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HORMÔNIOS SEXUAIS Profª. Drª. Regina Helena Pires SINALIZAÇÃO PELO SISTEMA NEUROENDÓCRINO Na sinalização neuronal os impulsos nervosos se originam no corpo celular de um neurônio e se propagam muito rapidamente por longas distâncias até a extremidade do axônio, onde os neurotransmissores são liberados e se difundem para a célula-alvo. TRH (Hormônio liberador do TSH) GnRH (Hormônio liberador de gonadotrofinas) CRH (Hormônio liberador de ACTH) PRH (Hormônio liberador de prolactina) GHRH (Hormônio liberador do GH) SOMATOSTATINA (Hormônio inibidor do GH) PIF (fatores inibidores de prolactina) DOPAMINA HIPÓFISE E SEU CONTROLE PELO HIPOTÁLAMO ✓ Direta - com a hipófise posterior, chamada também de neuro-hipófise, onde neurônios magnocelulares do hipotálamo projetam seus axônios para baixo, pelo processo infundibular, e terminam na pars nervosa (lobo posterior), onde liberam seus hormônios (ADH ou ocitocina) para o interior do leito capilar. EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO Existem duas maneiras básicas que o hipotálamo se comunica com a hipófise: EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO ✓ Indireta, com a hipófise anterior, chamada também de adeno-hipófise, onde neurônios parvicelulares situados no interior de vários núcleos hipotalâmicos, os quais projetam axônios para a eminência mediana, onde secretam hormônios liberadores (RHs). ✓ Os RHs descem pelos vasos porta hipotalâmico-hipofisários da haste pituitária até a pituitária anterior. ✓ Os hormônios tróficos da pituitária agem então sobre glândulas-alvo endócrinas periféricas específicas e estimulam essas glândulas a liberar hormônios periféricos ✓ No eixo hipotálamo-hipófise-tiroide, o hipotálamo libera o hormônio TRH (thyrotropin-release hormone) que estimula a secreção do TSH (thyroid- stimulating hormone) pela hipófise e, consequentemente estimula a liberação de T3 e T4 pela tiroide. ✓ Em condições normais, uma diminuição dos hormônios circulantes leva a um aumento na síntese hipofisária do TSH , o qual, estimulando a tireóide, restaura os níveis circulantes do T4 e T3, cessando o estímulo inicial que desencadeou o aumento da secreção do TSH. Da mesma forma, uma elevação dos niveis circulantes dos hormônios da tireoide (hipertireoidismo) resulta em supressão da secreção hipofisária do TSH. TIREÓIDE As gonadotrofinas FSH (hormônio folículo estimulante) e LH (hormônio luteinizante) são produzidos pela porção anterior da hipófise e regulam a atividade dos ovários e testículos. Esses órgãos, por sua vez, produzirão hormônios que atuarão no surgimento dos caracteres sexuais secundários e no processo de reprodução humana. HIPÓFISE ✓ O FSH sinaliza às células de Sertoli, estimulando a espermatogênese, produção da proteína de ligação aos androgénios e da inibina B; ✓ O LH (Hormônio estimulador das células intersticiais –ICSH) induz a secreção de testosterona pelas células intersticiais de Leydig. ✓ Também atuam na puberdade fazendo surgir os caracteres sexuais secundários como o engrossamento da voz, distribuição típica de pêlos, aumento no tamanho do esqueleto e estímulo da biossíntese de proteínas do tecido muscular. GONADOTROFINAS NO HOMEM As células de Leydig ou células intersticiais de Leydig são células que se encontram entre os túbulos seminíferos, no interstício dos testículos. Produzem o hormônio testosterona, quando estimuladas pelo hormônio luteinizante (LH). Possuem um núcleo vesicular e arredondado e um citoplasma granular. GONADOTROFINAS NO HOMEM • Funções • Diferenciação da genitália externa masculina na vida fetal • Maturação sexual de meninos na puberdade • Início e manutenção da espermatogênese • Controle do comportamento sexual masculino na vida adulta ANDRÓGENOS REGULAÇÃO HORMONAL NO HOMEM A testosterona e a inibina realizam feedback negativo sobre a hipófise e sobre o hipotálamo. A testosterona diminui a secreção de LH, regulando sua própria síntese. A inibina deprime a secreção do FSH, afetando as células de Sertoli. A ativina tem efeito oposto ao da inibina: estimula a liberação de FSH TESTOSTERONA a) Hormônio estimulante dos folículos ovarianos (FSH – Follicle stimulating hormone): promove o desenvolvimento dos folículos ovarianos no sentido de haver a liberação de um ovócito II. Durante esse desenvolvimento, o ovócito I termina a meiose I, os folículos produzem hormônios, acumulam líquido, aumentam de tamanho e se aproximam da superfície do ovário. b) Hormônio luteinizante (LH – Luteinizing hormone): promove a dissolução da parede do folículo e, com isso, a liberação de um ovócito II (ovulação), formando o corpo amarelo ou corpo lúteo (daí o nome luteinizante). GONADOTROFINAS NA MULHER A cada ciclo menstrual, até 50 folículos são recrutados para prosseguirem no desenvolvimento, mas somente um atinge o estágio de folículo maduro. Os demais degeneram: sofrem atresia folicular. Esse processo decorre da secreção de uma grande quantidade de inibina pela camada granulosa do folículo em crescimento dominante, o que diminui o nível tônico de FSH necessário para a continuidade do crescimento dos folículos antrais FOLICULOGÊNESE Estrógeno: produzido pelos folículos ovarianos na medida em que se desenvolvem por influência do hormônio FSH. O corpo amarelo também produz estrógenos. Esse hormônio promove o espessamento do endométrio. Estrógeno é um nome genérico para uma classe de hormônios, sendo o estradiol o principal. Progesterona: produzida pelo corpo lúteo, nome dado ao folículo ovariano após a liberação do ovócito II. Promove a continuidade do espessamento do endométrio, impede que ele descame e também impede que o útero se contraia. HORMÔNIOS OVARIANOS HORMÔNIOS OVARIANOS HORMÔNIOS FEMININOS HCG: gonadotrofina coriónica humana HORMÔNIOS FEMININOS ✓ O hipotálamo secreta o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) de forma pulsátil, para estimular a hipófise a secretar hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH). ✓ Essas gonadotrofinas estimulam a foliculogênese e a secreção de vários hormônios pelos ovários, incluindo estradiol, progesterona e inibinas A e B. Estradiol e progesterona, por sua vez, afetam o útero e o trato de fluxo de saída. ✓ Níveis crescentes de estradiol e progesterona, bem como de inibinas A e B, todos secretados pelos ovários, exercem um feedback negativo que freia a secreção hipotalâmica de GnRH, a responsividade hipofisária ao GnRH ou ambas. ✓ Como consequência, há diminuição da secreção de FSH e, em menor extensão, de LH. A supressão da secreção de FSH limita o número de folículos que se desenvolvem e amadurecem, bem como o número de óvulos a serem eventualmente ovulados. ✓ Os níveis de estradiol atingem um limiar crítico, sinalizando para que ocorra a onda pré-ovulatória de gonadotrofinas. REGULAÇÃO HORMONAL FEMININA Em quais pacientes estão indicadas as dosagens de hormônios sexuais ? Distúrbios da Função Gonadal Hiperfunção ✓Puberdade precoce (crianças) ✓Hiperandrogenismo (adultos) Hipofunção ✓Puberdade retardada (adolescentes) ✓Hipogonadismo (adultos) ✓ Puberdade é o período de transição da infância para a fase adulta, no qual ocorrem modificações no corpo da criança. ✓ Em meninas, a puberdade ocorre entre 8 e 13 anos e o primeiro sinal é o surgimento de mamas (broto mamário). Em meninos, ocorre entre 9 e 14 anos e o primeiro sinal é o aumento do tamanho dos testículos. ✓ Considera-se como precoce a puberdade que surge antes dos 8 anos em meninas e dos 9 anos em meninos. PUBERDADE PRECOCE HIPERFUNÇÃO ✓ Em meninas, a reativação precoce dos pulsos de GnRH é idiopática em até 95% dos casos, enquanto, nos meninos, menos de 50% é de etiologia indeterminada. ✓ As anormalidades responsáveis pela puberdade GnRH-dependente incluemtumores hipotalâmicos (astrocitomas, neurofibromas), hidrocefalia, trauma crânio-encefálico, anóxia perinatal, quimioterapia e/ou radioterapia do SNC, síndromes convulsivas, infecções do SNC ou ainda maturação hipotalâmica secundária à exposição precoce aos esteróides sexuais endógenos ou exógenos. PUBERDADE PRECOCE HIPERFUNÇÃO ✓ Na avaliação de uma puberdade precoce, o teste de estímulo com o hormônio liberador de gonadotrofinas (100µg de GnRH via endovenosa) é utilizado para identificar a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. ✓ O pico de resposta de LH, eleva-se ao redor de 20 vezes tanto na puberdade masculina quanto na feminina. ✓ Recomenda-se a coleta também nos tempos 30 e 60 minutos (o teste, então, pode ser feito em tempos 0, 30, 45 e 60min após a injeção de 100µg de GnRH). Há autores que sugerem a injeção subcutânea de GnRH, com colheita em 40 minutos, sendo comparável ao teste feito por via endovenosa. ✓ a avaliação de FSH não é útil para avaliar puberdade precoce. A faixa de pico de FSH após GnRH em meninas sobrepõe-se às faixas encontradas na pré-puberdade. PUBERDADE PRECOCE HIPERFUNÇÃO HIPERANDROGENISMO Hiperandrogenismo é o termo utilizado para descrever os sinais clínicos, devidos ao aumento da ação biológica dos andrógenos, com concomitante aumento dos mesmos no sangue. Inicia-se com hipersercreção característica de LH, com aumento na amplitude dos pulsos e com secreção de FSH baixa ou no limite inferior da normalidade. HIPERFUNÇÃO Hipersecreção de LH, leva a ciclos anovulatórios, com o recrutamento inicial de múltiplos folículos, porém sem a maturação completa de nenhum, mantendo-os retidos em estágio intermediário de desenvolvimento (morfologia policística dos ovários). A anovulação secundária a este processo gera atraso menstrual com ciclos longos, porém normoestrogênicos, já que o crescimento folicular ocorre parcialmente, por isso há oligo-amenorreia e infertilidade. HIPERFUNÇÃO - HIPERANDROGENISMO FEMININO Além disso, a secreção aumentada de LH leva à uma hiperatividade das células da teca que produzirão quantidades aumentadas de androgênios, predominantemente testosterona, sem a conversão proporcional deste androgênio em estradiol, dado o desbalanço entre as secreções de LH e FSH. O aumento dos andrógenos tem efeito sobre os folículos pilosos e sebáceos leva ao hirsutismo, caracterizado por acne, pele oleosa, queda de cabelo e nos casos mais graves, sinais de virilização e alopecia androgênica. HIPERFUNÇÃO - HIPERANDROGENISMO FEMININO HIPOFUNÇÃO HIPOFUNÇÃO ATRASO CONSTITUCIONAL DA PUBERDADE Causas: Hipogonadismo é uma doença na qual as gônadas (testículos nos homens e ovários nas mulheres) não produzem quantidades adequadas de hormônios sexuais, como a testosterona nos homens e o estrogênio nas mulheres. Além dos hormônios, os testículos podem não produzir espermatozoides adequadamente. HIPOGONADISMO ✓ A produção de testosterona diminui fisiologicamente com o envelhecimento devido a redução do número de células de Leydig. ✓ Além disso, a secreção de LH não se eleva proporcionalmente com o declínio de testosterona, embora a hipófise do homem idoso tenha níveis de LH basais e após estímulo pelo hormônio liberador de gonadotropina (HLG) idênticos ou mesmo superiores aos do homem jovem. ✓ A disfunção secretória de testosterona seria então associado à uma menor quantidade de pulsos liberadores de Gn-Rh pelo hipotálamo e maior sensibilidade do controle retronegativo. ✓ A síndrome é denominada DAEM (Distúrbio Androgênico do Envelhecimento Masculino) HIPOGONADISMO MASCULINO O valor normal em homens é de 131 a 640 pmol/L (7- 10h da manhã) •Data da última menstruação •Medicamentos em uso: ✓Clomifene ✓Fenotiazínicos, sulpiride, haloperidol, ✓ Cimetidina, metil-dopa, ✓Estrógenos conjugados, ✓Anabolizantes, ✓Derivados da testosterona. a) Dados do Paciente Que cuidados devem ser tomados na coleta dos hormônios sexuais? Coleta • Período Colher nos primeiros 7 dias do ciclo menstrual (fase folicular) ou no 21° dia (fase lútea) • Preparo Jejum de 4 horas Repouso antes da coleta: recomendado em casos de dosagem de prolactina • Material Soro Métodos manuais ✓Radioimunoensaio ✓Enzimaimunoensaio Métodos automatizados ✓Fluorimetria (AutoDELFIA) ✓Quimioluminescência ✓Enzimaimunoensaio Quais são os métodos utilizados para dosagem dos hormônios sexuais? O anticorpo secundário, que se liga ao anticorpo específico para a proteína de interesse, é conjugado a uma enzima; quando atua sobre o substrato, a luz é emitida. QUIMIOLUMINESCÊNCIA https://www.youtube.com/watch?v=dIzjH7PnCXU&ab_channel=Caf%C3%A9c omqu%C3%ADmica
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