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Tutorial: Etapas da Carcinogênese

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Nicolle Souza
Módulo: Proliferação Celular
Problema 03: É proliferação celular ou DRAA?
· Objetivo 01: Explicar as etapas da carcinogênese
INTRODUÇÃO 
O câncer é o produto final de um processo complexo que se desenvolve em múltiplos estágios. Em cada um desses estágios, ocorrem alterações genéticas (mutações) e epigenéticas, que podem levar ao crescimento seletivo e clonal das células alteradas. A sociedade moderna encontra-se exposta a uma grande variedade de produtos tóxicos com grande potencial carcinogênico. Alguns agentes físicos, químicos e biológicos podem induzir agressões permanentes no genoma celular e ocasionar alterações fenotípicas que desencadeiem neoplasias. Fatores que promovem e induzem a iniciação e a progressão da carcinogênese são chamados de carcinógenos. Conceitualmente, os carcinógenos podem ser qualquer fator que aumente o risco individual ao desenvolvimento de uma neoplasia maligna. Os carcinógenos participam de todas as etapas da carcinogênese: iniciação, promoção e progressão. Em geral, três direções distintas foram propostas, visto que a sua causa está relacionada com fatores químicos, físicos e biológicos. 
O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese e, em geral, acontece lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa prolifere-se e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de diferentes agentes cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. A carcinogênese é determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada frequência e em dado período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. 
LIVRO: BOGLIOLO
Etapas da carcinogênese 
A formação e o desenvolvimento de neoplasias são um processo complexo que ocorre em várias etapas. Em modelos de carcinogênese química experimental, é fácil evidenciar as fases de iniciação (o agente carcinogênico induz alterações genéticas permanentes nas células), promoção (a célula iniciada é estimulada a proliferar, amplificando o clone transformado) e progressão (o clone transformado prolifera, o tumor cresce, surgem células com potencial metastatizante e a neoplasia se desenvolve em sítios distantes da sua origem). A iniciação pode ser induzida por uma única aplicação de um agente cancerígeno, mesmo que em dose baixa. A promoção depende de contato mais prolongado com o agente promotor, que precisa ser aplicado após o iniciador. Estão listados as síndromes, os genes que apresentam mutação em células germinativas (hereditária) e os tumores mais frequentemente associados:
· A iniciação isoladamente não é tumorigênica (grupo 1), mas, quando seguida de promoção, resulta em tumores (grupos 2 e 3) 
· A iniciação promove alteração irreversível no DNA (mutação). Uma célula iniciada pode transformar-se em tumor mesmo quando o promotor é aplicado certo tempo depois (grupo 3) 
· A promoção sozinha ou aplicada antes da iniciação não causa tumores (grupos 4 e 5) 
· A promoção é reversível (pois não provoca alterações permanentes no DNA), já que o espaçamento na aplicação do promotor não produz tumores (grupo 6). 
Estudos posteriores mostraram que essas mesmas observações são válidas para muitos tumores de vários órgãos. Mais ainda, há evidências de que tumores humanos seguem a mesma sequência evolutiva, indicando que iniciação e promoção são fenômenos comuns tanto na carcinogênese experimental como na espontânea. Dada a importância do assunto, serão discutidas a seguir as principais características de cada um desses eventos.
Iniciação 
A iniciação corresponde à transformação celular, ou seja, as modificações genômicas que alteram as respostas das células ao ambiente, tornando-as capazes de multiplicar-se de modo autônomo. Uma célula iniciada torna-se menos responsiva a fatores que inibem a proliferação celular, a indutores de diferenciação celular ou a apoptose. No entanto, uma célula apenas iniciada não origina tumor. Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores têm efeito quando administrados de uma única vez ou em doses fracionadas (efeitos cumulativo e somatório). O iniciador é sempre uma substância mutagênica. Todos os iniciadores são substâncias eletrofílicas, ou seja, têm afinidade com compostos nucleofílicos, como proteínas, RNA e DNA. Existe boa correlação entre mutagenicidade e oncogenicidade, embora nem todo agente capaz de induzir mutações in vitro produza tumores in vivo. Agentes químicos são capazes de ativar proto-oncogenes ou inativar genes supressores de tumor, como acontece com o RAS, que sofre mutações puntiformes em códons específicos. Tudo indica que a iniciação corresponde a uma alteração genômica em célula de baixa replicação que mantém essa alteração nas gerações seguintes. Nem toda agressão ao DNA leva a transformação celular, pois os genes de reparo podem corrigir os defeitos ocorridos. A célula atingida pelo iniciador e cujo defeito no DNA não é corrigido precisa sofrer pelo menos uma divisão para que a iniciação ocorra. Mutações espontâneas ou erros de replicação do DNA durante a divisão celular ocorrem com certa frequência e são suficientes para explicar boa parte dos eventos genéticos encontrados em neoplasias. Por isso mesmo, em muitos casos não se consegue identificar um fator externo como causador de mutação.
Promoção 
A promoção consiste em proliferação ou expansão das células iniciadas. A multiplicação das células iniciadas é fenômeno indispensável para a “fixação” da alteração genômica e para o aparecimento da neoplasia. Ao lado disso, a multiplicação celular aumenta a probabilidade de novas mutações. A promoção é um processo demorado. A ação do promotor é reversível, pois, caso sua aplicação seja interrompida antes de completada a promoção, o efeito não se manifesta. Os promotores são substâncias que têm em comum as propriedades de irritar tecidos e de provocar reações inflamatória e proliferativa. Todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se como promotor. Por isso mesmo, agentes ou fatores muito variados podem ser promotores: ésteres de forbol, fenóis, hormônios, medicamentos, calor, traumatismos etc. Ao contrário do iniciador, o promotor não se liga ao DNA nem provoca mutações. O agente promotor mais conhecido é o 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), que tem a propriedade de modular a expressão gênica, a proliferação e a diferenciação celulares. Entre suas ações, uma das mais importantes é ativar a proteína cinase C (PKC), enzima de distribuição universal que catalisa a fosforilação de várias proteínas envolvidas na proliferação celular.
Progressão 
Após seu surgimento, um câncer sofre, com frequência, modificações biológicas que o tornam, em geral, cada vez mais agressivo e mais maligno, fenômeno chamado progressão tumoral. Entre outros fatores, a progressão tumoral também depende de mutações sucessivas nas células, as quais resultam na aquisição de propriedades mais agressivas. Tais mutações são facilitadas pela instabilidade genômica, uma das marcas das células cancerosas. O câncer é formado por células heterogêneas. Com o tempo, vão surgindo novas populações celulares diferentes dentro da massa neoplásica. Muitos dos novos clones celulares não sobrevivem; os que adquirem propriedades mais vantajosas para seu crescimento expandem-se e passam a ser a população predominante. A partir do clone original, surgem outros mais ou menos adaptados, que são diferentes sob os aspectos citogenéticos, de imunogenicidade, de velocidade de crescimento, de exigência de fatores de crescimento, de receptores de superfície, do poder de invasão e metastatização e de resistência a medicamentos. Em geral, à medida que o tempo passa, vão sendo selecionados clones mais agressivos e mais malignos. A progressão tumoral está relacionada com sucessivas modificações na expressão gênica das células neoplásicas, o que se deve a mutações sucessivas. Células malignas são geneticamente