Aula 12- Vacinas e Soros

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Aula 12- Vacinas: a importância em saúde pública.
O que faz uma vacina?
-Estimula respostas imunológicas protetoras do hospedeiro para combater o patógeno invasor.
Vacina = do latim Vacca 
Que conhecimento é necessário para produzir uma vacina?
1-Entender o ciclo de vida do patógeno.
→ encontrar o melhor estágio para servir de alvo.
2-Entender os mecanismos imunológicos estimulados pelo patógeno.
→ resposta imune celular/humoral? (oq esse patógeno vai estimular no nosso corpo? Produz anticorpo ou aumenta células alvos para combater?)
Calendário vacinal de adultos e idosos no Brasil
Calendário vacinal de adolescentes no Brasil
Calendário vacinal de crianças no Brasil 
Vacinas produzidas no Brasil
-Indústrias públicas que produzem vacinas através do governo, nós não pagamos nada pela vacina. (pagamos os impostos...)
-Pelo laboratório FioCruz e Bio-Manguinhos
· Tríplice viral (sarampo, rubéola, caxumba)
· Poliomielite
· Hib infecções causadas por Haemophilus influenzae
· Meningite A, C
· Febre Amarela
FioCruz tem acordo com a Oxford
-Pelo Instituto Butantan
· DTP (difteria, tétano, coqueluche)
· Tuberculose (BCG)
· Hepatite B
· Raiva
· em breve Influenza (Sanofi-aventis)
 Rotavírus (NIH) 
 Dengue (NIH)
Butantan tem acordo com a Sinovac, empresa particular chinesa.
1º Vacina: Varíola em 1900, a partir daí em 1920 começou a subir muito o número de vacinas criadas, aumentando a quantidade de vacinas criadas por X anos.
Passamos a produzir vacinas em tempo recorde, a cada ano com o avanço da tecnologia, passamos a produzir a vacinas cada vez mais rápido.
Essas são as etapas para produção de uma vacina: 
1º coisa para descobrir uma vacina: Estudos Laboratoriais. (quadradinho amarelo). 
-Pesquisador pega essa erva, isola o princípio ativo e começa a estudá-lo em um animal. 
No caso do COVID:
-Tenho um vírus envelopado com espículas, então eu estudo esse vírus em laboratório e procuro uma maneira de inserir esse vírus nas pessoas sem que ele gere a doença. 
Como? Posso inativar o vírus, posso atenuar o vírus, posso pegar só uma proteína dele....
-Escolho a forma como vou usar o vírus, agora eu formulo a hipótese para ver se vai dar certo e faço os Testes Pré-Clínicos:
Primeiro eu coloco meu agente, que quero desenvolver a vacina, em culturas de célula, depois que vejo que funcionou nessas culturas, eu coloco em animal. EX- Camundongo. Vejo a evolução disso, funcionou nele? Funcionou. Agora eu sei que a vacina funciona em animais, agora vamos ver se funciona em seres humanos, vamos para a Fase 1.
Fase 1: pego poucos voluntários e vejo nesses voluntários se a aplicação da vacina gera toxicidade. Se teve efeito colateral. Essa é a pior fase, a crítica, não conhecemos muito bem o que ela pode causar. Se nessa fase não gerou toxicidade, deu certo, vamos para a 2º fase.
Fase 2: pego um grupo maior de voluntários e avalio a segurança dessa vacina, os efeitos colaterais. (vômito, problema no rim, insuficiência renal, cirrose...). Não gerou nenhum problema, ela é aprovada, vamos para a 3º fase.
Fase 3: fase bem maior, mais demorada e crítica... pego um grupo ainda maior de voluntários, de 5.000 a 10.000 pessoas, e são pessoas que estão suscetíveis a doença. São avaliadas conforme a segurança e efetividade da vacina em relação a doença.
Tipos de vacinas
1- Organismo Atenuado
-Febre amarela, Polio (Sabin), Rubéola, Sarampo, Caxumba, Catapora, Tuberculose
-Rubéola: células embrionárias de pato 
-Sabin: células de macaco
Vírus ativo porém enfraquecido, pego o vírus isolado de um paciente e coloco em cultivo de células humana, o vírus é utilizado para infectar células de macaco e esse vírus adquire mutações que permitem o crescimento nas células do macaco, assim o vírus enfraquece, perde sua capacidade de infectar humanos, ai o vírus cresce e deixa de promover infecção de células humanas, podendo ser utilizado para vacina. E pego esse vírus enfraquecido e coloco no organismo da pessoa promovendo a imunogenicidade.
-Vacina da febre amarela é Feita em ovo, coloco o virus no ovo, ele se multiplica e gera imunogenicidade naqueles embriões.Método antigo, barata e imunidade duradoura pq pego o vírus todo... Tem vantagens e desvantagens:
-Vantagens: Baixo custo, fácil administração (Sabin), imunidade duradoura, capaz de induzir forte resposta de linfócitos T CD8.
-Desvantagens: Instabilidade da preparação (sensível a temperatura), mutação reversão da virulência, não deve ser dada a indivíduos imunocomprometidos. (Qual o problema do vírus enfraquecido? É que se eu der esse agente para uma pessoa com a imunidade baixa, ele pode gerar infecção nessa pessoa, pq ele está ativo.... ele se prolifera e desenvolve a doença.)
2- Organismo Inativado (“morto”, não consegue se reproduzir)
-Gripe, Pólio (Salk), Coqueluche, Hepatite A, Raiva, Cólera, Febre Tifoide
Faço a reprodução do vírus em cultura de células, purifico esses vírus e depois eu uso o calor ou formaldeído (ambos promovem a desnaturação de proteínas do capsídeo, ele não vai mais conseguir se reproduzir) para inativar o vírus, mato ele.... tem vantagens e desvantagens: 
-Vantagens: Sem mutação ou reversão, utiliza antígenos na sua conformação nativa (Acs neutralizantes), pode ser utilizada em pacientes imunocomprometidos.
-Desvantagens: somente imunidade humoral, repetidas doses (o vírus não multiplica), custo mais elevado, bactérias inativadas podem causar inflamação. (como é resposta humoral, precisa de mais de uma dose)
3- Toxóide (Acelulares)
-Difteria, Tétano, Anthrax
Acelulares: Não uso o vírus inteiro, pego apenas pedaços (toxina ou antígeno) e a partir disso faço a vacina.
Essa vacina não gera a doença, pq eu não coloco o agente, coloco só um pedaço, ele não vai se multiplicar. Porém essa vacina, necessidade de Estabilizadores e Adjuvantes. Estabilizadores: mecanismo que promove a transmissão (leva até o local), uso o Timerozal, a base de mercúrio. Adjuvante: promove maior estabilidade, tempo de prateleira, Hidróxido de Alumínio.) A toxina que é levada até o local, reconhecida como agressor e é produzido o anticorpo baseado na toxina. O problema é que quando eu injeto a toxina, ela pode me causar algum mau...
4- Vacinas Conjugadas (Acelulares)
-Haemophilus Influenza tipo B (meningite bacteriana)
-Utilizam porção do microorganismo (geralmente carboidrato) conjugado a uma proteína carreadora.
-Vantagens: Segurança.
-Desvantagens: Baixa imunogenicidade natural necessidade da adição de adjuvantes.
Uso só um pedaço do vírus também, mas esse pedaço será unido a uma proteína. Essa proteína vai segurar o antígeno e levar ele até onde ele precisa chegar para promover o reconhecimento.
Aqui é uma outra proteína qualquer que pode ser reconhecida como agressor e produz o anticorpo. Como é uma proteína não vai me causar nenhum mau. O problema é que essa vacina tem baixa imunogenicidade, não tem potência para uma boa resposta imunológica igual a da atenuada ou inativada.
5- Vacinas de DNA ou gênicas
-Vantagens: imunogenicidade, segurança, facilidade de manipulação, baixo custo, fácil escalonamento, termoestáveis.
-Desvantagens: Baixa expressão, o DNA pode se incorporar ao DNA genômico do hospedeiro ou ao genoma de células da linhagem germinativa, aparecimento de anticorpos anti-DNA.
Vacina totalmente nova, ainda não existe nenhuma no mundo com essa tecnologia. 
Pego o DNA ou RNA do vírus, injeto na pessoa, esse RNA quando entra na célula vai produzir proteínas virais que serão liberadas no organismo, ai o organismo reconhece como agressor e produz anticorpos para combater ele. Meu corpo vira uma máquina, produz a proteína viral reconhecida como agressor, gera uma resposta imunológica maior. 
6-Vetores recombinantes (vetor viral)
-Composição: gene de interesse inserido em vírus (adenovírus, vaccinia, febre amarela)
-Vantagens: Imunogenicidade
-Desvantagens: Instabilidade da preparação (sensível a temperatura), mutação reversão da virulência,não deve ser dada a indivíduos imunocomprometidos.
Vírus modificado, a parte de fora dele é de um vírus fraco que não causa infecção, mas a parte de dentro tem as informações para gerar resposta imunológica. Não se reproduz pq não consegue se aderir na célula alvo, ent não reproduz
Geral: 
Vacinas ainda não disponíveis
tipos de vacinas que estão sendo feitas para o Covid:
Atenuada: não é tão importante porque usa o vírus vivo, pode se reproduzir ... é muito potente, tem o vírus td e produz imunogenicidade celular e humoral, mas pode se reproduzir causando a doença, então não pode ser dada a pessoas com imunidade baixa.
Inativado: uma das mais importantes, tem o vírus todo porém inativado, com proteínas desnaturadas, gera uma boa resposta imune, porém humoral, precisa de mais doses.... o que é ruim agora, porque precisamos imunizar a pop toda e ai vai muita vacina e é uma técnica cara 
Subunidades: pego um pedaço do vírus, uso adjuvante p pegar esse pedaço e levar até o local que preciso para gerar a imunogenicidade... não é muito importante também.
Vetor viral: pego uma parte do material genético do vírus e introduzo ele em um outro vírus que não vai me causar problemas, Adenovírus, o adenovírus não me causa doença(uso o envelope dele p entrar no meu corpo) mas dentro dele tem o material genético do vírus, ele serve de transporte, vai até o local é reconhecido (o mat genético dele vai ser reconhecido) e desenvolve a resposta imunológica... é uma das mais importantes. Como eu troquei o envelope, ele não promove a adesão, não desenvolve os sintomas nem nd, esse envelope vai servir para transporte para entrar no corpo da pessoa.... (adenovírus causa apenas um resfriado de leve). Vacina nova, sem muitos dados. Vantagens: pode ser dada em uma pessoa com imunidade baixa pois não gera doença, ´mais barata e rápido do que a da Sinovac. Desvantagens: muito nova, não sabemos os efeitos que causam ainda, como funciona.
DNA ou RNA: Pego o DNA ou RNA do vírus, injeto na pessoa, esse RNA quando entra na célula vai produzir proteínas virais que serão liberadas no organismo, ai o organismo reconhece como agressor e produz anticorpos para combater ele.
Características de uma vacina ideal
- Vacinas contêm antígenos que são alvos do sistema imunológico.
- A vacinação deveria gerar uma imunidade efetiva (anticorpos e células T).
- Vacinas devem produzir imunidade protetora.
- Bom nível de proteção sem a necessidade de uma dose de reforço.
- Seguras: uma vacina não pode causar doença ou morte.
- Considerações práticas: Baixo custo por dose. Fácil de administrar. Estável biologicamente. Poucos ou nenhum efeito colateral.
Novas tecnologias para o desenvolvimento de vacinas
Precisamos de novas tecnologias para evitar esses problemas 
Vias de administração “Delivery”
-Intramuscular (IM)
-Subcutânea (SC)
-Intradérmica (ID)
-Oral
-Transdérmica
-Intranasal/Aerosol
Novas tecnologias para vias de administração em estudo
- Eletroporação
- Biolistic particle delivery system 
Ambas: 
· sem agulha
· pouco antígeno: 1µg/dose
· ideal para vacinação em massa
· pó ou partículas recobertas proteínas, peptídeos, DN
Adjuvantes
Definição
-Adjuvare. Qualquer substância que quando adicionada a uma formulação vacinal, aumenta sua imunogenicidade.
Tipos de adjuvantes
-Imunoestimulatórios
-Particulados (sais minerais, partículas lipídicas, micropartículas)
-Mucosa
Lista de diferentes classes de adjuvantes que vem sendo avaliados por melhorarem a resposta imune às vacinas:
Dois desses dão problemas: 
Alumínio nas vacinas
-Outro questionamento se refere à utilização de hidróxido de alumínio como adjuvante na fabricação de muitas vacinas, aumentando a resposta imunológica esperada. No entanto, esse procedimento tem recebido críticas, pois algumas pesquisas sugerem que pode promover acúmulo de alumínio no organismo, principalmente na região do cérebro, que estaria associado a doenças neurológicas a longo prazo, como Alzheimer e Mal de Parkinson.
-O Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) nos Estados Unidos confirma a presença de timerosal e hidróxido de alumínio em determinadas vacinas, contudo, as vacinas com esses excipientes são amplamente utilizadas por décadas. 
-Até o momento, não existe nenhuma evidência epidemiológica que confirme qualquer relação entre a vacina e as doenças que poderiam ser atribuídas às lesões descobertas.
Associam o alumínio a problemas no cérebro 
Uso de mercúrio (timerosal)
-O mercúrio é usado nas vacinas como conservante, sempre em pequenas quantidades, nos frascos que contêm várias doses de vacinas (cada vez mais raros no Brasil). O objetivo é evitar a contaminação por microrganismos. 
-O timerosal, de fato, pode causar problemas neurológicos, mas em doses altas. Em 2004, o Instituto de Medicina dos Estados Unidos concluiu que não havia provas de que o autismo tivesse relação com o timerosal. 
-No livro Outra Sintonia: A história do autismo, Donvan e Zucker dedicaram um capítulo inteiro para falar da (não) relação do timerosal com o autismo. Eles relatam que na Dinamarca o timerosal foi retirado das vacinas em 1992, mas os índices de autismo não diminuíram.
-A OMS permite a utilização desse conservante por considerar o mercúrio seguro e não cumulativo, já que o organismo o elimina rapidamente após a aplicação da vacina.
Vacina x autismo
-Em 1998, a respeitada revista científica Lancet publicou o trabalho do médico britânico Andrew Wakefield que associava a vacinação tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola) em crianças ao aumento da incidência de autismo. Esse artigo gerou uma repercussão enorme e foi duramente criticado por especialistas. Poucos meses depois, a mesma Lancet publicou artigos que refutavam a comparação.
-O artigo era tão inconsistente que 10 dos 12 coautores pediram que seus nomes fossem retirados do estudo. Em 2004 a revista reconheceu que não deveria ter publicado o artigo. O texto de Wakefield é considerado uma das maiores fraudes da história da medicina. Apesar de todas as evidências de erros científicos e conflitos de interesses, grupos antivacinistas ainda citam esse artigo em suas discussões.
Custos da vacinação deficiente
-Entre 2008 e 2017, houve um total de 257.405 internações em todo o Brasil, decorrentes de doenças que podem ser prevenidas por vacinação, resultando em 18.903 mortes. Tais internações custaram ao Sistema Único de Saúde (SUS) quase 424 milhões de reais. Grande parte dessas mortes e desse gasto poderia ter sido evitada pela vacinação. Atualmente, são disponibilizadas pela rede pública de saúde 17 vacinas para o combate de cerca de 20 doenças.
Governo vacina a população porque sai mais barato do que tratar a doença depois, a vacina sai mais em conta.
Vacina não é coisa individual, precisamos pensar no geral. Se a gente tiver a maior parte da população vacina, mais de 90%, nós adquirimos uma Imunidade de Rebanho que protege as pessoas que não podem ser imunizadas (por conta de alergia a vacina, a compostos que elas possuem, por serem feitas em ovo e assim vai.) Agora se tem gente que se recusa a tomar vacina, nós não atingimos a imunidade de rebanho e essas pessoas que são imunossuprimidas estão suscetíveis a desenvolver a doença. É questão de saúde publica sim, se eu não tomar, não estou apenas ME prejudicando, estou prejudicando outras pessoas também.
Antivacinismo no mundo
-Segundo dados da OMS, os casos de sarampo dispararam na Europa no ano passado, quadruplicando de 5.273 em 2016 para 21.315 em 2017. Os maiores surtos ocorreram na Romênia (5.562 casos) e na Itália (5.006 casos).
Sarampo na Disney em 2015
-O surgimento se deu na Disney da Califórnia e se espalhou dos parques para 11 municípios na Califórnia e para Utah, Colorado, Oregon e México.
 -O que chama mais a atenção neste caso, é que a Califórnia abriga um dos maiores centros antivacinistas.
Vacinas e abortos
-Atualmente, grande parte das vacinas é produzida em ovos de galinha, minimizando o uso de culturas celulares humanas
Algumas vacinas são produzidas a partir de linhagenscelulares obtidas a partir de abortos, como a WI-38 e a MRC-5. 
As linhagens celulares em questão foram iniciadas usando células retiradas de fetos abortados há quase 40 anos. Desde então, as linhas celulares cresceram independentemente. É importante notar que as células descendentes não são as células da criança abortada.
-Apenas dois fetos, ambos obtidos de abortos feitos por escolha materna, deram origem às cepas de células humanas usadas no desenvolvimento de vacinas. O aborto não foi realizado para o desenvolvimento de vacinas.
Pesquisadores estimaram que as vacinas feitas no WI-38 e seus derivados impediram quase 11 milhões de mortes e evitaram (ou trataram, no exemplo, da raiva) 4,5 bilhões de casos de doença.
Qual o efeito da introdução de uma vacina?
-Única doença erradicada: varíola
-Poliomielite: 2000 casos em 2006
Aumenta o número de vacinas, diminui número de casos.
Diminui número de vacinas, aumenta número de casos. 
Vacinas Funcionando
Brasil diminui as vacinações, aumentou casos, voltou sarampo.
A vacina é extremamente importante para acabar com as doenças aqui existentes.
Hoje a melhor solução para acabar com a Pandemia, é a VACINAÇÃO.
Considerações:
Queda nas coberturas vacinais e na homogeneidade de coberturas já é uma tendência?
· Quais são os possíveis fatores?
-Falsa segurança de que não há necessidade mais de se vacinar
-Desconhecimento dos esquemas vacinais preconizados nos calendários
-Falta de tempo
-Horário de funcionamento das salas
-Profissionais de saúde insuficientes para atender a demanda e sem a devida capacitação
-Mobilidade da população X doses aplicadas
-Manutenção insuficiente do SIPNI
-Insumos disponíveis e número de sala de vacinas 
QUESTÕES
1-O que é uma vacina?
2-Cite 5 tipos de vacinas.
3-Cite 5 características de uma vacina ideal.
4-Cite 4 motivos dos antivacinistas e porque esses motivos não são válidos.
5-Quais as etapas da produção de uma vacina?