Metástases - Vias de disseminação das neoplasias

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NEOPLASIAS – Vias de 
disseminação e metástase 
 
Disseminação: caminhos que as células 
neoplásicas fazem até outro local para que se 
forme uma metástase. Contudo, nesse caminho 
as células podem morrer ou então não 
conseguirem se proliferar no novo tecido que 
chegarem. 
Metástase: quando de fato há um sítio propenso 
para um crescimento secundário e distante do 
crescimento inicial/primário da neoplasia 
Ou seja, disseminação e metástase são coisas 
diferentes. 
Quando uma neoplasia maligna faz metástase, 
por ser mais agressiva irá: crescer mais 
rapidamente, tem diferenciação menor, mais 
distante da célula normal vai ser (em 
comportamento e morfologia) e fará invasão 
tecidual (ou seja, características anaplasicas) → 
reflexo de um maior número de mutações no 
gen. 
 
O QUE É METÁSTASE?? 
É a formação de um crescimento secundário 
distante do primário, sem ligação física entre 
elas. Sempre surge a partir de uma neoplasia 
maligna. Essas células que possuem: 
1. maior número de mutações 
2. aptidão para sobreviver em outros 
lugares 
3. capacidade de fazer invasão tecidual 
4. resistência a quimioterápicos 
5. característica de ser mais agressivo do 
que o crescimento primário 
Ou seja, são todas características de maior 
agressividade. 
Locais mais comuns: pulmão, tecido ósseo e 
fígado 
 
90% dos óbitos por câncer devem-se á lesão 
metastática. 
O câncer secundário se origina a partir do 
primário, trazendo em si características 
morfológicas do dele de forma mais agressiva. 
 
Teoria de Paget: a célula formava um 
crescimento secundário a partir do momento 
que encontra um tecido fértil para ela. 
Teoria de James: a metástase tem orientação 
vascular, ou seja, aqueles tecidos que tiverem 
mais vascularização linfática e sanguínea terão 
mais metástases 
Teorias mais recentes: concluem que alguns 
órgãos têm receptores para essas células, 
portanto, desenvolvem mais facilmente as 
metástases. 
 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO 
Vias de disseminação, mas frequentes: 
1. Vias vasculares 
2. Vias linfáticas 
Caminho da célula neoplásica: Sai do sítio 
primário → ganha vias de disseminação → ganha 
via sanguínea ou linfática → sai do vaso → 
chega ao órgão → se instala 
Outra via importante: 
1. Implante 
2. Transplante 
Implante 
A célula neoplásica apenas se desgruda de 
um tumor (principalmente em cavidades 
corporais, como a abdominal) e se instala em 
outro lugar dentro da própria cavidade, em 
alguma víscera próxima. Não usa vasos e nem a 
circulação. 
É comum que esses crescimentos metastáticos 
(secundários) se alojem no fígado, peritônio, 
intestino e diafragma. 
É comum que se forme edema, ou seja, acúmulo 
de líquido. 
 
Sobre esse caso da imagem: 
✓ Para essa neoplasia, forma-se a ascite 
✓ Na análise citologia, feita por punção, 
apareceu essa lâmina que está na 
imagem 
✓ Para fechar o diagnóstico, se associa um 
exame de imagem (ultrassom) e se faz a 
castração do animal para fazer 
diagnóstico histopatológico, que é o 
definitivo. 
✓ É uma neoplasia maligna 
Transplante 
 
Normalmente cresce na base do pênis do macho 
ou na vulva da fêmea e é transmitido 
sexualmente, na copula se houver uma área 
aberta na mucosa dos órgãos sexuais. As células 
neoplásicas penetram e formam o crescimento. 
Um fato agravante é que o próprio coito já gera 
lesões, sendo esse um fator a mais para facilitar 
essa disseminação. 
✓ Normalmente tem origem em 
macrófagos 
✓ São malignas 
Pode passar no ato de cheirar os órgãos dos 
parceiros. 
✓ Prognostico: bom, responde bem ao 
tratamento quimioterápico. 
✓ Diagnostico fácil pois só pela citologia já 
caracteriza bem (aspecto verrugoso) 
Vascular linfática 
 
Todos os tecidos do corpo são irrigados por vasos 
linfáticos, no qual há a entrada de células, 
podendo ser inclusive as neoplásicas. 
✓ Essa via é mais frequentemente utilizada 
por carcinomas 
Entre os vasos linfáticos há os linfonodos, que 
recebem a linfa pelos vasos aferentes, 
potencialmente com as células neoplásicas e 
depois seguem pelos vasos eferentes. 
✓ Tecido histológico: dá para observar 
células neoplásicas nos vasos linfáticos. 
Não é possível determinar se vai 
metástase, apenas afirmar que há 
disseminação 
Vascular sanguínea 
É a disseminação pelos vasos sanguíneos. 
✓ Mais frequente em sarcomas (de origem 
mesenquimal), mas também há em 
carcinomas. Preferência por liposarcoma, 
osteosarcoma e carcinoma mamário, de 
pele, de fígado e de rim. 
Muitas vezes, há um local onde se encontram a 
vascular linfática e vascular sanguínea, como no 
ducto torácico. Nesse local também pode ocorrer 
a passagem de células neoplásicas. 
 
Sobre esse caso da imagem: 
✓ Imagem de cima: fígado // imagem de 
baixo: pulmão. 
✓ Para dizer se o pulmão é metastático 
precisa de um corte histológico, e ver se 
há células neoplásicas com a mesma 
origem da do fígado. 
✓ O diagnóstico da metástase tem que ser 
citológico e histopatológico 
 
MECANISMO DE DISSEMINAÇÃO DAS 
METÁSTASES 
 
1. Tumor primário: virou neoplasia por 
adquirir diversas mutações em seu gen e 
passar pelo ciclo celular sem que elas 
fossem detectadas. Uma das suas 
características é conseguir ganhar via de 
disseminação e formar a metástase. 
 
2. Célula neoplásica que adquiriu capacidade 
de fazer metástase (bolinhas verdes na 
figura): essa célula obrigatoriamente tem 
que ser capacitada a fazer metástase por 
ter um número maior de mutações em 
seu DNA. Esse é o subclone metastático 
 
3. Disseminação: essa célula consegue se 
destacar do tumor primário, ganha 
mobilidade pelo tecido, invade tecido ao 
redor e entra na circulação. O subclone 
metastático tem essa capacidade de 
fazer invasão tecidual. 
Vai destruindo todo o tecido conjuntivo ao redor, 
pois pela caminha do tecido até chegar ao vaso 
libera enzimas proteases que destroem a matriz 
ao redor. 
4. O crescimento secundário: após a 
disseminação, tem que sair da via e se 
adaptar ao tecido secundário, formando 
um novo crescimento (se proliferar e 
formar uma nova massa), e então essa 
será a massa metastática. 
Ou seja, um crescimento a distância sem vínculo 
físico 
 
Sobrevivência no vaso: 
Quando a célula neoplasia entra no vaso para se 
disseminar e fazer a metástase, tem que 
sobreviver nesse espaço, o que é um fato difícil. 
Menos de 10% sobrevivem 
Por que é difícil sobreviver no vaso? 
Uma célula que geralmente está no tecido, não 
é feita para suportar o fluxo turbulento dentro do 
vaso 
Ou seja, tem que fazer uma adaptação ao fluxo 
sanguíneo: 
✓ Células neoplásicas vão se agrupando, 
para ser mais fácil de escapar do fluxo 
sanguíneo 
✓ Formam um embolo (massa circulante 
dentro dos vasos sanguíneos) 
Faz isso para escapar da resposta imune do 
organismo, que atacaria através do linfócito 
Esse embolo se engloba por plaquetas, para que 
não seja reconhecido. 
✓ O embolo consegue caminhar dentro do 
vaso sanguíneo até chegar em um local 
que seja interessante para eles e que 
talvez tenha receptores para essas 
células neoplásicas. 
Ao sair do vaso e forma o novo crescimento 
(depósito metastático), precisa se proliferar e 
fazer angiogênese. 
 
Cascata metastática: 
É a sequência de: 
1. Invadir a matriz extracelular ao redor 
2. Interação com a matriz extracelular 
3. Fazer disseminação no vaso 
4. Implantação no sítio secundário 
 
 
 
 
1) INVASÃO NA MATRIZ EXTRACELULAR 
A célula tem que estar com diminuição de 
moléculas adesivas. 
Se pegar um epitélio normal, por exemplo, as 
células são bem ligadas uma as ouras através de 
muitas moléculas de adesão. Quando se tornam 
neoplásicas e perdem diferenciação, perdem 
essas moléculas adesivas. 
Neoplasia benigna: mudam um pouco seu 
aspecto morfológico e perder apenas algumas 
moléculas de adesão, ou seja, ainda se mantémjuntas e não invadem o tecido. 
Neoplasia maligna: a diferenciação celular se 
perde com muita frequência junto da grande 
perda de moléculas adesivas (anaplasia), o que 
deixa as células mais “soltas” no tecido e 
consequentemente mais prontas para invadir o 
tecido ao redor e chegar até o vaso. 
✓ Esse fato é quantificado por imuno-
histoquímica 
✓ Um exemplo de moléculas adesivas são 
as Caderinas E 
 
2) INTERAÇÃO COM A MATRIZ EXTRACELULAR 
Essa matriz extracelular é o interstício ao redor. 
A interação com a matriz é menor em população 
de células normais e benignas e maior em células 
malignas. 
Essas células se ligam, através de receptores 
(integrinas e lamininas) na matriz. Elas têm que 
degradar a matriz. Quanto mais forte for a 
interação, mais degradação ela fará. 
Portanto, elas produzem enzimas proteolíticas 
para fazer essa degradação da matriz, que 
atrapalha a migração dessas células até o vaso. 
 
3) FAZER DISSEMINAÇÃO NO VASO 
Elas se movimentam até o vaso por quimiotaxia. 
A atração das células até o vaso é feita pelos 
restos de matriz extracelular (após a ação de 
enzimas proteolíticas), que faz um gradiente 
químico que permite essa movimentação. 
Quando chega dentro do vaso, se ficar sozinha 
morre por 
1. fluxo sanguíneo turbulento 
2. linfócitos as detectando 
 
Sobre esse caso da imagem: 
✓ Setinhas amarelas: indica o endotélio 
✓ Está formando a célula circulante. 
✓ O embolo está todo revestido por 
plaquetas (que não estão visíveis nesse 
corte). 
A célula neoplásica é tão grave que usa um 
recurso do próprio organismo (as plaquetas) para 
se disfarçar. 
 
Sobre esse caso da imagem: 
✓ Células neoplásicas misturadas dentro do 
vaso, em uma via de disseminação. 
✓ Mesmo assim, após todo esse problema, 
anda não se caracteriza uma metástase 
(só se torna uma a partir do momento 
que extravasa do vaso, saindo dele) 
4) Implantação no sítio secundário 
Para sair do vaso e entrar no tecido, também 
precisa degradar a matriz desse sítio secundário 
O tecido que tem receptores e “solo fértil” para 
as células neoplásica, fazendo-a sair do vaso 
para o tecido, se instalando nele. 
Para se torne de fato uma metástase, tem que se 
proliferar, formar angiogênese (para nutrir essas 
células) e fazer um novo tumor. 
A neovascularização é feita a partir de fatores 
de crescimento (VGF, por exemplo) das próprias 
células neoplásicas, que estimulam as células de 
vasos próximos a fazer a angiogênese.