Toxicologia - Neurobiologia da Adicção

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20/11/2019 
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NEUROBIOLOGIA DA 
ADIÇÃO 
 
 
USO 
NOCIVO 
 
 USO DE RISCO 
 
 
 USO RECREATIVO 
OCASIONAL 
ADIÇÃO 
20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 3 
Alguns comentários importantes 
“É fato muito comum as pessoas comentarem sobre 
qualquer fenômeno como se ele fosse um evento isolado, 
fechado sobre si mesmo. Geralmente ignoram que a vida é 
uma complexidade de causas e conseqüências.” 
20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 4 
• Dos problemas psicológicos que ele esteja enfrentando 
• Da tensão sócio-política e econômica que define sua sociabilidade 
•Da propriedade farmacológica das drogas 
Alguns comentários importantes 
20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 5 
HISTÓRICO 
Álcool (Vinho)  6.000 a.C. 
Ópio (Tranqüilizantes )  4.000 a.C 
Maconha (Monges Chineses)  3.000 a.C 
Tabaco e Cocaína  Descobrimento das Américas 
 
20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 6 
HISTÓRICO 
Revolução Industrial  Álcool 
  Tabaco 
  Cocaína 
Cocaína  1914 (Proibição) 
“Lei Seca”  1919- 1933 
Década de 30  Maconha 
Segunda Guerra Mundial  Anfetaminas 
  Solventes 
  Opióides 
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20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 7 
HISTÓRICO 
Década de 50  Medicamentos 
Década de 60  “Hippie” 
Década de 70  Estagnação? 
Década de 80  Escolas 
Década de 90  Narcotráfico 
Anos 2000 Drogaditos ou seres humanos? 
20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 8 
Terminologia 
Droga 
Drogadicto 
Dependência química e física 
Síndrome de abstinência 
Tolerância 
 Potencial de reforço 
Adição 
 Um transtorno mental e comportamental 
caracterizado pela auto-administração da 
droga de forma incontrolada, compulsiva e 
continuada apesar dos claros prejuízos para si 
mesmo e para os outros, e pela fissura (craving: 
desejo incontrolavel em usar a droga). 
O transtorno dos 8 C’s 
Cronica 
Centralidade da droga 
Uso Continuado apesar dos danos B-P-S 
Perda do Controle 
Uso Compulsivo 
Craving 
ReCaída 
Um transtorno heterogeneo do Cérebro, o qual 
tem sua estrutura e função alterada pela 
droga de forma duradoura. 
 A questão central da adição é: 
 “o que é responsável pela transição do uso 
recreativo e controlado da droga para o uso 
compulsivo em alguns indivíduos suscetíveis/ 
vulneráveis que culmina na perda do controle 
sobre o consumo levando à recaída?”(Kasanetz et 
al., 2010) 
 
Vulnerabilidade 
ADIÇÃO 
MECANISMOS CEREBRAIS 
DROGA 
BIOLOGIA/GENES AMBIENTE 
Genética 
Gênero 
Hormônios 
Idade 
Transtornos mentais 
Via administrada 
Efeito farmacológico 
Uso precoce 
Disponibilidade 
Custo 
Lar caótico, abuso sexual 
Uso e atitudes familiares 
Influencia dos colegas 
Atitudes da comunidade 
Fraco desempenho escolar 
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Depressores ou Psicolépticos 
 
 
 
 
 
 Etanol 
 Benzodiazepínicos (ansiolitico) 
 
 
 
 
 Morfina (analgesico) Tolueno (inalante) 
Estimulantes ou Psicoanalépticos 
 
 
 
 
 Cocaína Metanfetamina (cristal) 
 
 
 
 
Nicotina (cigarro, narguile) Cafeina 
Perturbadores ou Psicodislépticos 
(Alucinógenos) 
 
 LSD Mescalina 
 
 
 
 
 
 
 Fenciclidina 
 
Photo courtesy of the NIDA Web site. From A 
Slide Teaching Packet: The Brain and the 
Actions of Cocaine, Opiates, and Marijuana.
memoria 
reforço 
julgamento 
movimento 
sensações 
visão 
coordenação 
 
Photo courtesy of the NIDA Web site. 
From A Slide Teaching Packet: The 
Brain and the Actions of Cocaine, 
Opiates, and Marijuana.

Drogas e alimentos podem atuar tanto como 
reforçadores positivos como negativos: 

Exemplos: 

Positivo: comida sabor particularmente agradável 
 droga efeito de euforia, prazer, alteração da 
 consciência, inserir-se no “grupo” 
 
Negativo: comida alivia a fome (estado desagradável) 
 droga alivia os sintomas de uma síndrome de 
 abstinência, ou ansiedade, dor, outros 
http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://eltamiz.com/images/etanol.png&imgrefurl=http://eltamiz.com/2007/04/15/los-nuevos-biocombustibles/&h=221&w=200&sz=5&hl=pt-BR&start=2&um=1&tbnid=ciHA0e7gLy9yPM:&tbnh=107&tbnw=97&prev=/images?q=molecula+etanol&um=1&hl=pt-BR&rlz=1T4GGIH_pt-BRBR210BR210&sa=N
http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Toluol.svg
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e9/Diazepam.svg
http://images.wikilingue.com/9/9f/Methamphetamine-2D-skeletal-.svg
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/af/LSD-2D,_3D.png
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/60/Tetrahidrocanabinol.svg
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b3/Phencyclidine.svg
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4 
 
DROGA PSICOTRÓPICA: 
 
 
São as drogas que alteram o comportamento, humor e 
cognição, possuindo propriedade reforçadora sendo, 
portanto, passíveis de auto-administração (OMS, 
1981). 
 
Em outras palavras, essas drogas podem levar ao uso 
abusivo e à adição/dependência. 
 
 LIBERAÇÃO DE DOPAMINA NO NÚCLEO ACCUMBENS
• Ativação das vias de Reforço/Recompensa Cerebral:
vias mesolímbica e mesocortical
MECANISMO NEUROBIOLÓGICO 
COMUM ENTRE AS DROGAS 
Estimulação elétrica 
Olds & Milner, 1954 
estimulação do HIPOTÁLAMO funcionando 
como reforço 
diferença: 
alimento 
estim. elétrico 
Vias dopaminérgicas 
Sistema mesolimbico e 
mesocortical 
20/11/2019 Luiz Henrique Santos 23 E. J. Nestler 2005 
O mecanismo de ação agudo comum de drogas psicotrópicas é a 
capacidade de ativar a via dopaminérgica mesolímbica, levando 
a liberação de dopamina (DA) no núcleo accumbens. 
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5 
20/11/2019 Luiz Henrique Santos 25 
Como episódios repetidos de liberação 
aumentada de DA transformam o 
comportamento de procura à droga em uso 
compulsivo? (Nestler, 2005) 
 
 
Por que a vulnerabilidade para recaída nos 
adictos persiste após anos de abstinencia, 
sugerindo neuroadaptações de longa duração? 
 (Robinson, Berridge 2008) 
Desenvolvimento da adição/dependência 
 
ESTÁGIO 1 
INTOXICAÇÃO/REFORÇO (+) 
 
ESTÁGIO 2 
AFETO NEGATIVO/REFORÇO (-) 
 
ESTÁGIO 3 
PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO 
Koob et al., 2009 
ESTÁGIO 1 – INTOXICAÇÃO/INICIAÇÃO 
Reforço positivo 
DA, Opioides, GABA, Glu, endocanabinoides, 5-HT 
Koob et al., 2009 
ESTÁGIO 2 – AFETO NEGATIVO/SA 
Reforço negativo 
Dopamina,GABA, Glutamato, CRF, Noradrenalina, 
Neuropeptideo Y, Dinorfina, Substancia P 
20/11/2019 
6 
Koob et al., 2009 
ESTÁGIO 3 – PREOCUPAÇÃO/ANTECIPAÇÃO 
Craving/ automação / prejuizo da função executiva 
Glutamato, endocanabinoides, GABA, Noradrenalina 
Efeitos reforçadores com liberação DA 
suprafisiológica no circuito motivacional 
induzindo mudanças na sinalização celular: 
 DA +  D1R +  PKA +  CREB  
indução de cFos  mudanças 
neuroplásticas de curta duração (poucas 
horas ou dias) 
Estágio I – efeitos agudos das drogas 
 Uso repetido acumula mudanças na função 
 neuronal: 
 DA +  D1R +  proteinas com meia vida 
longa, como FosB (overexpressed) 
• FosB é um regulador transcricional que 
modula a síntese de certas subunidades do 
AMPA-R e de certas enzimas sinalizadoras 
da célula 
(tirosina-hidroxilase, RGS9-2, autoR-D2, DAT) 
 Mudanças compensatórias (homeostase) 
Estágio II - transição 
 Mudanças na expressão de proteinas 
 conferem vulnerabilidade para recaída. 
• “Redirecionamento” do sistema DA para 
o Glu  adaptações celulares nas 
projeções glu do c. préfrontal para o 
NAcc 
• “Automaticidade” da resposta de 
procura frente a pistas e estresse 
(duradouro - anos, irreversivel????) 
Estágio III - estágio final da adição 
• A plasticidade sináptica reorganiza os 
circuitos neurais (reforça e elimina) 
através da alteração da expressão gênicae proteica em resultado a LTP e LTD 
(NMDA-R e AMPA-R). 
Neuroplasticidade e Adição 
20/11/2019 Luiz Henrique Santos 40 
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Neuroplasticidade 
Cérebro sob efeito agudo da cocaina 
1-2 Min 3-4 5-6 
6-7 7-8 8-9 
9-10 10-20 20-30 
Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. 
Mapping cocaine binding sites in human 
and baboon brain in vivo. Fowler JS, 
Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer 
DJ, Macgregor RIR, Hitzemann R, Logan 
J, Bendreim B, Gatley ST. et al. Synapse 
1989;4(4):371-377. 
Binding 
de cocaina 
em 
humanos 
(PET) 
Cérebro após uso crônico de cocaína 
Normal 
Adicto cocaina - 10 dias de abstinencia 
Cocaine Abuser (100 days) 
Photo courtesy of Nora Volkow, Ph.D. Volkow ND, Hitzemann R, Wang C-I, Fowler IS, Wolf AP, Dewey SL. Long-term frontal brain metabolic changes in cocaine 
abusers. Synapse 11:184-190, 1992; Volkow ND, Fowler JS, Wang G-J, Hitzemann R, Logan J, Schlyer D, Dewey 5, Wolf AP. Decreased dopamine D2 receptor 
availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14:169-177, 1993. 
Mudanças 
Metabólicas 
em humanos 
Adicto cocaina - 100 dias de abstinencia 
Photo courtesy of NIDA from 
research conducted by Melega 
WP, Raleigh MJ, Stout DB, 
Lacan C, Huang SC, Phelps ME. 
10 dias de 
Anfetamina 
em 
macacos 
RECUPERAÇÃO DA FUNÇÃO CEREBRAL APÓS ABSTINENCIA PROLONGADA 
NORMAL METANFETAMINA 
1 mês abstinente 
METANFETAMINA 
14 meses abstinente 
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Memoria das drogas - craving 
Nature Video Cocaine Video 
Anterior 
Posterior 
Amygdala 
not lit up 
Amygdala 
activated 
Photo courtesy of Anna Rose Childress, Ph.D. 
Filme neutro Filme sobre 
cocaina 
NEUROBIOLOGIA DA ADIÇÃO 
Resultante de: 
• Neuroadaptações homeostáticas e alostáticas 
• Reforço negativo da SA  automedicação 
• Resposta motivacional (R-O)  procura da 
recompensa 
• Importância do hábito (S-R) 
• Importância dos estímulos associados (S-S) 
• Importância da saliência do incentivo 
Vulnerabilidad
e 
ADIÇÃO 
MECANISMOS CEREBRAIS 
DROGA 
BIOLOGIA/GENES AMBIENTE 
Genetica 
Genero 
Hormonios 
Idade 
Transtornos mentais 
Via administrada 
Efeito farmacologico 
Uso precoce 
Disponibilidade 
Custo 
Lar caotico, abuso sexual 
Uso e atitudes familiares 
Influencia dos colegas 
Atitudes da comunidade 
Fraco desempenho escolar 
COMPARAÇÃO DE TAXAS DE RECAÍDA ENTRE 
ADIÇÃO E OUTRAS DOENÇAS CRONICAS 
 A adição é um fenômeno bio-psico-social e 
seu tratamento deve ser integrativo e 
analítico e não reducionista. 
(Kalant, 2009; Cunningham; McCambridge, 2011) 
“Somos o que repetidamente fazemos. 
A excelência, portanto, não é um efeito, 
mas um hábito”. 
“É fazendo que se aprende a fazer aquilo 
que se deve aprender a fazer”. 
(Aristóteles) 
Tabaco, 1 em 3 
Heroína, 1 em 4-5 
Cocaína HCl, 1 em 6 
Estimulantes que não 
a cocaína, 1 em 9 Maconha, 
1 em 9-11 
Ansiolíticos, 
sedativos, & 
hipnóticos, 
1 em 11 
Analgésicos 
opióides, 1 em 11 
Alucinógenos, 
1 em 20 
Inalantes, 
1 em 20 
Estimativa 
da fração 
de usuários 
de drogas 
que se 
tornam 
dependentes 
Estimativas 
Epidemiológicas para os 
Estados Unidos, 
1992-1998 
Crack + HCl, 1 em 5 (??) 
Álcool, 1 em 7-8 
(Adaptado de Anthony et al., 1994; Chen & Anthony, submetido) 
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9 
0 
4 
6 
2 
1 15 10 5 
Risco estimado 
médio de 
desenvolver 
uma síndrome 
de dependência 
(% por ano). 
 
Dados do 
período da 
segunda 
epidemia de 
cocaína nos EUA, 
1960-1994. 
Tempo decorrido desde o primeiro uso 
(em anos) 
cocaína 
maconha 
álcool 
(Wagner & Anthony, Neuropsychopharmacology, April 2002) 
Uso de 
Cocaína 
Uso de 
Tabaco 
Exposição a 
oportunidade 
de maconha 
Exposição a 
oportunidade 
de cocaína 
Uso de 
Maconha 
Risco Relativo, 
RR = 2.8 
 
RR = 4.8 
 
RR = 5.0 
 
RR = 19.3 
Wagner & Anthony, American Journal of Epidemiology, May 2002 
O uso de uma droga leva a outras drogas? 
20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 55 
Classificação 
Drogas Depressoras do Sistema Nervoso Central 
  Álcool, hipnóticos e sedativos, opióides 
Drogas Estimulantes do Sistema Nervoso Central 
  Cocaína, anfetaminicos, cafeína 
20/11/2019 Luiz H. Santos - UNIPAM 56 
 Drogas Perturbadoras do Sistema Nervoso Central 
  Canabinóides, alucinógenos 
Outras Drogas 
  Tabaco, Gases inalantes, solventes orgânicos 
Classificação 
 
20/11/2019 Luiz Henrique Santos 57