
estimou que apenas 5-15% dos cerca de 300.000
espécies de plantas superiores têm sido sistematicamente investigadas
bloqueado, química e farmacologicamente, 38, 39 enquanto o
potencial do ambiente marinho como fonte de novidades
Página 6
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo164
drogas permanece virtualmente inexplorado. 40, 41 Até recentemente, o
investigação do ambiente marinho tem sido amplamente
restrito a regiões tropicais e subtropicais, mas mais frio
climas estão agora sendo explorados, e o isolamento do
macrolídeo citotóxico palmerolídeo A (Figura 8.4) de um
Tunicado antártico foi relatado recentemente. 42 Sua estrutura
foi recentemente revisado e foi sintetizado. 43 o
novos derivados de pirido-pirrolo-pirimidina, as variolinas
(Figura 8.4) foram isolados alguns anos antes, 44, 45 e este
trabalho foi seguido pela síntese total desses compostos
e derivados por químicos da PharmaMar uma década depois. 46
Exposição das raízes de plantas cultivadas hidroponicamente a
eliciadores químicos foram relatados seletivamente e reproduzindo
induzir ducivelmente a produção de compostos bioativos, 47
durante a alimentação de mudas com derivados de
precursores biossintéticos podem levar à produção de
análogos naturais dos metabólitos naturais. Isto tem sido
demonstrado na produção de indol de terpeno não natural
alcalóides relacionados com os alcalóides da vinca através da alimentação
de mudas de Catharanthus roseus com várias triptamina
análogos. 48
B. O potencial inexplorado do microbiano
diversidade
Até recentemente, o estudo dos ecossistemas microbianos naturais
micróbios como Streptomyces avermitilis . Através de tal
estudos, a presença de clusters adicionais de PKS e NRPS
foi revelado, levando à descoberta de um novo sec-
metabólitos secundários não detectados na fermentação padrão
processos de isolamento. 51 Mineração de genoma tem sido usada na
descoberta de um novo peptídeo, coel Michelin, do solo bac-
terium, Streptomyces coelicolor 52 e este conceito é mais
ter expandido na discussão na Seção VD
1 Procedimentos de cultura aprimorados
Desenvolvimentos recentes de procedimentos para cultivo e identificação
microrganismos testadores estão ajudando microbiologistas em seus
avaliação de toda a gama de diversidade microbiana da Terra.
Por exemplo, em uma aplicação de uma técnica iniciada por
uma pequena, agora extinta empresa de biotecnologia conhecida como
“One-Cell Systems” no final dos anos 1980, “nutriente-esparso”
a mídia que simula o ambiente natural original tem sido
usado para o cultivo paralelo massivo de gel encapsulado
células únicas (micro-gotículas de gel (GMDs)) derivadas de
micróbios separados de amostras ambientais (água do mar
e solo). 53 Isso permitiu "o simultâneo e
crescimento relativamente não competitivo de ambos, lento e rápido
microrganismos em crescimento. ”Este processo evita o excesso
crescimento por "ervas daninhas microbianas" de crescimento rápido e levou a
a identificação de espécies previamente não detectadas (usando
Sequenciamento do gene 16S rRNA), e a cultura e escala-
O
O
O
NH 2
H
N
O
O
OH
HO
Palmerolida A
N N
N
N
N
H 2 N
OH
NH 2
Variolina B
FIGURA 8.4 Produtos naturais de novas fontes.
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
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foi severamente limitado devido à incapacidade de cultivar
a maioria dos microorganismos que ocorrem naturalmente, e tem sido
estimou que muito menos de 1% dos microrganismos vistos
microscopicamente foram cultivados. Dado que “um punhado
do solo contém bilhões de organismos microbianos, ” 49 e o
afirmação de que "o funcionamento da biosfera depende abso-
fortemente nas atividades do mundo microbiano, ” 50 parece
claro que o universo microbiano apresenta uma vasta e inexplorada
recurso para descoberta de drogas. Além disso, bastante aprimorado
compreensão dos agrupamentos de genes que codificam o
enzimas modulares, como policetídeo sintases (PKSs)
e / ou sintetases de peptídeo não ribossomal (NRPSs), ambos
dos quais estão envolvidos na biossíntese de uma infinidade de
metabólitos secundários microbianos, permitiu a sequência
análise e análise detalhada dos genomas de
o cultivo de micróbios anteriormente não cultivados. Adicionar
a isso, recentemente o grupo de Moore no Scripps Institute of
A oceanografia relatou 54 os resultados iniciais da sequência
ing Salinispora tropica, onde descobriram que aproxi-
aproximadamente 10% do genoma codificado para potencial secundário
metabólitos. Se alguém associar este trabalho ao recente artigo sobre
cultivo de micróbios marinhos Gram-positivos por Gontang
et al. 55 então o potencial para novos agentes é imenso.
2 Extremófilos
Micróbios extremofílicos (extremófilos) abundam em extremos
habitats, como acidófilos (fontes termais ácidas sulfurosas),
alcalófilos (lagos alcalinos), halófilos (lagos salgados), piezo
(baro) - e (hiper) termófilos (aberturas de fundo do mar), 56-60 e
Página 7
III. A concepção de uma abordagem eficaz baseada em produtos naturais para a descoberta de drogas 165
psicrófilos (águas árticas e antárticas, lagos alpinos). 61
Embora as investigações até agora tenham se concentrado no isolamento
de enzimas termofílicas e hipertermofílicas (extrem-
ozymes), 62-66 esses ambientes extremos também indubi-
produzam novos quimiotipos bioativos.
Um grupo incomum de acidófilos que prosperam em ácidos,
águas ricas em metais foram encontradas em resíduos de minas abandonadas
locais de disposição, ambientes poluídos que são gener-
almente tóxico para a maioria dos organismos procarióticos e eucarióticos. 67
Neste trabalho, o romance sesquiterpenóide e policetídeo -
metabólitos terpenóides berkeleydiona e berkeleytriona
(Figura 8.5) mostrando atividade contra metaloproteinase-3
e caspase-1, atividades relevantes para o câncer, Huntington's
doenças e outras doenças, foram descobertas a partir de
Espécies de Penicillium encontradas nas águas superficiais de Berkeley
Pit Lake em Montana. 67-69
3 - Endófitas
Embora as plantas tenham recebido estudos extensivos como fontes de
metabólitos bioativos, os micróbios endofíticos que
residir nos tecidos entre as células vegetais vivas que receberam
pouca atenção. Endófitas e suas plantas hospedeiras podem ter
relações que variam de simbiótica a patogênica, e
estudos limitados revelaram um reino interessante de romance
química. 70-72 Entre as novas moléculas bioativas dis-
cobertos são novos antibióticos de amplo espectro, kakadumy-
cins, isolados de um estreptomiceto endofítico associado
com a grevillea de folhas de samambaia ( Grevillea pteridifolia ) de
muitas das florestas tropicais do mundo,74 antibióticos peptídicos, o
coronamicinas, de uma espécie de Streptomyces associada a
uma videira epífita ( espécie Monastera ) encontrada no Peru
Amazon 75 e asfalasinas I, J e K (Figura 8.5), 76 de
endófitos de plantas das regiões desérticas do sudoeste
dos Estados Unidos.
No caso de fungos endofíticos, relatórios recentes (ver
abaixo) do isolamento de importantes anticâncer derivados de plantas
cer drogas têm servido para chamar a atenção para essas fontes.
Uma análise genômica recente do fungo Aspergillus nid-
ulans relatou que “Os alinhamentos de sequência sugerem que
A. nidulans tem potencial para gerar até 27 policetídeos,
14 peptídeos não ribossômicos (NRPs), um terpeno e dois
alcalóides indólicos; previsões semelhantes podem ser feitas a partir do
A. fumigatus e A. oryzae ”como resultado da análise do
número potencial de aglomerados de metabólitos secundários nestes
fungos. 77 Esta análise demonstrou não apenas a presença
de genes de metabólitos secundários "agrupados" neste fungo,
mas também identificou o potencial "controlador" da expressão de
esses aglomerados e o demonstrou expressando terrequi-
nenhum A (Figura 8.5), um composto não relatado anteriormente
desta espécie. 77 Uma revisão recente expande a discussão
no controle de metabólitos secundários em fungos. 78
Como mencionado acima, nos últimos anos os fungos têm
foram isolados de plantas que produziram pequenas quantidades
laços de vários agentes anticancerígenos importantes. Exemplos são
Taxol ® de Taxomyces 79 e muitos Pestalotiopsis espe-
cies, 80 camptotecina, 81, 82 podofilotoxina, 83, 84 vinblastina, 85
e vincristina 86, 87 de fungos endofíticos isolados do
O
OH
H
OCH 3
O
OH
O
O
Berkeleytrione
N
H
O
O
HO
NH
Terrequinona A
O
Berkeleydione
CH 3 O O
H OH
O
O
O
O
O
OHOH
Ácido ambuico
COOH
CH 3
H 3 C
H
O
O RHOO
HN
H 3 C
H
Aspocalasin IR OH
Aspochalasin JR H
HN O
O
CH 3
H 3 C
H
H 3 C
H
H 3 CO OH
Aspochalasin K
OH
O
FIGURA 8.5 Produtos naturais de extremófilos e endófitos.
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
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o Território do Norte da Austrália, 73 ácido ambuico (Figura
8.5), um agente antifúngico, que foi recentemente descrito
de vários isolados de Pestalotiopsis microspora encontrados em
plantas produtoras. Foi demonstrado que estes
libras não são artefatos e, portanto, a identificação do
gene / produto gênico controlando a produção de metabólitos por
Página 8
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo166
esses micróbios podem fornecer uma entrada em um grande aumento
produção dos principais produtos naturais bioativos.
4 - Micróbios marinhos
Sedimentos oceânicos profundos estão provando ser uma fonte valiosa
de novas bactérias actinomicetas que são exclusivas da marinha
ambiente, 88 e com base em uma combinação de cultura e
abordagens filogenéticas, o primeiro actino verdadeiramente marinho
O gênero miceto denominado Salinospora foi descrito. 55, 89
Membros do gênero são onipresentes e são encontrados em
sedimentos no fundo do oceano tropical e em áreas mais rasas
águas, frequentemente atingindo concentrações de até 10 4 por cc de
sedimento, bem como aparecendo nas superfícies de numerosos
plantas e animais marinhos. Cultivando usando o apropriado
técnicas de isolamento seletivo levaram à observação de
atividade antibiótica e citotóxica significativa, levando à
isolamento de uma potente citotoxina, salinosporamida A (Figura
8,6), um inibidor de proteassoma muito potente (IC 50 1,3 nM), 90
atualmente em ensaios clínicos de Fase I. Estudos mais recentes têm
levou ao isolamento e cultivo de outro novo actino-
gênero miceto, denominado Marinispora , que também está produzindo
rica nova química. Novos macrolídeos chamados marinomicinas
foram isolados e as marinomicinas A – D (Figura 8.6)
mostram atividade potente contra patologia bacteriana resistente a drogas
gens e alguns melanomas. 91 Publicações do Fenical
grupo sobre o romance e a química diversa dessas novas
gêneros microbianos continuam a aparecer regularmente.
N
H
N
Cl OO
O
CH 3 O
O
OCH 3
H
HO
N
O
O
O
H
N
OCH 3 O OH
OCH 3
H
H 3 CO
OCH 3
OH
OH OH OH O
OH
HO
O OHOHOHO
HO
OH
O
O
O
O
O
HO
O
OCH 3
N
O
O
O
O
OOH
N
S
HO
H
N
O
O
O
H
OH
H
H
Cl
Maitansina Pederin
Rizoxina
Marinomicina A
Epotilona D
Salinosporamida A
FIGURA 8.6 Exemplos de novos produtos naturais microbianos.
Página 9
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
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III. A concepção de uma abordagem eficaz baseada em produtos naturais para a descoberta de drogas 167
5 Simbiontes microbianos
Há evidências crescentes de que muitos compostos bioativos
isolados de vários macroorganismos são, na verdade, metabo-
lites sintetizadas por bactérias simbióticas. 92 Estes incluem o
maitansanóides anticâncer (Figura 8.6), originalmente isolados
de vários gêneros de plantas da família Celastraceae, 93 a
classe pederina de compostos antitumorais (Figura 8.6) isolados
de besouros dos gêneros Paederus e Paederidus que têm
também foi isolado de várias esponjas marinhas, 94-96 e um
gama de agentes antitumorais isolados de organismos marinhos
que se assemelham muito aos metabólitos bacterianos. 40
Um exemplo interessante de endo-simbiose entre
um fungo e uma bactéria foram descobertos no caso
da praga das mudas de arroz, onde o metabólito tóxico, rizoxina
(Figura 8.6), originalmente isolado do contaminante
O fungo Rhizopus , na verdade, é produzido
por uma espécie bacteriana simbiótica de Burkholderia . 97 Este não-
achado detectado revela uma relação patogênica-simbiótica complexa
relacionamento, estendendo a interação fungo-planta para um terceiro,
jogador bacteriano chave, oferecendo assim, potencialmente, novos
nues para controle de pragas. Além disso, a rizoxina exibe potente
atividade antitumoral, mas problemas de toxicidade impediram sua
desenvolvimento adicional como uma droga anticâncer. O cultivo
da bactéria, independentemente do hospedeiro fúngico, tem ena-
sangrou o isolamento de rizoxina, bem como de análogos de rizoxina
que pode ter implicações significativas no desenvolvimento de
agentes com propriedades farmacológicas melhoradas.
6 Biossíntese combinatória
Grandes avanços foram feitos na compreensão do
papel das enzimas policetídeo sintase multifuncionais (PKSs)
na biossíntese de policetídeos aromáticos bacterianos, e muitos outros
enzimas foram identificadas, juntamente com sua codificação
genes. 98-101 O mesmo se aplica aos NRPSs responsáveis pelo
biossíntese de NRPs. 100 Através do rápido aumento
análise de genomas microbianos, uma infinidade de grupos de genes
codificação para policetídeos, NRPs e policetídeo híbrido
Metabólitos de NRP foram identificados, fornecendo assim o
ferramentas para projetar a biossíntese de novos "não naturais"
produtos naturais através do embaralhamento de genes, exclusões de domínio,
e mutações. 100,102 Exemplos de novos análogos de antra-
ciclinas, ansamitocinas, epotilonas, enediinas e amino-
cumarinas produzidas por biossíntese combinatória do
vias biossintéticas relevantes foram revisadas recentemente
por Shen et al . 103
Um exemplo recente do poder desta técnica quando
aplicado a produtos naturais é o desenvolvimento de uma eficiente
método para aumentar a produção de epotilona D (Figura
8.6), que entrou em ensaios clínicos como um potencial anticâncer
agente, mas agora foi descontinuado em favor de um congênere,
9,10-didesidroepotilona D. A epotilona D foi a mais
ativo da série de epotilona isolada do mixobacte-
rium , Sorangium celulosum , e é o precursor des-epóxi
de epotilona B. O isolamento e sequenciamento do poli-
grupo de genes cetídeos produzindo epotilona B de dois S. cel-
cepas de lulosum foram relatadas, 104, 105 e o papel do
último gene no cluster, epo K, que codifica um citocromo P 450 ,na epoxidação de epotilona D em epotilona B foi
demonstrado. Expressão heteróloga do agrupamento de genes
menos o epo K em Myxococcus xanthus resultou em grandes
produção em escala de epotilona cristalina D. 106 Além disso
discussão sobre a integração desta tecnologia em investimentos
gações de produtos naturais é fornecida na Seção V.
C. Extração
No caso de micróbios e organismos marinhos, extração
é normalmente realizado em todo o organismo (embora
agora alguns grupos estão isolando o comensal / associado
micróbios de invertebrados marinhos antes de uma extração formal
ção). Com plantas, no entanto, que podem ser grandes e ter
partes bem diferenciadas, é comum tomar várias amostras
ples de um organismo e extraí-los separadamente. o
os métodos usados pelo NCI estão resumidos em http: // npsg.
ncifcrf.gov/. Os procedimentos usados para extração variam com
a natureza da amostra e, em alguns casos, dependem de
a natureza do ensaio final. Assim, uma série de telas
são sensíveis aos taninos e carboidratos complexos
que podem ser extraídos de uma variedade de organismos e sistemas
têm sido desenvolvidos que permitem a fácil remoção de tais
Compostos “incômodos” antes do ensaio. 107, 108 No mais simples
casos, no entanto, a extração com um álcool inferior (metanol
ao isopropanol) trará compostos de interesse, embora
na maioria dos casos, um sistema de extração sequencial é utilizado com
compostos sendo extraídos com solventes de sempre crescente
polaridade.
D. Métodos de triagem
Como mencionado anteriormente, o advento de novos e robustos
telas de rendimento tiveram e continuam a ter um importante
impacto na pesquisa de produtos naturais na indústria farmacêutica
indústria. A maioria das telas usadas são proprietárias e públicas
informações obtidas são raras, embora resumos gerais de
esta abordagem foi publicada. 109 Uma tela que tem
foi descrito em detalhes é o citotox da linha de 60 células do NCI
triagem de identidade para agentes anticâncer. 110 Embora este não seja um
verdadeira tela baseada em receptor, agora foi desenvolvida em um
sistema pelo qual um grande número de alvos moleculares dentro
as linhagens celulares podem ser identificadas por técnicas informáticas,
e os refinamentos continuam. Informações podem ser obtidas
no seguinte URL; http://dtp.nci.nih.gov quanto ao atual
status de aluguel das telas envolvidas. Um ensaio baseado em dif-
suscetibilidade ferencial a cepas de leveduras geneticamente modificadas
foi descrito, 111 e levou a muitas telas com base em
leveduras geneticamente modificadas, mas às vezes, o baixo permeabil-
da parede celular de levedura não modificada para compostos químicos
Página 10
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo168
foi esquecido. Assim, os dados de tais telas, particu-
principalmente aqueles projetados com exclusões de genes, devem ser cuidadosamente
examinado, uma vez que um grande número é baseado em hosts sem
uma parede celular modificada. Além disso, existem simples, mas robustas
ensaios que podem ser utilizados por trabalhadores na academia que fazem
reconhecido por técnicas de sequência convencionais pode ser
sequenciado inteiramente por MS.
G. Avaliação biológica adicional
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
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não tem acesso ou pode não precisar de telas de alto rendimento.Exemplos são os ensaios de artêmia e disco de batata 112, 113
ou os ainda úteis ensaios antimicrobianos baseados em disco.
Ensaios de alto rendimento, onde um grande número de amostras
podem ser rastreados em um curto período de tempo, estão se tornando
menos caro, e tais ensaios estão saindo da indústria
grupos experimentais ou industriais / acadêmicos baseados em consórcio para
academia em geral, com sistemas de expressão específicos sendo
empregados como alvos para a descoberta de chumbo de produtos naturais. 114
A aplicação de novas técnicas, incluindo novas fluo-
ensaios rescent, NMR, cromatografia de afinidade e DNA
microarrays, levou a avanços significativos na eficácia
ness da triagem de alto rendimento. 115, 116
E. Isolamento de compostos ativos
O isolamento do (s) constituinte (s) bioativo (s) de um determinado
biomassa pode ser uma tarefa desafiadora, especialmente se o ativo
constituinte de interesse está presente em quantidades muito baixas.
O procedimento real dependerá em grande medida do
natureza do extrato da amostra: uma amostra marinha, 117 para exame
ple, pode exigir uma extração um pouco diferente e
processo de purificação daquele derivado de uma amostra de planta
ple. 118 No entanto, a característica essencial em todos esses
métodos é o uso de uma bio-
ensaio para guiar o isolamento do composto ativo. Isto é
também extremamente importante que os compostos que são conhecidos
para inibir um ensaio específico, ou aqueles que são incômodos
libras ser desreplicadas (identificadas e eliminadas) logo
no processo possível. Os procedimentos para fazer isso têm
foi discutido, 119-124 e várias novas abordagens para isolar
análise e elucidação da estrutura foram revistas. 125-127
F. Elucidação da estrutura
A elucidação da estrutura do constituinte bioativo depende
quase exclusivamente na aplicação de instrumentos modernos
métodos convencionais, particularmente NMR e MS de alto campo. Estes
técnicas poderosas, combinadas em alguns casos com
manipulações químicas, geralmente são adequadas para resolver o
estruturas da maioria dos metabólitos secundários de até 2 kD moleculares
peso ular. A cristalografia de raios-X também é uma ferramenta valiosa se
a cristalização do material pode ser induzida, e em alguns
casos, é o único método para atribuir inequivocamente
configurações de alaúde. Hoje em dia, a determinação do
sequências de aminoácidos de polipeptídeos ou contendo peptídeos
produtos naturais de até 10-12 kD são relativamente simples
tarefa direta, exigindo menos de 5 mg de um polipeptídeo.
Além disso, as técnicas de MS foram desenvolvidas para o estágio
onde polipeptídeos contendo aminoácidos incomuns não
Uma vez que o componente bioativo foi obtido puro
forma e mostrado para ser novo em estrutura ou para exibir
uma função previamente desconhecida (se for um composto que
está na literatura), então deve ser avaliado em uma série de
ensaios biológicos para determinar sua eficácia, potência, toxidade
e farmacocinética. Isso vai ajudar a posicionar o
espectro de atividade do novo composto dentro do portfólio
de compostos que um grupo pode julgar por sua utilidade
como candidatos a drogas ou como condutores a eles. Se uma ideia pode
ser obtido quanto ao seu mecanismo de ação putativo (MOA)
(assumindo que as técnicas de triagem usadas para descobri-lo
não foram orientados por MOA) nesta fase, também pode ajudar, pois
um discriminador no processo de priorização.
H. Aquisição de suprimentos em grande escala
Depois que um composto conclui a avaliação com sucesso em
os ensaios biológicos iniciais, em seguida, maiores quantidades de mate-
rial será necessário para os estudos necessários se a atividade e
utilidade são mantidos à medida que o composto prossegue ao longo do
caminho de “Hit” para “Drug Lead” e depois para “Clinical
Candidato. ”Os suprimentos podem ser disponibilizados por
cultivo da planta ou matéria-prima marinha, ou por
fermentação em grande escala, no caso de um produto microbiano.
A síntese química ou síntese parcial também pode ser possível
ble se a estrutura do composto ativo é passível de
síntese em grande escala. O exemplo do paclitaxel é instrutivo
aqui: após a produção inicial em larga escala por
extração da casca de Taxus brevifolia , agora é geralmente
produzido por um procedimento semi-sintético a partir da
o precursor 10-desacetilbacatina III mais facilmente disponível. 128
Outro método de obtenção de suprimentos adequados de
um produto vegetal natural é a utilização de cultura de tecido vegetal
métodos. Embora existam alguns exemplos de
produção comercial de metabólitossecundários pela célula vegetal
cultura (shikonin sendo talvez a mais conhecida 129 ), a
aplicação desta técnica à produção comercial de
produtos farmacêuticos não encontraram aceitação geral, prima-
ricamente por razões econômicas. 130 No entanto, o desenvolvimento de
métodos viáveis para a produção em grande escala de paclitaxel
(Taxol ® ), ilustrou que esta tecnologia agora pode ser
aplicada com sucesso à produção de um medicamento importante para
objetivos comerciais. 131
A descoberta de que vários medicamentos anticâncer importantes,
originalmente isolados de plantas, são produzidos por associações
fungos endofíticos tratados (Seção III.B.3.) abre ainda mais
caminhos para explorar a produção em larga escala de plantas
produtos farmacêuticos derivados. Da mesma forma, o provável papel de
simbiontes microbianos na produção de agentes bioativos
de macroorganismos marinhos (Seção III.B.4.) oferece
Página 11
IV. Exemplos de produtos naturais ou análogos como drogas 169
oportunidades semelhantes para aumentar a produção de
produtos farmacêuticos derivados. É interessante notar que o
agente anticâncer, Yondelis ® (ecteinascidina 743), originalmente
isolado do tunicado, Ecteinascidia turbinata , é agora
produzido em grande escala por semissíntese do anti-
biótico, cianosafracina B, produzida através da fermentação de
a bactéria Pseudomonas fluorescens (Seção IV.G.1.).
Conforme observado na Seção III.B.6. um método eficiente para aumento de escala
produção de epotilona D (Figura 8.6), isolada do
myxobacterium, S. cellulosum foi desenvolvido através de
a manipulação do agrupamento de genes policetídeos produzindo
o análogo de epóxi, epotilona B e expressão heteróloga
seção do agrupamento de genes modificados em M. xanthus .
Em relativamente poucos casos, a síntese total forneceu uma
rota viável para a produção em grande escala de importantes bioac-
agentes ativos. Um bom exemplo foi o anti-
agente de câncer, discodermolida 132, que entrou na Fase I
ele afirmou que “os compostos naturais semelhantes a produtos produzidos
na síntese orientada à diversidade (DOS) tem um muito melhor
tiro na interação com os alvos moleculares desejados e
exibindo atividade biológica interessante. ”
Análises detalhadas de esqueletos de produtos naturais ativos
levaram à identificação de chave relativamente simples pré-
moléculas de cursor que formam os blocos de construção para uso
em esquemas sintéticos combinatórios que produziram
número de moléculas potentes, permitindo assim a estrutura
relações de atividade a serem investigadas. Assim, no estudo de
as relações estrutura-atividade dos epotilones,
síntese em fase sólida de bibliotecas combinatórias foi usada
para sondar regiões da molécula importantes para a retenção ou
melhoria da atividade. 138
O uso de um produto natural ativo como o scaf central
dobra na abordagem combinatória também pode ser aplicada a
a geração de um grande número de análogos para estrutura -
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
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ensaios clínicos, mas atualmente não está progredindo para as fases posteriores
devido à toxicidade. No entanto, em contraste, a modificação de
o esqueleto da halicondrina B para produzir E7389 (eribulina;
Seção IV.G.2.) Por síntese total é um excelente exemplo
de modificação de uma molécula muito complexa para um ligeiramente
agente menos complexo que está agora em testes de Fase III para mama
Câncer. 133
EU . Determinação da estrutura-atividade
relacionamentos
O acerto inicial isolado da biomassa, independentemente de
fonte, não é necessariamente o chumbo necessário para o desenvolvimento
opção em uma droga. Pode ser muito insolúvel, não potente
suficiente, ou ser mais amplamente do que especificamente ativo. Uma vez
a estrutura foi determinada, então a química sintética,
envolvendo métodos convencionais e combinatórios,
pode ser usado a fim de gerar derivados / análogos que
têm as características mais desejáveis de um medicamento potencial.
Vários exemplos desses tipos de processos são mostrados em
Seção IV.
O uso de compostos naturais semelhantes a produtos como andaimes
está levando à geração de menores e mais significativos
bibliotecas combinatórias. Isso é exemplificado pelo trabalho de
o grupo Schreiber que combinou o simultâneo
reação de combinações máximas de conjuntos de produtos naturais
como estruturas centrais ("intermediários latentes") com periféricos
grupos ("elementos de informação esquelética") na síntese de
bibliotecas de mais de 1.000 compostos com estruturas significativas
diversidade estrutural e quiral. 134, 135 Conforme declarado em um artigo por
Borman, 136 “uma ênfase inicial na criação de misturas de muito
grande número de compostos cedeu amplamente na indústria
tente uma abordagem mais medida com base em matrizes de menos,
compostos bem caracterizados ”com“ um particularmente forte
mover-se em direção à síntese de complexos semelhantes a produtos naturais
compostos - moléculas que apresentam uma semelhança estrutural próxima
para medicamentos à base de produtos naturais aprovados. ”Borman
enfatizou ainda mais este ponto em um segundo artigo, 137 no qual
estudos de atividade, a chamada abordagem sintética paralela.
Isso está incorporado no conceito de "estruturas privilegiadas",
originalmente proposto por Evans et al. 139 e depois avançado
mais adiante por Nicolaou et al. 140-142 e o Waldmann
et al. 143.144
IV. EXEMPLOS DE PRODUTOS NATURAIS
OU ANÁLOGOS COMO DROGAS
UMA . Anti-hipertensivos
1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina
(captopril e derivados)
A enzima conversora de angiotensina sintética (ACE)
inibidores foram derivados de estudos de princípios na
veneno da jararaca , Bothrops jararaca , que inibiu
a degradação do nonapeptídeo bradicinina. 145 Este
princípio ativo mostrou ser o nonapeptídeo simples,
teprotida com atividade específica como um inibidor da ECA e
com atividade hipotensiva em ensaios clínicos. 146, 147 . O pró
droga ACE totípica, Captopril ® 146, 147 (Figura 8.7) foi então
desenvolvido com base na estrutura da prolina C-terminal de todos
inibidores ACE peptídicos conhecidos. 146, 147 nos últimos 20 ou mais
anos, mais 13 compostos com base nesta descoberta original
todos se tornaram medicamentos aprovados que atuam neste alvo, com
os compostos mais recentes são Benazepril ® (Figura 8.7) e
Cilazepril ® (Figura 8.7). 148
B. Anticolesterolêmicos
1. Lovastatina
Um nível elevado de colesterol sérico é um fator de risco importante
tor na doença cardíaca (e na hipertensão) e, portanto, um medicamento
o que poderia diminuir este nível seria uma profecia importante
láctico contra doenças cardiovasculares em geral. Humanos
sintetizam cerca de 50% de suas necessidades de colesterol com
Página 12
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo170
N
O
HS
H
OHO
Captopril
N
N
O
OH
N
H
OHO
CilazaprilBenazepril
N
N
H
OCH 3 CH 2 O O
COOH
FIGURA 8.7 Baseado em produto natural
Inibidores da ECA.
O
O
O
R
H H
H
OHO
Compactin R H
Mevinolin R CH 3
O
H
OHO
HH
O
O
Sinvastatina
HO
HOOC
O
O
HO
H H
H
OH
Pravastatina
N
OH
CO 2 H
HO
F
OH
OH
FIGURA 8.8 Natural e natural-
anticolesterolêmicos à base de produtos.
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
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o resto vem da dieta, portanto, se um inibidor de colesterol
captação / absorção de terol está disponível, então uma dupla
abordagem pode ser viável.
Um local potencial para a inibição da biosina do colesterol
tese está na etapa limitante da taxa no sistema, a redução
ção de hidroximetilglutaril coenzima A por HMG-CoA
redutase para produzir ácido mevalônico. Seguindo a origem
identificação final em 1975 de compactina (Figura 8.8) de um
cerveja de fermentação de Penicillium citrinum como um inibidor de
HMG-CoA redutase por Sankyo, 149, 150 também foi relatadocomo agente antifúngico no ano seguinte por Brown et al. 151 de
Penicillium brevicompactum . Usando o HMG-CoA reduct-
ensaio de inibidor de ASE, Endo isolou o derivado 7-metil de
compactina, mevinolina (Figura 8.8), de Monascus ruber
e submeteu uma patente de sua atividade biológica ao
Escritório de Patentes Japonês, mas sem uma estrutura sob o
nome Monacolin K. 152, 153 Concomitantemente, a Merck descobriu
o mesmo material usando um ensaio semelhante de um extrato de
Aspergillus terreus . Foi relatado em 1980 154 com um US
Patente emitida no mesmo ano. 155
Após uma quantidade significativa de trabalho de desenvolvimento,
mevinolin (Lovastatin ® ) se tornou o primeiro comercial
ized HMG-CoA-redutase em inibidor de 1987. O 156, 157 Adicionalmente
trabalhar usando qualquer modificação química da estrutura básica
tura ou pelo uso de técnicas de biotransformação levou a dois
compostos ligeiramente modificados; um de converter o
2-metilbutanoato de cadeia lateral em 2,2-dimetilbutanoato
(Simvastatin ® ) (Figura 8.8) e o segundo, por
da lactona exocíclica para dar o hidroxiácido livre
(Pravastatin ® ) (Figura 8.8). Mais desenvolvimento começar-
usar compostos como esses levou a uma série de
“estatinas” totalmente sintéticas, com atorvastina (Lipitor ® ) (Figura
8.8) mostrado acima. O que é significativo sobre esses sintéticos
compostos, independentemente de qual empresa sintetizou
e / ou os desenvolveu como drogas comerciais, é que em cada
caso, seus "fins operativos" são o dihidroxi-heptenóico
HN
O
Atorvastina (lipitor)
N
O
F
F
Ezetimiba
Página 13
IV. Exemplos de produtos naturais ou análogos como drogas 171
cadeia lateral de ácido (ou sua forma reduzida) do produto fúngico
utos ligados a uma estrutura em anel lipofílico. Todos esses com
libras demonstram o valor intrínseco dos produtos naturais
como a fonte do farmacóforo, com Lipitor ® extrapolação
mais de US $ 13 bilhões em vendas em 2006.
Embora os primeiros compostos estejam agora fora da patente, em
um excelente exemplo do que pode ser melhor descrito como ambos
sinergias farmacológicas e corporativas, recentemente Merck
e Schering-Plough foram capazes de obter a aprovação do FDA para
uma combinação de drogas em que o colesterol da Schering-Plough
o inibidor de captação ezetimiba (Figura 8.8) foi combinado com
sinvastatina sob o nome comercial de Vytorin ® . Além de
a situação incomum de dois grandes concorrentes farmacêuticos
casas cêuticas cooperando na produção de um novo medicamento,
a estrutura de base da ezetimiba é derivada da mono-
núcleo bactam, descrito pela primeira vez como um agente antibiótico em
no início dos anos 1980. A derivação desta absorção de colesterol
inibidor foi descrito pela química Schering-Plough
produto que tem sido muito bem sucedido como uma droga em seu
próprio direito e como base para uma série de eventos potencialmente importantes
drogas importantes em uma variedade de condições de doença. Este com
libra foi aprovado como uma droga imunossupressora sob
o nome comercial Rapamune ® em 1999, embora tenha sido o primeiro
identificado como um medicamento antifúngico anos antes. Modificação
em um local, o grupo hidroxila alcoólica C 43 , levou a
três outras drogas clínicas (everolimus; Figura 8.9, zotar-
olimus; Figura 8.9 e temsirolimus (CCI-779; Figura 8.9)
e um em ensaios clínicos de Fase II (AP23573; Figura 8.9).
Em todos os casos, as modificações foram feitas em uma área que
evita o FKBP-12 e o alvo da rapamicina
(TOR) locais de ligação, pois modificações em outras áreas fariam
negar a atividade biológica básica desta molécula. 161 .
A revisão recente de Koehn deve ser consultada para mais
outros detalhes destes e de compostos relacionados. 162
O
HO
CH 3 O
O
O
O
HO
HO
CH 3 O
N
NN
N
O
P
O
O
TOR
FKBP
N
O
O
O O
O
O
HO
O
O
R
OH
O
CH 3 O
HO
FIGURA 8.9 Imunossupressores.
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 12/24
grupo em 1998. 158 Eles foram concebidos como acil coenzima
A: inibidores de colesterol acil transferase (ACAT), mas eram
em seguida, descobriu-se que inibia a captação de colesterol não por ACAT
inibição, mas sim pela inibição de NPC1L1 (Niemann-
Escolha proteína 1 semelhante a C1). 159 A revisão de Burnett e
Huff 160 deve ser consultado para mais informações sobre o
fundo de farmacologia.
C. Imunossupressores
1 Rapamicina e derivados
O agente imunossupressor mais importante é o fun-
metabólito secundário gal, rapamicina (Figura 8.9), um natural
D. Antibióticos
1. Comentários gerais
Embora os especialistas afirmem que a “Idade de Ouro da
Antibióticos ”é passado, a necessidade de novos agentes para
combater doenças infecciosas de todos os tipos ainda está conosco, e
com o uso indevido de antibióticos potentes, os micróbios
que agora são as principais causas de doenças do homem (e animais)
estão exibindo fenótipos multirresistentes rapidamente. Possivelmente
em nenhum lugar o efeito do fenótipo de resistência múltipla é visto
mais do que nos problemas que surgem no tratamento de
tuberculose. A maioria, senão todas as cepas clínicas são resistentes a
pelo menos dois, se não mais, dos antibióticos comumente usados, e
atualmente, um número crescente de pacientes apresenta cepas
Página 14
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo172
que são resistentes a seis ou mais dos antibióticos comumente
usado para tratamento. Uma revisão recente de Janin dá uma extensão
cobertura sive dos medicamentos em uso ou em ensaios clínicos para TB
e devem ser consultados para maiores informações. 163
M. tuberculosis não é o único "micróbio problemático"
com resistência de alto nível, conforme mostrado pela listagem de
a Infectious Disease Society of America dos seguintes
Micróbios “problemáticos”; S. aureus resistente à meticilina (MRSA),
E. faecium resistente à vancomicina (e relatos iniciais do
semelhante S. aureus ), produtor de β-lactamase de espectro estendido
membros das Enterobacteriaceae, e a multiplicação de drogas
resistentes (MDR) cepas de A. baumannii , P. aeruginosa ,
e C. difficile , com outros “esperando nos bastidores. ”Um mais completo
a discussão do problema é dada na revisão de Wright
e Sutherland 164 que deve ser consultado para mais
em formação.
Felizmente, os produtos naturais continuam a fornecer novos
antibióticos. A revisão de Lam 165 sobre produtos naturais em
descoberta de drogas, lista sete produtos naturais ou derivados
que foram aprovados como agentes antibacterianos ou antifúngicos em
os Estados Unidos no período de 2001–2005. A revisão
por Newman e Cragg, 8 lista 11 compostos antibacterianos
e três compostos antifúngicos que são naturais
produtos ou derivados que foram aprovados por todos os regulamentos
autoridades governamentais no período de 1997–2006. Um completo
revisão recente de produtos naturais antibacterianos acaba de ser
publicado por von Nussbaum et al. e deve ser consultado
para obter informações sobre esses agentes. 166
2. Avermectina, ivermectina e doramectina
As avermectinas são uma família de antíparas de amplo espectro
(ivermectinas) sob o nome Mectizan ® (Figura 8.10).
Posteriormente, foi descoberto que as moléculas tinham
excelente atividade contra alguns dos para-
cepas locais que causaram cegueira dos rios, e eles mudaram para
medicina humana e recentemente (2006) este agente foi registrado
comercializado no Japão para o tratamento de infecções de escabiose humana.
Como essas moléculas são policetídeos, nos últimos anos
grupos na Pfizer e em outros lugares têm trabalhado em
maneiras de modificar as ceto-sintases que permitiriam
novos agentes a serem expressos por hospedeiros microbianos adequados.
Esses esforços levaram aos agentes modificados conhecidos por col-
lectivamente como as doramectinas que melhoraram as atividades
(Figura 8.10). 167
E. Agentes anticâncer microbianos
1 Epotilonas
Nos últimos dez ou mais anos, alguns dos mais interessantes
Estruturas debase de produtos naturais sendo consideradas como agentes
para ensaios clínicos em quimioterapia do câncer, foram os
produtos mixobacterianos conhecidos coletivamente como epothi
solitários. Esses macrolídeos, com mecanismo de ação semelhante
lar ao do Taxol ® , foram amplamente estudados, inicialmente
pelos descobridores na Alemanha 168 e depois pela Merck e
Kosan nos Estados Unidos, e também de uma empresa química
spective, por três grupos principais, os de Danishefsky
no Memorial Sloan-Kettering 169 , Nicolaou no Scripps
Institute 138 e Altmann, originalmente na Schering AG e
agora na Eidgenössische Technische Hochschule (ETH)
Zurique. 170, 171
Material suficiente foi reunido para iniciar a avaliação
O
O
O O
R 2
H
H
H
OU 1
O
H
O
O
OCH 3
H
O
O
OCH 3
HO
H
Avermectina A 1a R 1 CH 3 , R 2 UMA
Ivermectina B 1a R 1 H, 22,23-dihidro, R 2 UMA
Doramectina R 1 CH 3 , R 2 B
23
22
H
UMA
O
B
FIGURA 8.10 Compostos antiparasitários naturais.
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 13/24
compostos locais com avermectina A (Figura 8.10) sendo um
exemplo. Esses compostos foram originalmente vendidos pela Merck
(com uma ligeira modificação química) como agentes veterinários
desta classe de agentes como drogas antitumorais, inicialmente pela
produção de epotilonas A e B (Figura 8.11) por meio de
uma combinação de fermentação clássica e isolamento de
Página 15
IV. Exemplos de produtos naturais ou análogos como drogas 173
os produtos naturais e, em seguida, o trabalho subsequente no
cluster de genes biossintéticos envolvendo a deleção do ter-
gene P 450 minal levando à produção em um significativo
escala de epotilonas C e D (Figura 8.11) ( cf. comentários
na Seção III.B.6. acima). Além disso, as sínteses totais foram
realizado por uma série de grupos, incluindo variações
no anel macrolídeo dando a azaepotilona (ixabepi-
solitário ou 16-azaepotilona B; Figura 8.11). Este composto
foi aprovado no final de 2007 pelo FDA para monoterapia
contra o câncer de mama. É o primeiro não taxano com tubulina
atividade de estabilização a ser concedida autoridade de marketing. UMA
revisão recente conclui. “Há uma necessidade clara de novos
agentes ativos contra câncer de mama metastático resistente e
ixabepilona pode ser um novo composto bem-vindo neste
situação." 172
No entanto, outras moléculas ainda estão na corrida, incluindo
ing alguns produtos naturais e outros que são produtos de
semi-síntese e em dois casos particulares, síntese total
ses. Atualmente (julho de 2007) existem pelo menos 16
entidades em vários estágios de teste de teste biológico
até os ensaios clínicos de Fase III. Destes, quatro são
em ensaios clínicos além da ixabepilona. Esses são
composto de epotilona B (patupilona, ou EPO-906) na Fase
III com Novartis, uma ligeira modificação da epotilona B
onde a cadeia lateral de tiazol da epotilona B tem um aminoácido
grupo na posição 21, conhecido como BMS-310705 (Figura
8.11) na Fase I; e uma versão de segunda geração de epothi-
solitário D conhecido como 9,10-didesidroepotilona D ou KOS-1584
(Figura 8.11). O último composto foi licenciado por Kosan
do grupo Danishefsky junto com epotilona D, mas
foi posteriormente selecionado para substituir a epotilona D em desenvolvimento clínico
opment; está atualmente na Fase I com uma Fase II projetada
julgamento para começar no final de 2007 (lista Prous Integrity ® ).
De um aspecto totalmente sintético, outro grupo apresentou
produziu uma molécula muito interessante que agora está na Fase II
ensaios clínicos com Schering AG. Esta é a molécula conhecida
como ZK-EPO (Figura 8.11), que por vários anos fez
não tem uma estrutura publicada. Em 2006, o racionamento completo
ale para e métodos sintéticos empregados foram publicados
para esta molécula, que é uma modificação da epotilona B
com um benzotiazol no lugar do tiazol no Western
lado (efetivamente um anel de fechamento do tiazol pendente em
epotilona B), e a substituição de um grupo alil pelo
metil no lado oriental da epotilona B. Embora estes
O
O
O
O
OH
N
S
HO
Epotilona CR H
Epotilona DR CH 3
RR
O
O
O
O
OH
N
S
HO
O
Epotilona AR H
Epotilona BR CH 3
CH 3
O
NH
OOH
N
S
HO
O
Ixabepilona
CH 3
O
O
O
O
OH
N
S
HO
O
BMS-310705
NH 2
O
O
OOH
N
S
HO
9,10-didesidroepotilona D
(KOS-1584)
CH 3
O
O
O
O
OH
N
S
HO
O
ZK-EPO
FIGURA 8.11 Epotilona antican-
agentes cer.
Página 16
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 14/24
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo174
são mudanças relativamente modestas, a molécula não é mais
um substrato MDR, não tem efeito nas células normais confluentes
e é tão ativo em fenótipos resistentes quanto em seu tipo selvagem
precursores. 173
Além dessas moléculas em ensaios, existem
outros que têm alguns substituintes interessantes de um
perspectiva da química medicinal. Um é o trifluorometil-
molécula substituída fludelone 169 (Figura 8.12) e o
outros têm substituintes de enxofre no anel macrolídeo,
um sendo 5-tiaepotilona B (Figura 8.12) e o outro
3-tiaepotilona D (Figura 8.12). O enxofre substituído
compostos foram referenciados apenas em patentes, mas aparecem
ter atividades in vitro em nanomolar a subnanomolar
variam em relação às linhas de células selecionadas. Então, no ano passado, em uma extensão
visão do conceito expresso no trabalho que conduziu ao ixabe-
pilone, onde a posição 16 foi substituída por nitrogênio
dando origem assim a um anel lactama formal, o grupo Altmann
relatou uma nova forma de "Azathilones", onde o epóxido
foi removido da epotilona B e um anel de nitrogênio sub-
stituted. Este sistema de anéis está sendo explorado mais a fundo
por este grupo utilizando padrões de substituição reminiscentes
da molécula ZK-EPO, com o mais ativo relatado
molécula 174 sendo o derivado N - terc- butiloxicarbonil
(Figura 8.12).
Assim como com os taxanos, que ainda estão ativamente
sendo trabalhado cerca de 15 anos após a aprovação (veja abaixo),
os epotilones, ainda estão exercitando as mentes da medicina
químicos e continuarão a fazê-lo, especialmente porque lá
são outras moléculas com atividade semelhante contra tubu
lin como peloruside, que tem características estruturais semelhantes
aos epotilones, mas vem, pelo menos formalmente, de uma marinha
invertebrado.
O que é potencialmente emocionante é que recentemente, Khosla
grupo 175 demonstrou que as vias biossintéticas que
codifica a porção C 1 -C 8 da molécula de epotilona chumbo-
para a produção formal de epotilona C, aceitará
substratos não naturais. Isso tem o potencial de levar a
"Fabricação" por uma combinação de direcionada por precursor
biossíntese acoplada à formação de ligações químicas por
técnicas ardentes, de epotilonas não naturais cujas propriedades
podem ser bem diferentes daqueles relatados anteriormente.
A cadeia C 1 -C 8 é aparentemente significativa para ligação à tubulina
mas mudanças no resto da molécula podem "sintonizar" estes
interações. No entanto, apenas o tempo e a experimentação irão
dizer se tais moléculas não naturais terão atividade antitumoral
laços ou outras interações biológicas previamente desconhecidas.
2 Outros exemplos
Em vez de discutir outros exemplos anticâncer neste capítulo
depois, os leitores interessados são encaminhados a um livro com dados sobre
avanços recentes na química medicinal de tais agentes,
incluindo as antraciclinas, 176 as bleomicinas, 177 a
mitomicinas, 178 as endinas, 179 e as estaurosporinas. 180
F. Agentes anticâncer de plantas
Os estudos iniciais de produtos naturais como potencial anticâncer
agentes foram feitos na década de 1950 com base em compostos de
CH 3
S
O
OOH
N
S
HO
O
5-tiaepotilona B
O
OO
OH
N
S
HO
Fludelone
CF 3
S
O
O
O
O
N
S
HO
3-tiaepotilona D
CH 3
O
O
OOH
N
S
HO
N
Uma azatilonaCOOBu t
FIGURA 8.12 Epotilona adicional
agentes anticâncer.
Página 17
IV. Exemplos de produtos naturais ou análogos como drogas 175
plantas, e os alcalóides da vinca e a podofilotoxina
os análogos etoposídeo e teniposídeo foram os primeiros frutos de
essas investigações. O trabalho posterior levou ao muito importante
drogas taxano e os análogos da camptotecina.
G. Agentes anticâncer da marinha
organismos
O estudo de organismos marinhos como fontes de anticâncer
agentes só começaram no final dos anos 1960, e Yondelis ® , o
o primeiro agente clínico derivado do mar foi recentemente recomendado
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 15/24
R 2 O O
CH 3
CH 3
3
O
H 3 C
O
OH
CH 3
OU 3
3
OU 4
OOH
O
OH
Paclitaxel (Taxol TM ) R 1 Ph, R 2 COCH 3 , R 3 H, R 4 Ac
Docetaxel R 1 OC (CH 3 ) 3 , R 2 H, R 3 H, R 4 Ac
BMS-184776 R 1 Ph, R 2 COCH 3 , R 3 OCH 2 SCH 3 , R 4 Ac
BMS-188797 R 1 Ph, R 2 COCH 3 , R 3 H, R 4 COOCH 3
TXD258 R 1 OC (CH 3 ) 3 , R 2 Eu, R 3 Eu, R 4 Ac
NHR 1
O
CH 3 COO O
CH 3
CH 3
3
O
H 3 C
O
OH OAc
OOH
O
OH
NHO
O
Larotaxel
FIGURA 8.13 Anticâncer Taxano
agentes.
1 Paclitaxel
Paclitaxel (Taxol ® ; Figura 8.13) é a planta mais excitante
droga anticâncer derivada descoberta nos últimos anos. isto
ocorre, junto com vários precursores-chave (as bacatina),
nas folhas de várias espécies de Taxus . 181 Foi encontrado para
agir promovendo a montagem de tubulina em microtu
bules, e a descoberta desta atividade em 1979 por Schiff
e o Horwitz 182 foi um marco importante no desenvolvimento
tratamento do paclitaxel como medicamento. Após um longo período de
desenvolvimento foi finalmente aprovado para uso clínico contra
câncer de ovário em 1992 e contra câncer de mama em 1994.
Desde então, tornou-se uma droga de sucesso, com uso anual
vendas de mais de $ 1 bilhão.
O sucesso do paclitaxel estimulou uma enorme quantidade
de trabalho na síntese de análogos, e este trabalho foi
resumido em várias revisões. 131, 183-188 O primeiro analógico
a ser desenvolvido é o parente químico próximo, docetaxel
(Taxotere ® ; Figura 8.13). 189 A nova albumina ligada para-
mulação de paclitaxel conhecido como Abraxane ® também foi
aprovado para uso clínico e lançado em 2005; isso para-
mulação oferece algumas vantagens clínicas importantes.
pareado com a formulação original de Cremophor. 190 o
as revisões citadas acima devem ser consultadas para informações sobre
novos agentes em desenvolvimento, como BMS-184776, BMS-
188797 e larotaxel (Figura 8.13).
2 Outros exemplos
Como no caso de agentes anticâncer derivados de micróbios
(Seção IV.E.2.), Os leitores interessados podem consultar as informações
ção sobre podofilotoxina e derivados, 191 a vinca alka-
loids e derivados, 192 e camptotecina e derivados 193
no volume recente editado pelos autores deste capítulo.
remendado para aprovação para tratamento de sarcoma de tecidos moles
pela EMEA. 194 Esta seção cobrirá este composto
e dois agentes derivados do mar adicionais que estão em
ensaios clínicos avançados.
1 Yondelis ®
O alcalóide complexo ecteinascidina 743 (Figura 8.14) foi
descoberto pelo falecido Kenneth Rinehart 195 concomitantemente
com o grupo Harbor Branch Oceanographic Institution
liderado por Amy Wright 196 do tunicado colonial E. turbi-
nata . Foi descoberto que tem um mecanismo de ação único,
ligando-se ao sulco menor do DNA e interferindo com
divisão celular, os processos de transcrição genética e DNA
consertar máquinas. A questão do fornecimento de compostos, sempre um
problema com materiais de origem marinha, foi resolvido pelo
desenvolvimento de uma rota semi-sintética agradável a partir do micro
produto bial cianosafracina B (Figura 8.14). 197 sob o
nome Yondelis ® ecteinascidina 743 foi concedido órfão
Designação de drogas na Europa e nos Estados Unidos, e
foi recomendado para aprovação pela European Medicine
Agência de Avaliação (EMEA) no final de julho de 2007 para o tratamento
tratamento de sarcomas de tecidos moles (STS). 194 Também está em uma fase
Ensaio III em câncer de ovário e em ensaios de fase II para mama,
próstata e sarcomas pediátricos.
2 Outros agentes marinhos
O complexo poliéter marinho halicondrina B (Figura
8.15) foi isolado pela primeira vez de uma esponja japonesa por Uemura
et al. , 198 e foi posteriormente reisolado por Pettit de
uma espécie de Axinella coletada em Palau. 199 O composto
tinha excelente bioatividade e mostrou um padrão de atividade
Página 18
CAPÍTULO 8 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo176
OOO
H
NH
O
N
O
SAcO
CH 3
O
O H
N
HO
OCH 3
CH 3
CH 3
H
H
H
OH
HO
CH 3 O
Ecteinascidina 743 (Yondelis ® )
N
N
HO
OCH 3
CH 3
CH 3
H
H
H
CN
O
O
CH 3
CH 3 O
NH
O
CH 3
NH 2
Cianosafracina B
FIGURA 8.14 Ecteinascidina 743 (Yondelis ® )
e seu precursor semi-sintético.
17/10/2020 Produtos naturais como produtos farmacêuticos e fontes para estruturas de chumbo
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 16/24
na tela de linha celular NCI 60 comparável ao vinca
alcalóides e paclitaxel. 199 O composto era apenas iso-
lated em rendimento minúsculo, no entanto, e sua estrutura complexa
parecia tornar a síntese total impraticável como fonte para
Desenvolvimento de drogas. Felizmente, no curso de síntese
estudos sobre a síntese de halicondrina B, 200 o grupo
no Eisai Research Institute nos Estados Unidos, trabalhando
junto com o grupo de Kishi, descobriu que certos macro-
análogos de cetona cíclica da metade direita da halicondrina
B reteve toda ou a maior parte da potência do componente pai
libra. 201 Esta observação chave foi então usada como o império
assim, para a síntese heróica em grande escala do análogo E7389
(Eribulina; Figura 8.15), que está atualmente na Fase III clin-
ensaios clínicos com um arquivamento de NDA programado para o final de 2007. O
descoberta e desenvolvimento de E7389 (Eribulin) foi
descrito em um capítulo de livro recente. 133
Briostatina 1 (Figura 8.15) é um macrolídeo complexo
produto natural originalmente descoberto por Pettit e seus colegas
trabalhadores sob um programa NCI anterior. 202 Tem excel-
emprestou atividade anticâncer que se deve, pelo menos em parte, ao seu
capacidade de interagir com as isozimas da proteína quinase C (PKC).
O fornecimento de compostos, como de costume, provou ser um grande problema,
mas suficiente material de grau cGMP pode ser isolado de
coleções selvagens para fornecimento de material para ensaios clínicos. 203
O
O
O O
O
O
O
O
H
H
O
CH 3 O
H 2 N
OH
E7389 (eribulina)
H
O
O
O O
O
O
O
H
H
O
H
OOO
O
O
HO
HO
HO
H
H
H
H
Halichondrin B
O O
O
CH 3 O
O
O
OH
H
H HO
OAc
H
O
OHH
O
OCH 3
O
OH
O
Briostatina 1
FIGURA 8.15 Outros agentes anticâncer marinhos.
Página 19
V. Orientações futuras em produtos naturais como drogas e modelos de design de drogas 177
Os resultados clínicos iniciais indicaram que a droga seria mais
eficaz na terapia de combinação e vários ensaios de Fase II
desta natureza estão em andamento. 204
H. Agentes antimaláricos
A malária é um grande flagelo da humanidade, e a descoberta
de novos medicamentos antimaláricos é um imperativo de saúde mundial
tiva. O alcalóide quinino foi o primeiro antimalárico eficaz
agente social a ser descoberto, e serviu bem à humanidade para
cerca de 300 anos, embora a resistência ao medicamento tenha sido o primeiro
notado em 1910. Foi amplamente substituído em meados do século 20
que cobrem produtos naturais como drogas e fontes de estrutura
turas. 8, 166, 169, 170, 210-215 Essas referências devem ser
consultado para mais exemplos de como os produtos naturais
levou a novos medicamentos para uma multiplicidade de doenças e para
percepções sobre o futuro potencial de produtos naturais em drogas
descoberta.
V. DIREÇÕES FUTURAS EM NATURAL
PRODUTOS COMO DROGAS E DROGAS
MODELOS DE DESIGN
UMA . Introdução
O
OO
O
O
O
H 3 C
O
O
H
H
CH 3C
O
O
H 3 C