Metabolismo Integrado: Regulação do Metabolismo por AMPK e mTOR

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Metabolismo Integrado: 
Regulação do Metabolismo por AMPK e mTOR 
Regulação do Metabolismo por AMPK 
Os organismos eucariotos desenvolveram um sistema de regulação avançado do metabolismo através da 
disponibilidade de nutrientes, sendo a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) um dos elementos mais importantes 
para seu funcionamento. 
A AMPK é ativada quando a taxa AMP/ATP está alta, ou seja, em momentos de: hipóxia, isquemia, jejum ou 
consumo de ATP acelerado. 
Estrutura da AMPK 
A AMPK é uma serina-treonina-quinase, que é um complexo hétero-trimérico, ou seja, possui 3 subunidades 
diferentes: alfa, beta e gama. 
Subunidade alfa 
Possui um resíduo de treonina 172, cuja fosforilação é importante para a atividade da enzima. 
Subunidade beta 
Possui um domínio de ligação de carboidratos, que permite que a AMPK interaja com o glicogênio. 
Subunidade gama 
A subunidade gama possui um sítio de ligação para 3 moléculas de AMP, ADP ou ATP. A ligação de moléculas de 
ATP nesse sítio mantém a atividade da enzima baixa. 
Ativação da AMPK 
Por AMP e ADP 
Há um complexo trimérico que fosforila constantemente a AMPK, mas em condições basais esse fosfato é 
removido pelas proteínas fosfatases. Em condições de estresse energético, por outro lado, há uma maior concentração 
de moléculas de AMP, que se ligam à subunidade gama da AMPK, promovendo mudanças conformacionais que 
dificultam a desfosforilação da enzima. 
As moléculas de AMP e, em menor escala, as de ADP, aumentam a atividade da AMPK, promovendo sua 
fosforilação através da maior atividade das enzimas quinases, e inibindo sua desfosforilação através de mudanças 
conformacionais. 
Por Cálcio Intracelular 
A fosforilação da AMPK pode ocorrer também através da enzima cálcio calmodulina quinase-quinase 2 
(CAMKK2), que é ativada pelos íons cálcio (Ca2+) intracelulares, ou seja, o influxo de cálcio aumenta a atividade da 
AMPK, sendo essa via independente da concentração de AMP. A via de fosforilação pela CAMKK2 é estimulada por: 
hormônios tireoidianos, estresse celular e exercício físico. 
Inibição da AMPK 
Fosforilação nos resíduos de serina 485 e 491 reduzem a fosforilação no resíduo de treonina 172 e, 
consequentemente, reduzem a atividade da enzima. As enzimas responsáveis pela fosforilação dos resíduos de serina 
da AMPK são: 
• AKT 
• ERK1/2 
• PKD 
Interação com o glicogênio, pela subunidade beta, também inibe a atividade da AMPK. 
Funções da AMPK 
A enzima AMPK pode ser encontrada nos lisossomos, no citosol, nas mitocôndrias e no núcleo celular. 
Modulação das Vias Anabólicas 
• Inibição da síntese de ácidos graxos e de colesterol, através da fosforilação inibitória das enzimas acetil-
Coa carboxilase (ACC) e HMG-Coa redutase (HMGR); 
• Inibição da formação de glicogênio, através da fosforilação inibitória da glicogênio sintase; 
• Inibição da mTOR, reduzindo a síntese proteica e o crescimento celular. 
Inibição de mTOR-C1 
A AMPK reduz a atividade da enzima mTOR-C1 através de dois mecanismos independentes: 
• Ativação do regulador negativo TSC1/2, que inibe indiretamente mTORC1; 
• Inibição do RAPTOR, que é um dos componentes do complexo da mTORC1. 
Modulação das Vias Catabólicas 
• Aumento da captação de glicose, através de estímulos para o acoplamento de GLUT4 na membrana 
celular, principalmente dos músculos e adipócitos; 
• Aumento da glicólise, através de estimulação da enzima PFK1; 
• Aumento do catabolismo de lipídeos, através de estimulação da enzima ATGL. 
Estimulação da ATGL 
A inibição da acetil-Coa carboxilase (ACC), reduz a produção de malonil-Coa, que é um inibidor da carnitina 
palmitoil-transferase (CPT-1). Portanto, essa redução na produção de malonil-Coa estimula o transporte de lipídeos 
para dentro da mitocôndria e, consequentemente, estimula também a beta-oxidação. 
Estimulação da Autofagia e Mitofagia 
A autofagia serve para reciclagem de moléculas antigas ou danificadas de outras células, além de promover a 
reposição dos estoques de nutrientes utilizados durante o jejum. O processo de autofagia é estimulado por mTOR-C1 
e AMPK. 
A inibição de mTOR, promovida pela AMPK, estimula indiretamente a atividade da enzima ULK1. Além disso, a 
AMPK fosforila ULK1 em quatro resíduos que aumentam sua atividade, sendo essencial em momentos de depleção de 
nutrientes e estresse metabólico. O eixo entre AMPK e ULK1 também é essencial para o processo de mitofagia, que é 
a decomposição de mitocôndrias danificadas. 
ULK1 é responsável pela fosforilação de proteínas importantes do processo de autofagia, como: 
• ATG14L 
• Beclina 
• ATG9 
A autofagia também é responsável por um processo de desintoxicação chamado xenofagia, que é ativado 
durante infecções por vírus, bactérias e príons. 
AMPK e Restrição Calórica 
Restrição calórica pode ser definida como uma redução moderada, de 20 a 40%, na ingesta calórica em 
comparação com a alimentação ad libitum (à vontade), de forma que não comprometa as necessidades nutricionais 
básicas. 
Pesquisas indicam que os efeitos da restrição calórica em humanos devam ser similares a aqueles apresentados 
por animais de laboratório. Animais com restrição calórica se mostram menos suscetíveis aos efeitos negativos 
relacionados ao envelhecimento. 
Por AMPK ser uma das principais enzimas ativadas em situações de jejum, acredita-se que ela possa ser um dos 
responsáveis pelos efeitos benéficos da restrição calórica. 
Potencial Terapêutico da AMPK 
A AMPK tem se apresentado como um promissor alvo terapêutico para o tratamento de doenças metabólicas 
como: diabetes do tipo 2, obesidade e câncer. Alguns dos fármacos testados como ativadores da AMPk incluem: 
• AICAR – Ligante do sítio 3 da subunidade gama (não específica para AMPK); 
• A-76966 – Ligante não nucleotídeo, específico para AMPK; 
• Salicilatos – Ligante alostérico da AMPK, que possui semelhança estrutural com A-76966. 
Além desses, qualquer modulador que gere acúmulo de AMP ou de cálcio intracelular é, indiretamente, um 
ativador da AMPK, o que inclui fármacos como: 
• Metformina; 
• Tiazolidinedionas (TZDs) – Resveratrol, quercetina e genisiteina; 
• Polifenóis – Troglitazona, pioglitazona e rosiglitazona. 
 Regulação do Metabolismo por mTOR 
A sigla mTOR significa mecanismo regulado por rapamicina, que é um análogo da regulação por rapamicina 
apresentada por leveduras. A mTOR é uma serina/treonina quinase e existe na forma de dois complexos: mTORC1 e 
mTORC2. Seu funcionamento é inibido pela molécula de rapamicina e sua função principal é servir como um sensor 
nutricional, regulando o crescimento e a sobrevivência celular. 
mTORC1 e mTORC2 
mTORC1 
A mTORC1 possui uma subunidade RAPTOR, sensível à rapamicina, que inibe o funcionamento da enzima. 
A função principal da mTORC1 é promover o crescimento, sendo sua atividade estimulada por: 
• Oxigênio 
• Nutrientes 
• Sobra de energia 
• Fatores de crescimento 
Os processos estimulados pela mTORC1 incluem: 
• Síntese de proteínas 
• Biossíntese de lipídeos e nucleotídeos 
• Degradação de glicose 
mTORC2 
A mTORC2 possui uma subunidade RICTOR, que é insensível à rapamicina, ou seja, seu funcionamento não é 
inibido por moléculas de rapamicina. 
A função da mTORC2 é o aumento da sobrevida e proliferação celular, sendo estimulada principalmente pelos 
fatores de crescimento. 
Os processos estimulados pela mTORC2 incluem: 
• Rearranjo do citoesqueleto 
• Degradação de glicose 
Ação Metabólica da mTOR 
A regulação do metabolismo de proteínas e lipídeos pela mTORC1 é feita, principalmente, através da 
fosforilação da enzima S6K1. 
 
Estado Alimentado (mTORC1) 
No músculo: 
• Hipertrofia muscular 
No fígado: 
• Inibição da cetogênese 
• Aumento da lipogênese 
No tecido adiposo: 
• Aumento da captação de ácidos graxos 
• Aumento da adipogênese 
Estado Alimentado (mTORC2) 
No músculo: 
• Aumento da captação de glicose 
• Aumento da síntese de glicogênio 
No fígado: 
• Aumento da síntese de glicogênio• Inibição da gliconeogênese 
No tecido adiposo: 
• Aumento da captação de glicose 
• Aumento da lipogênese 
Estado de Jejum (mTORC1) 
No músculo: 
• Aumento da degradação de proteínas 
No fígado: 
• Inibição de cetogênese 
• Aumento da degradação de proteínas 
Estado de Jejum (mTORC2) 
No músculo: 
(ação inibida) 
No fígado: 
• Aumento da gliconeogênese 
Obesidade e mTORC1 
Em casos de obesidade com uma hiper estimulação de mTORC1, ocorre a fosforilação negativa da enzima IRS, 
o que inibe a sensibilidade da célula à insulina. Pessoas obesas comumente se tornam resistentes à insulina como uma 
resposta do organismo para tentar regular o peso corporal, uma vez que uma maior captação de glicose promove um 
maior ganho de peso, então o corpo passa a inibir essa captação de glicose pelos tecidos, deixando o indivíduo 
diabético. 
Efeitos Anabólicos da mTOR 
Assim como vimos anteriormente que a AMPK possui ação catabólica no organismo, a mTOR possui ação 
anabólica, agindo de forma oposta, mas igualmente importante. Alguns dos processos regulados por mTOR incluem: 
• Adaptação metabólica à alimentação 
• Biogênese de lisossomos 
• Biogênese de mitocôndrias 
• Síntese de lipídeos 
• Consumo de glicose 
• Sobrevivência celular