Regulação Endócrina do Cálcio

Prévia do material em texto

Regulação Endócrina do Cálcio 
Introdução 
O cálcio é extremamente importante 
para o funcionamento de muitas reações do 
organismo, além de ser um dos principais 
componentes estruturais dos cristais de 
hidroxiapatita dos ossos e dos dentes. 
No que se refere aos processos 
fisiológicos, o cálcio atua na contração dos 
músculos esqueléticos, cardíacos e lisos, 
na coagulação sanguínea, na sinalização 
intracelular, como segundo mensageiro, 
na exocitose e na transmissão de impulsos 
nervosos. 
Seu papel é considerável no sistema 
nervoso, pois em situações de 
hipocalcemia o sistema nervoso fica mais 
excitável, a ponto de ocorrer descargas 
espontâneas e levar a uma possível tetania. 
Por outro lado, na hipercalcemia o sistema 
nervoso fica deprimido e com atividades 
reflexas lentificadas. 
Absorção e Excreção 
Aproximadamente 35% do cálcio 
consumido é absorvido pelo intestino pela 
vitamina D e o restante é excretado nas 
fezes. Já a absorção intestinal de fosfato 
ocorre com facilidade. 
Cerca de 90% do cálcio filtrado nos 
rins é reabsorvido, já os outros 10% 
dependem da concentração de cálcio no 
sangue. Se a calcemia estiver baixa, 
nenhum cálcio é perdido na urina. 
Absorção e Excreção do Cálcio 
O paratormônio da paratireoide é o 
fator mais importante do controle da 
reabsorção de cálcio nos rins. Além disso 
controla também a excreção do fosfato. 
Osso 
Basicamente o osso compacto é 
composto de uma matriz orgânica óssea 
(30% do osso) e de sais ósseos (70%). 
A matriz orgânica é constituída de 
fibras colágenas e de uma substância 
fundamental composta de líquido 
extracelular, proteoglicanos, 
glicosaminoglicanos e glicoproteínas 
adesivas. As fibras colágenas conferem 
resistência à tração, os proteoglicanos e os 
glicosaminoglicanos suportam a 
compressão e as glicoproteínas adesivas 
associam-se às células e aos componentes 
da matriz. 
Os sais ósseos são compostos de 
cálcio e fosfato que, em conjunto, formam 
os cristais de hidroxiapatita, os quais 
promovem a dureza e rigidez do osso. Entre 
estes sais ósseos existem também íons 
magnésio, sódio, potássio e carbonato. 
As superfícies internas e externas 
dos ossos são cobertas por células 
osteogênicas de tecido conjuntivo, que 
constituem o endósteo e o periósteo, 
respectivamente. 
Histologicamente, o tecido ósseo é 
composto de células osteoprogenitoras, 
osteoblastos, osteócitos e osteoclastos. 
As células osteoprogenitoras são 
derivadas de células mesenquimais e dão 
origem aos osteoblastos por mitose. 
 Os osteoblastos são responsáveis 
pela formação e pela mineralização da 
matriz óssea e da hidroxiapatita. Eles 
sintetizam o componente orgânico da 
matriz, o osteoide (composto de fibras 
colágenas e substância fundamental) por 
meio de uma precipitação de sais de cálcio 
e fósforo. Após os osteoblastos serem 
aprisionados nos osteoides produzidos 
por outros osteoblastos eles passam a se 
chamar osteócitos. 
Os osteócitos controlam a 
concentração extracelular de cálcio e 
fosfato, sendo estimulados pela 
calcitonina. 
Já os osteoclastos são células 
móveis gigantes e multinucleadas 
derivadas de precursores mononucleados 
provenientes da medula óssea. Sua função 
é secretar enzimas de reabsorção para 
digerir a matriz óssea, aumentando o 
cálcio sanguíneo. 
Vale ressaltar que o sangue entra no 
tecido ósseo por meio dos canais de 
Havers, que são canais centrais envolvidos 
por lamelas concêntricas (onde se 
localizam os osteócitos) que formam o 
sistema de Havers. 
Anatomia e Histologia do Osso Compacto 
Deposição Óssea 
A deposição óssea se inicia pelos 
osteoblastos, que secretam monômeros 
de colágeno e substância fundamental. Os 
monômeros vão se polimerizar, formando 
as fibras colágenas e o osteoide. Depois, 
alguns osteoblastos serão encarcerados 
no osteoide, recebendo a denominação de 
osteócitos e os sais de cálcio vão se 
precipitar para formar os cristais de 
hidroxiapatita. 
A regulação desse processo ocorre 
por uma substância secretada pelos 
osteoblastos, a fosfatase alcalina, que é 
responsável por neutralizar o pirofosfato 
(o qual inibe a cristalização da 
hidroxiapatita). 
Após a formação óssea, o osso 
ainda vai passar por uma deposição 
contínua de osteoblastos nas superfícies 
externas e nas cavidades ósseas. 
Reabsorção Óssea 
Os osteoclastos secretam, por meio 
de seus vilos, enzimas proteolíticas 
liberadas de lisossomos e vários ácidos 
liberados de mitocôndrias e vesículas. 
Tendo em vista tal informação, a 
reabsorção óssea ocorre da seguinte 
maneira: a enzima anidrase carbônica 
catalisa a produção de H2CO3 a partir de 
CO2 e H2O. No osteoclasto, o H2CO3 se 
dissocia em íons prótons H+ e bicarbonato 
HCO3-. Os íons bicarbonato são enviados 
aos capilares vizinhos e os íons H+ são 
transportados para o local onde o 
osteoclasto está aderido ao osso, 
diminuindo o pH da matriz. A acidez é 
capaz de dissolver os sais ósseos e as 
enzimas proteolíticas são liberadas para 
digerir a parte orgânica da matriz 
descalcificada. Os sais ósseos degradados 
são endocitados pelos osteoclastos e 
liberados nos capilares. 
Histologia do Osso Compacto 
Sinalização 
O paratormônio estimula a 
atividade dos osteoclastos em situações de 
hipocalcemia. Os osteoblastos indicam 
aos pré-osteoclastos para se diferenciarem 
em osteoclastos por meio de sinalizadores. 
Duas proteínas promovem a 
sinalização: o ativador de receptor para o 
ligante B do fator nuclear k (RANKL) e o 
fator estimulador de colônias de 
macrófagos (M-CSF). 
O paratormônio se liga a receptores 
nos osteoblastos, estimulando a síntese de 
RANKL. O RANKL se liga a seus 
receptores e promove a diferenciação de 
pré-osteoclastos em osteoclastos. 
Os osteoblastos também produzem 
osteoprotegerina (OPG), que é um fator 
de inibição da osteoclastogênese. Esse 
fator impede a ligação do RANKL em seu 
receptor, inibindo a formação de 
osteoclastos e a reabsorção óssea. 
Reabsorção Óssea dos Osteoclastos 
O paratormônio (PTH), a vitamina D 
e os glicocorticoides aumentam a produção 
de RANKL e inibem a formação de OPG. 
Vitamina D 
A vitamina D é responsável por 
aumentar a absorção intestinal de cálcio 
e também atuar na deposição e reabsorção 
óssea em conjunto com o paratormônio. 
Inicialmente, a vitamina D3 
(colecalciferol) é formada na pele por 
meio da irradiação do 7-desidrocolesterol 
da pele pelos raios ultravioleta do sol. 
No fígado, o colecalciferol é 
convertido em 25-hidroxicolecalciferol 
por meio de uma hidroxilação regulada pela 
enzima 25-hidroxilase. A produção de 25-
hidroxicolecalciferol é regulada por 
feedback. Se ingerirmos muita vitamina D3, 
a concentração de 25-hidroxicolecalciferol 
não aumenta, pois ele não é produzido em 
excesso. Isso porque a vitamina D3 
armazenada no fígado pode durar meses, 
mas o 25-hidroxicolecalciferol dura poucas 
semanas. Portanto, esse feedback estoca 
vitamina D3 para usos futuros. 
Finalmente, o 25-
hidroxicolecalciferol é convertido em 1,25-
di-hidroxicolecalciferol nos rins por ação 
do paratormônio e da enzima 25(OH)D 1α-
hidroxilase. Esta é a forma mais ativa da 
vitamina D. 
Vale ressaltar que a concentração de 
1,25-di-hidroxicolecalciferol é influenciada 
pela concentração de cálcio no sangue, 
pois quando a calcemia está baixa, as 
paratireoides vão secretar PTH e este vai 
induzir a síntese da vitamina D ativa. Porém 
quando a calcemia está alta, as 
paratireoides não vão secretar PTH, 
inibindo a produção de vitamina D ativa. 
Formação de 1,25-di-hidroxicolcalciferol e papel 
do paratormônio 
Ações da Vitamina D 
No intestino, a vitamina D aumenta a 
absorção de cálcio por meio de um 
aumento da formação de calbindina, uma 
proteína ligante de cálcio. 
A calbindina atua na borda em 
escova do intestino para transportar cálcio 
para o citoplasma celular. 
Além de cálcio, a vitamina D também 
aumenta a absorção intestinal de fosfato. 
Nos rins, a vitamina D aumenta a 
reabsorção de cálcio e fosfato nostúbulos renais e diminui a excreção destes. 
Na ausência de vitamina D a ação 
do PTH de promover a reabsorção é 
reduzida ou até impedida por mecanismos 
ainda desconhecidos. 
Em quantidades menores, a vitamina 
D promove a calcificação óssea e 
intensifica a mineralização óssea. 
 
Glândula Paratireoide 
As glândulas paratireoides são 
quatro glândulas situadas atrás da tireoide. 
Elas possuem dois tipos de células, as 
células principais e as células oxifílicas. 
As células principais são responsáveis pela 
secreção do paratormônio. 
Anatomia e Histologia das Paratireoides 
Paratormônio 
A síntese do paratormônio se inicia 
nos ribossomos das glândulas 
paratireoides com o processo de tradução 
dos nucleotídeos de um mRNA. A tradução 
gera, nos ribossomos, a forma de pré-pró-
hormônio. No retículo endoplasmático ele 
é clivado em pró-hormônio e no aparelho 
de Golgi o pró-hormônio é clivado em sua 
forma final (paratormônio) e é armazenado 
em grânulos secretores no citoplasma. 
A secreção do paratormônio ocorre 
por exocitose dos grânulos secretores, 
sendo estimulada por hipocalcemia, 
hiperfosfatemia e deficiência de vitamina D. 
Pequena redução da concentração de 
cálcio faz com que as paratireoides 
secretem rapidamente muito paratormônio. 
Por outro lado, um aumento da calcemia 
inibe a secreção do paratormônio. As 
alterações na calcemia são identificadas 
por um receptor sensível ao cálcio acoplado 
à proteína G presente nas células da 
paratireoide. 
 
 
Quando estimulados por cálcio 
(hipercalcemia), os receptores estimulam a 
liberação de cálcio dos estoques desse íon, 
diminuindo a secreção do paratormônio. Já 
nas situações de hipocalcemia, a 
diminuição de cálcio nos receptores inibe 
essa via, estimulando a secreção do PTH. 
Ações do Paratormônio 
No esqueleto o paratormônio 
estimula a mobilização do cálcio e 
fosfato no osso por meio de duas fases, 
uma rápida e outra lenta. 
Na fase rápida, o PTH remove os 
sais ósseos da matriz óssea dos 
osteócitos e das adjacências dos 
osteoblastos. Isso ocorre porque nas 
membranas dos osteoblastos e dos 
osteócitos existem receptores de PTH que 
ativam uma bomba de cálcio que bombeia 
cálcio do líquido ósseo (presente entre a 
membrana dos osteócitos e do osso) para 
o líquido extracelular, levando a uma 
rápida remoção dos sais ósseos para a 
corrente sanguínea. 
Na fase lenta o PTH promove a 
ativação dos osteoclastos por meio de 
receptores nas células pré-osteoclastas 
induzindo estas a se transformarem em 
osteoclastos maduros. 
Nos rins o paratormônio é 
responsável por aumentar a reabsorção 
tubular do cálcio em troca de diminuir a 
reabsorção de fosfato. Vale destacar seus 
efeitos em outros íons: aumenta a 
reabsorção de magnésio e hidrogênio e 
diminui a reabsorção de sódio, potássio e 
aminoácidos. 
O aumento da reabsorção do cálcio 
ocorre nos túbulos distais finais, nos 
túbulos coletores, nos ductos coletores 
iniciais e na alça descendente de Henle; 
nessas células o PTH interage com 
receptores, ativando a adenilciclase e 
levando ao aumento de cAMP, levando a 
uma cascata de reações. A diminuição da 
reabsorção de fosfato ocorre em conjunto 
com a de sódio. Como o sódio está sendo 
menos reabsorvido, mais água entrará por 
osmose ao longo do néfron para diluir tal 
íon, aumentando assim o fluxo urinário. 
 
Ações do Paratormônio 
Calcitonina 
A calcitonina é um hormônio 
peptídico sintetizado e secretado nas 
células parafoliculares (células C) da 
glândula tireoide. A síntese da calcitonina 
se inicia na forma de um pré-pró-
hormônio, que sofre processamento 
enzimático com a liberação dos fragmentos 
carboxi e aminoterminais. Posteriormente, 
a calcitonina final é armazenada em 
grânulos secretores. 
A secreção da calcitonina ocorre por 
exocitose dos grânulos secretores sendo 
estimulada pela elevação da concentração 
de cálcio. Dados indicam que um aumento 
de 10% na calcemia provoca um aumento 
de duas vezes na secreção de calcitonina. 
Ações da Calcitonina 
Seu principal efeito biológico é o de 
reduzir os níveis de cálcio e fósforo da 
corrente sanguíneo. Isso se faz nos rins, 
intestino e ossos, principalmente. 
No osso, a calcitonina vai inibir a 
reabsorção óssea pelos osteoclastos e o 
efeito osteolítico, favorecendo a deposição 
de cálcio nos sais ósseos. Além disso, ela 
também vai diminuir a formação de novos 
osteoclastos, levando a uma posterior 
queda do número de osteoblastos. 
Nos rins, a calcitonina vai inibir a 
reabsorção de cálcio, aumentando assim a 
excreção urinária dele. 
No intestino, a calcitonina tem um 
efeito indireto, pois vai inibir as 
paratireoides, inibindo a secreção do 
paratormônio; sem paratormônio a vitamina 
D não pode ser ativada e, com isso, ela não 
pode aumentar a absorção intestinal de 
cálcio, portanto, esta se torna diminuída. 
Hipertireoidismo 
O hiperparatireoidismo se 
caracteriza pelo aumento da produção de 
paratormônio pelas glândulas tireoides, 
podendo ser do tipo primário, secundário ou 
terciário. No tipo primário, a secreção 
excessiva de PTH se dá por um tumor nas 
glândulas, sendo mais frequente em 
mulheres visto que elas estimulam mais a 
paratireoide nas situações de gestação e 
lactação. 
O hiperparatireoidismo secundário 
ocorre por um mecanismo compensatório 
para controlar os níveis de cálcio, fósforo e 
vitamina D. Ele pode ocorrer por doença 
renal crônica, o que impossibilita a 
produção de vitamina D ativa nos rins. A 
falta de vitamina D diminui a absorção 
intestinal e a reabsorção óssea de cálcio, 
levando a hipocalcemia. A hipocalcemia vai 
causar um aumento da secreção do PTH 
para se elevar os níveis de cálcio. Ocorre 
também uma hiperfosfatemia, pois a 
reabsorção do fosfato nos néfrons se 
mostra alterada. 
No hiperparatireoidismo nutricional 
secundário a causa da doença é por 
alterações na ingestão de fósforo e 
cálcio, levando a uma hipocalcemia e uma 
posterior hipersecreção de paratormônio 
nas paratireoides. 
O hiperparatireoidismo terciário é o 
agravamento do secundário, sendo 
causado por uma produção autônoma das 
glândulas paratireoides em decorrência de 
uma hipocalcemia persistente. A alta 
reabsorção óssea pode levar à calcificação 
dos músculos, dos tendões, das válvulas 
cardíacas e dos vasos sanguíneos. 
Os sintomas mais comuns do 
hiperparatireoidismo são: 
→ Osteoporose: causada pela alta 
reabsorção óssea pelo excesso da 
atividade osteoclástica que diminui a 
matriz óssea orgânica; 
→ Cálculos renais: causados porque o 
excesso de cálcio e fosfato são 
enviados aos rins e acabam por formar 
precipitados que darão origem aos 
cálculos; 
→ Depressão do sistema nervoso 
central e periférico, pois o excesso de 
cálcio dificulta a formação do potencial 
de ação, levando também à fraqueza 
muscular; 
→ Constipação, úlcera péptica, falta de 
apetite e depressão do relaxamento do 
coração; 
O tratamento consiste em terapia, 
rações com proporção de cálcio e fósforo 
de 1:1. Podem ser utilizados fármacos 
como quelantes de fósforo (para impedir a 
absorção do fósforo), repositores de 
vitamina D e calcitriol (diminui os níveis de 
PTH) ou tratamento cirúrgico, que consiste 
na retirada da glândula afetada. 
Hipotireoidismo 
O hipotireoidismo ocorre quando as 
glândulas paratireoides não secretam 
quantidades suficientes de paratormônio. 
Com isso, a reabsorção óssea reduz e os 
osteoclastos ficam inativos. Os baixos 
níveis de cálcio podem causar tetania. 
O tratamento consiste na utilização 
de vitamina D, para manter a concentração 
do cálcio iônico normal.