Hormônios Esteróides

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Thalia Feitosa, Bioquímica – Aula 11. 
 
 Hormônios Esteróides 
Os hormônios esteroidais são produtos da 
modificação enzimática do colesterol. 
As adrenais, em ambos os sexos existe a síntese 
dos hormônios esteroidais para garantir a 
presença desses hormônios no nosso 
metabolismo. Esses hormônios são secretados 
pelo córtex da adrenal, que é a porção mais 
externa dessa glândula. Essas células que 
compõe o córtex da adrenal tem características 
lipídicas, então são capazes de absorver e 
sintetizar o colesterol. 
São divididas em 3 zonas, onde vai haver uma 
intensidade maior de determinadas enzimas em 
algumas das zonas, favorecendo a síntese de 
determinados esteroides. 
Existe um eixo, hipotalâmico hipofisário que vai 
coordenar a atividade de síntese e secreção 
desses hormônios. Então, através de estímulos 
externos ou internos, o hipotálamo é estimulado 
a liberar o CRH (hormônio liberador de 
corticotrofina) que estimula a adeno hipófise a 
liberar o ACTH. 
O CRH e o ACTH são polipeptídeos, são 
produtos de transcrição gênica. 
O ACTH vai agir sobre o córtex da adrenal, 
ativando as enzimas que vão inicializar a 
modificação do colesterol. 
A zona mais externa do córtex é a zona 
glomerular, onde existe uma menor 
responsividade do ACTH, tem receptores do 
ACTH nessa zona mas a ação bioquímica desse 
hormônio não é tão prevalente para a síntese 
do produto dessa região do córtex, que são os 
mineralocorticoides. A maior parte de capacidade 
dessa zona é dada pelos níveis de potássio 
plasmático e pela angiotensina II. 
A síntese de mineralocorticoides vai responder 
de forma mais eficiente pelos níveis de 
angiotensina II e de potássio do que pelo próprio 
ACTH. 
Depois a gente tem uma zona mais intermediária 
do córtex que é a zona fasciculada, que é a zona 
mais responsiva ao ACTH. Vai haver a ativação 
de enzimas que vão modificar o colesterol em 
cortisol, que é o principal esteroide 
glicocorticoide ativo. 
A zona mais interna do córtex, que é a zona 
reticular, é onde vai haver a síntese dos 
hormônios andrógenos. Andrógenos esses que 
vão regular a atividade metabólica, mas que não 
são suficientes para fornecer características 
sexuais secundárias desde que seja produzido de 
maneira equilibrada com os outros esteroides. 
Vamos ter os caracteres secundários 
relacionados aos andrógenos produzidos nas 
gônodas. 
 
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A biossíntese dos hormônios esteroidais 
depende da modificação enzimática do 
colesterol. O colesterol vai ser modificado 
primeiro em uma via comum em progestagênio, 
então vai haver primeiro uma modificação do 
colesterol em derivados progestagênios e a 
partir dos progestagênios é que vai se derivar 
para a produção dos glicocorticoides, 
mineralocorticoides e andrógenos desde que na 
adrenal do indivíduo estejam presentes todas as 
enzimas. 
Então, o eixo principal é um eixo comum e a 
depender da enzima que entrar em atividade há 
uma distribuição desses produtos 
progestageneos nas 3 vias. 
 
Esse colesterol que vai ser usado nas adrenais e 
que também vai ser usado nas gônodas, é um 
colesterol que pode ser sintetizado 
perifericamente e captado pela LDL 
(lipoproteína de baixa densidade) ou então 
sintetizar o colesterol dentro das próprias células 
onde ele vai ser transformado em esteroide. 
O colesterol é sintetizado a partir de acetil CoA 
(molécula central do metabolismo, portanto se 
tiver excesso de acetil CoA não vai ser usada 
como fonte de energia e vai servir de 
biossíntese de outras moléculas). 
O acetil CoA vai ser transformado em várias 
etapas, em hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA) e 
sua transformação em mevalonate é o que 
chamamos de etapa limitante (é a única etapa 
regulatória na síntese do colesterol). Então o 
colesterol vai ser sintetizado em 
aproximadamente 20 reações. 
Mas só a HMG-CoA redutase é regulatória, ela 
vai agir sobre o HMG-CoA e vai transforma-lo 
em mevalonato, a partir dai a sequência das 
reações vai garantir a síntese de colesterol. No 
começo da reação é que acontece a etapa 
limitante. 
A HMG-CoA é regulada pelo próprio produto, 
que é o colesterol. Isso é bom, porque se não as 
nossas células iam ficar sintetizando colesterol e 
colesterol tem uma razão importante em ser 
sintetizado (hormônios esteroidais) mas muito 
colesterol também no organismo pode ser um 
risco inflamatório, aterogênico. 
 
Então, o colesterol pode ser sintetizado a partir 
do acetil CoA e também pode ser absorvido 
através da LDL (contém uma grande quantidade 
de estér de colesterol – colesterol esterificado). 
Colesterol esterficado é o colesterol que tem um 
ácido graxo ligado na hidroxila livre. Quando liga 
o ácido graxo nessa hidroxila, este colesterol que 
era livre (tinha polaridade por causa da hidroxila) 
deixa de ter polaridade e forma o estér de 
colesterol. O nosso plasma é aquoso, não dá pra 
circular uma molécula que tenha características 
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apolares no plasma, então ela é envolvida e ligada 
a proteínas formando o que chamamos de LDL. 
LDL é um complexo que tem o colesterol 
esterificado, fosfolipídios e trigricerídeos e 
consegue dar solubilidade para essas moléculas 
circularem e chegarem até nossas células onde 
elas vão ter atividade. 
Então, o colesterol que serve para biossíntese 
de hormônios esteroidais é o colesterol livre, se 
ele está na LDL ligado a um ácido graxo precisa 
haver a quebra dessa ligação éster. Ele só vai ser 
usado da LDL quando quebrar essa ligação de 
ácido graxo e se tornar livre novamente. 
O colesterol esterificado para ser usado como 
substrato para a síntese de hormônios 
esteroidais precisa ter sua ligação rompida. Única 
ligação que o colesterol faz é com ácido graxo. 
 
Uma vez que temos o colesterol livre, as enzimas 
presentes na adrenal e nas gônodas (testículo e 
ovário) vão modificar a cadeia do colesterol para 
transformar ele em todos os esteroides – 
mineralo, glicocorticoides e andrógenos. 
A maioria dessas enzimas, são enzimas do 
citocromo P450, que fazem reação oxidativa. 
São dependentes de NAD e FAD, ou seja, tenho 
a capacidade de hidroxilar a molécula. 
O que vai acontecer nessa modificação 
enzimática do colesterol, exceto na primeira 
reação, todas as outras reações são de 
hidroxilação (colocar OH na cadeia do colesterol). 
 
Algumas dessas enzimas precisam se tornar 
ativas para realizar a síntese. A primeira delas é 
a CYP11A1 que é ativada pelo ACTH, uma das 
ações do ACTH é ativar essa primeira enzima. 
Essa enzima faz a clivagem da cadeia lateral do 
colesterol. 
Depois vai seguindo a sequência de enzimas que 
vão direcionar esse progestagêneo formado 
pelo CYP11A1, para as diferentes vias de síntese 
dos esteroides. 
A 3betadesidrogenase que não é enzima do 
citocromo, não precisa passar por essa reação 
na mitocôndria . Depois tem a 17,21 e 11 hidroxilase 
na sequência derivando se vai para andrógeno, 
para mineralo corticoide ou se fica em 
glicocorticoide. 
A aldosterona sintetase transformando um 
corticoide em aldosterona. 
Aromatase é a única forma de ter estrogênio, 
transformando a testosterona em estrogênio. 
CYP11A1 vai transformar o colesterol em 
pregnenolona, que vai passar pela ação da 
3betahidroxi e se transformar em progesterona 
e dar sequência na reação. 
Enzimas do citocromo P450 são enzimas que 
fazem transporte acoplado de elétrons, faz 
reação de oxidoredução. E para ser oxidaditva 
tem que estar presente nas mitocôndrias. 
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O ACTH é um peptídeo que age no seu 
receptor acoplado a proteína G, desencadeia 
uma cascata de sinalização celular, ativa adenilato 
ciclase e isso vai transformar ATP em AMPc. 
Quando fica ativa essa transformação de ATP 
em AMPc, esses fosfatos ativam a proteína 
quinase e ai começa a realizar múltiplasfosforilações dentro da célula que vão resultar na 
inicialização da esteroidogênese. 
Uma dessas fosforilações vai romper uma 
vesícula que estava armazenando colesterol 
esterificado (do LDL), transformando em 
colesterol livre. – faz isso ativando uma enzima 
chamada de lipase. 
Outra fosforilação ativa a Star (proteína 
transportadora da esteroidogênese), é quem vai 
transportar o colesterol para a mitocôndria. 
Se o colesterol livre não for transportado 
rapidamente para a mitocôndria, vai embora da 
célula. 
Ativa CYP11A1, que é a colesterol desmolase, que 
quer justamente transformar o colesterol em 
pregnenolona. 
Isso tudo que ocorreu é resultado da sinalização 
intracelular do ACTH. 
 
Essa mobilização do colesterol para a mitocôndria 
é chamada de passo crítico. Pode interferir, mas 
não vai inibir a via. 
A etapa da clivagem da cadeia lateral do 
colesterol (transformar o colesterol em 
pregnenolona) é chamada de etapa limitante. 
Ação da CYP11A1. 
A CYP11A1 é a etapa regulatório, a enzima que 
precisa ser ativada para que a esteroidogênese 
aconteça. As outras todas basta as enzimas 
estarem presentes nas adrenais ou nas gônodas 
para a síntese acontecer. 
 
Na estereidogênese, a primeira etapa é a 
limitante, que é a transformação do colesterol 
em pregnenolona. A partir daí, toda reação 
limitante é irreversível. 
A pregnenolona pode passar pela ação de uma 
enzima chamada de 3beta e fora da mitocôndria 
e ser transformada em progesterona. Ou dentro 
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da própria mitocôndria ela é transformada em 
17hidroxipregnenolona pela ação da CYP17. 
Tem duas possibilidades de destino para a 
pregnenolona. 
Se ela seguir pela ação da 3beta, ela vai se 
derivar posteriormente em mineralocorticoide e 
em glicocorticoide. 
Se ela for logo transformada pela CYP17, vai ser 
direcionada para a síntese de andrógenos. 
A presença da 3beta é importante para que uma 
distribuição para as 3 vias que vão completar a 
síntese de todos os esteroides. 
Nas gônodas vai ter grande concentração de 
CYP17, por isso que nas gônodas há síntese 
elevada de estrogênio e testosterona. 
Nas adrenais precisa ter um equilíbrio dessa 
atividade, que é dado pela relação da 3beta e 
CYP17. 
Pregnenolona transformada em progesterona 
pela 3beta, a progesterona vai passar pela ação 
da CYP17 e produzir o cortisol. 
Se a progesterona passar pela ação da CYP21, é 
transformada em 11-desoxicorticoesterona, em 
corticosterona (corticoide fraco) e a aldosterona 
sintase completa o serviço fazendo a 
transformação em aldosterona 
(mineralocorticoide). 
As linhas normais, são as vias comuns. Mas o 
excesso de 17hidroxipregnenolona pode desviar 
para ser transformado em 17hidroxi 
progesterona e essa que tiver em excesso pode 
se desviar e se transformar em androcenediona 
(linhas tracejadas). 
Essa relação precisa ser mantida em equilíbrio 
para garantir que sejam sintetizadas de todos. 
 
 
 
CASO 
*Acth alto - está tendo sinalização 
*Cortisol baixo – não está conseguindo 
completar a via que dependa da enzima 
21hidroxilase 
Hiperplasia Adrenal Congênita – pode ter 
deficiência da 21hidroxilase 
Se tem deficiência na 21hidroxilase – 
progesterona, 17hidroxiprogesterona vão ser 
desviados para andrógenos e a síntese de 
mineralocorticoides depende também da 21. 
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Em relação as enzimas, para a síntese de cortisol 
primeiro a 17 e depois a 21. Para a síntese de 
mineralocorticoides, primeiro a 21 e depois a 11. E 
quem só depende da 17 são os andrógenos. 
A deficiência da 21hidroxilase pode comprometer 
tanto a síntese de mineralocorticoides quanto a 
de cortisol. E pior, vai desviar os substratos – o 
ACTH está fazendo sua sinalização, a etapa 
limitante (formação de pregnenolona está 
acontecendo), se tem pregnenolona a 17 está 
ativa e se ela está ativa toda a pregnenolona, 
progesterona e 17progesterona são desviadas 
para a síntese de andrógenos por isso o 
desenvolvimento de caracteres secundários. 
 
O paciente não tem a 21-hidroxilase e a 11-beta-
hidroxilase, por isso todos os progestagênicos 
ativados pelo ACTH da adrenal estão desviados 
para a síntese de andrógenos que passam a ser 
alto. 
Começa a ter uma produção de andrógenos 
semelhante ao que está acontecendo nas 
gônadas, só que sem FSH e LH. 
Temos mecanismos para controlar o cortisol, 
que são dados pela enzima 11beta-HSD. 
A isoforma 2 pega o cortisol e inativa ele, 
transformando em cortisona. A 1 faz o contrário. 
 
 
Conversão periférica da testosterona em DHT 
pela sua forma ativa, acontece pela ação de uma 
enzima chama de 5alfaredutase. 
DHT dá as características masculinas da 
testosterona. 
 
Células de Leydig são as que tem receptor de 
LH, que vai ter uma cascata de sinalização 
semelhante a cascata de sinalização do ACTH. 
O LH que é gonadotrófico, age sobre as células 
de Leydig no testículo. 
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Desencadeia cascata de sinalização – adenilato 
ciclase, AMPc , proteína quinase. 
Libera o colesterol e ativa CYP11A1, a colesterol 
desmolase, com isso transforma o colesterol em 
pregnenolona que se transforma em 
progesterona que se transforma em 
androstenediona que se transforma em 
testosterona. 
Testosterona é usada dentro do testículo para 
espermatogênese e também usada 
metabolicamente, quando transformada em DHT. 
 
Nas gônadas desvia só para andrógenos ( o que 
acontece com o paciente doente do caso, mas 
nas gônadas isso é o normal). 
Transformação da testosterona pela 
5alfaredutase em DHT e pela CYP19 (aromatase) 
em estradiol. 
*nas gônadas não tem a 21hidroxilase 
 
 
A testosterona vai ser transportado ligado a 
proteína – SHBG ou albumina. 
*estradiol – mulheres 
* a testosterona sem nenhuma transformação só 
vai ter atividade testicular sob a diferenciação de 
células. 
 
 
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