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Tutorial: Etapas da Carcinogênese

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mais instáveis do que as correspondentes normais (instabilidade genômica), o que pode explicar novas mutações que resultam no caráter mais agressivo da lesão. Além da aquisição de novas características intrínsecas das células tumorais, a progressão dos tumores depende também de fatores do hospedeiro. A resposta imunitária, por exemplo, tem papel de destaque. Se os novos clones celulares adquirem forte antigenicidade, provavelmente são eliminados. O estado hormonal é outro elemento na evolução das neoplasias dependentes de hormônios, como se verifica em alguns tumores da mama e da próstata. Esses dois são exemplos de que a progressão dos tumores, assim como a carcinogênese como um todo, é um processo de seleção natural (darwiniano) em que há predomínio de clones e subclones que adquirem propriedades que oferecem vantagens às células neoplásicas na proliferação e na invasão. A progressão tumoral tem enorme interesse prático. As alterações genômicas que condicionam a variabilidade no comportamento biológico das neoplasias são adquiridas, e, portanto, quanto mais prolongado é o período entre o surgimento de um tumor e sua detecção clínica, maior a probabilidade de já terem ocorrido várias mudanças genômicas. Com o passar do tempo, o comportamento do tumor tende a se tornar mais agressivo, a velocidade de crescimento aumenta, a resposta ao tratamento diminui e surgem clones com alto potencial de disseminação e metastatização. 
A progressão tumoral foi mostrada como um fenômeno em que o câncer evolui para um estágio mais agressivo. Nem sempre é assim. Existem exemplos, infelizmente raros, de involução espontânea de tumores. Nesses casos, provavelmente surgem clones menos adaptados ao crescimento tumoral ou que podem ser eliminados pelo hospedeiro, pois sua resposta defensiva sobrepuja a capacidade de escape das células tumorais. Outra possibilidade é que células malignas sofrem diferenciação, perdendo a capacidade de proliferação. Pelo princípio da instabilidade genômica, durante a evolução de uma neoplasia é possível restabelecer-se a expressão de genes que condicionam a diferenciação celular normal. Um bom exemplo é a diferenciação espontânea que acontece no ganglioneuroblastoma, que pode transformar-se em ganglioneuroma e perder seu caráter maligno. Esse fenômeno abre a possibilidade de uma outra modalidade terapêutica do câncer por meio de agentes indutores de diferenciação celular. Em algumas leucemias, foram obtidos resultados promissores.
Estágio de iniciação: os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos, que provocam modificações em alguns de seus genes. Nessa fase, as células se encontram geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Elas encontram-se "preparadas", ou seja, "iniciadas" para a ação de um segundo grupo de agentes que atuará no próximo estágio.
Estágio de promoção: as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células iniciadas em malignas.
Estágio de progressão: se caracteriza pela multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio, o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. Os fatores que promovem a iniciação ou progressão da carcinogênese são chamados agentes oncoaceleradores ou carcinógenos. O fumo é um agente carcinógeno completo, pois possui componentes que atuam nos três estágios da carcinogênese.
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Carcinogênese Química
O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos consiste na formação de compostos covalentes com o DNA, que aumentam a probabilidade de ocorrerem erros de inserção de bases durante a replicação. Alguns carcinógenos químicos, além de possuir ação mutagênica, podem também inibir a atividade de enzimas reparadoras. A carcinogênese química é composta de três etapas distintas, desde o contato com o carcinógeno químico até a formação do tumor: a iniciação, a promoção e a progressão. Na primeira etapa (iniciação), a substância química é processada metabolicamente pelo hospedeiro, e acoplada ao seu DNA, tranformando assim as células-alvo em células iniciadas. Este processo é rápido e irreversível, e observa-se que a iniciação é uma condição necessária, mas não suficiente, para o desenvolvimento do tumor. Na etapa de promoção ocorre a expressão dos genes que foram mutados na iniciação, determinando assim o surgimento de características típicas das neoplasias, como proliferação e migração descontroladas, perda de adesão celular, resistência à morte, entre outros. Os agentes promotores podem induzir tumores em células iniciadas, mas não afetam diretamente o DNA e o seu efeito é reversível, dependendo do intervalo de exposição. A etapa de progressão consiste do momento em que algumas neoplasias sofrem alterações qualitativas em seus fenótipos, acumulando mutações que culminam na heterogeneidade observada nos tumores. As substâncias químicas carcinogênicas diferem bastante quanto à estrutura e podem ser de origem natural ou sintética. Estas substâncias são divididas em duas categorias (Tabela 3.4): 1. compostos de ação direta, que dispensam transformações químicas para agir como um carcinógeno; 2. compostos de ação indireta (pró-carcinógenos), que requerem uma conversão metabólica para a produção de carcinógenos finais, que por sua vez exercem o efeito carcinogênico. Os agentes químicos causadores de câncer atuam com mais frequência em tecidos com a maior exposição de superfície, dentre eles, pulmão, trato gastrointestinal e pele. Recentemente, estudos da carcinogênese química fundiram-se com estudos sobre as alterações moleculares nas células tumorais e, como resultado, marcadores biológicos foram encontrados, facilitando assim a avaliação de vias metabólicas alteradas e a identificação de possíveis novos alvos para a terapia.
Carcinogênese Física 
Os mais importantes e estudados agentes físicos, que podem levar ao desenvolvimento tumoral, consistem de energia radiante, solar e ionizante. O mecanismo da carcinogênese por radiação reside na sua capacidade de induzir mutações. Essas mutações podem resultar de algum efeito direto da energia radiante ou de efeito indireto intermediado pela produção de radicais livres a partir da água ou do oxigênio. As radiações na forma de partículas (como partículas alfa e nêutrons) são mais carcinogênicas do que a radiação eletromagnética (raios X, raios gama). Sabe-se que a radiação ultravioleta natural (UV), proveniente do sol, pode resultar no desenvolvimento de câncer de pele. 
	Radiação Ultravioleta Natural
A radiação UV é dividida em três grupos, dependendo de seu comprimento de onda: RUV-A (radiação ultravioleta A), de 320 a 400 nm; a RUV-B (radiação ultravioleta B) entre 280 e 320 nm e RUV-C (radiação ultravioleta C), com comprimento de onda entre 100 e 280 nm (Tabela 3.5). Além do comprimento de onda, essas radiações diferem quanto ao efeito biológico que exercem. As RUV-B são carcinogênicos e sua ocorrência tem aumentado com a destruição da camada de ozônio. Estes raios são muito eficientes em produzir danos diretos ao DNA, fotoimunossupressão, eritema, espaçamento da camada córnea, e melanogênese. Por sua vez, as RUV-A não sofrem influência da destruição da camada de ozônio e causam câncer de pele quando indivíduos são expostos a doses altas e por um longo período de tempo. As RUV-C são utilizadas em fontes de luz germicidas, não chegam naturalmente à superfície terrestre e se caracterizam por serem de baixo potencial de penetração. O principal