Genética do alcoolismo e doenças genéticas da bilirrubina

Prévia do material em texto

Genética do alcoolismo e doenças genéticas da bilirrubina
1- Cite os principais genes associados à genética do alcoolismo e explique como eles funcionam.
O gene DRD2 foi o primeiro a ser relacionado com os diversos tipos de dependência. Pode ser encontrada uma prevalência cerca de 3 vezes maior desse genes em etilistas graves, mas não pode ser feita nenhuma correlação parecida com os etilistas leves do álcool. Destarte, é possível evidenciar que a expressão desse alelo é responsável pelo aumento da dependência, tanto do álcool quanto de outras substâncias. Também foi possível encontrar uma relação com as áreas do sistema de recompensa do cérebro, como o córtex pré frontal
Alguns trabalhos também mostraram a relação dos receptores gabaérgicos em casos graves de do álcool quando relacionados com o DRD2, mas não há alteração significativa com o gene separadamente. Também é possível encontrar relação desses alelos com a gagueira, transtorno de atenção/hiperatividade infantis, transtorno de conduta e dependência do álcool.
Além disso, o gene Lrrk2 é um importante substrato molecular responsável pela consolidação do consumo compulsivo e sem controle de etanol.
2- Diferencie os dois tipos de alcoolismo
O tipo 1 seria caracterizado pelo seu início tardio, evolução mais lenta, menos complicações, menos comorbidade psicopatológica e melhor prognóstico, sendo muito relacionado com problemas emocionais . Já o tipo 2 apresenta início precoce, evolução rápida, mais comorbidades psicopatológica, sintomas mais graves e pior prognóstico, sendo mais relacionado com a predisposição genética.
3- Cite qual é o gene que se encontra mutado na síndrome de Gilbert e Crigler-Najjar tipo I e tipo II e explique quais são as principais diferenças e semelhanças entre essas doenças.
A síndrome de Gilbert, também chamada de disfunção hepática constitucional, é uma doença benigna que não causa maiores problemas de saúde. Ela é causada por um defeito no gene chamado UGT1A, responsável pela produção da enzima glucoronil transferase, que por sua vez é responsável pela transformação da bilirrubina indireta em direta. Nessa síndrome, esta enzima tem sua atividade reduzida em até 80%, acarretando em um acúmulo de bilirrubina indireta no sangue
A síndrome de Crigler-Najjar é outra doença genética causada por defeitos no metabolismo das bilirrubinas, sendo mais rara e mais séria que a síndrome de Gilbert, pois há um defeito grave na produção da enzima glucoronil transferase. Na síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 há praticamente 0% de glucoronil transferase funcional, enquanto que na síndrome de Crigler-Najjar tipo 2, a sua função é de apenas 10%.
Na síndrome de Crigler-Najjar tipo 1, o recém-nascido já apresenta icterícia logo após o nascimento, podendo desenvolver uma intoxicação cerebral pelo excesso de bilirrubinas, o kernicterus, que pode levar à morte. Na síndrome de Crigler-Najjar tipo 2, o quadro é mais brando e a icterícia pode surgir após alguns anos de vida
4- Cite qual o tipo de bilirrubina se encontra aumentada na síndrome de Rotor e Dublin-Johnson e quais as principais diferenças entre essas doenças.
A síndrome de Dublin-Johnson causa aumento da bilirrubina direta (conjugada), bem como a síndrome de Rotor
A principal diferença entre elas é que na síndrome de Dubin-Johnson o fígado secreta normalmente a bilirrubina, mas não consegue secreta-la através da bile, sem que ocorram alterações hepáticas. Já na síndrome de Rotor ocorre o aumento da coproporfina I na urina. 
5- Descreva completamente como ocorre o processo de coagulação sanguínea. 
A coagulação é um processo complexo e necessário para a manutenção da vida. Ele é dividido em três etapas distintas: a fase vascular, fase plaquetária e fase plasmática. Quando ocorre um sangramento, o endotélio vascular e as plaquetas interagem, formando um trombo plaquetário, que será gradativamente substituído por um coágulo de fibrina. Depois disso, o coágulo será dissolvido e o fluxo sanguíneo será restaurado. 
Logo após o rompimento da parede vascular, ocorre sua contração para diminuir o fluxo sanguíneo, através da ação da serotonina pelas plaquetas presentes no local. Assim, as plaquetas se ativam, formando um tampão plaquetário no local. As plaquetas se posicionam junto ao endotélio, através da ação de fatores agonistas, como a trombina, adenosina difosfato (ADP), tromboxane A2, serotonina, prostaglandinas e o fator de ativação plaquetária, que vão se ligar aos fatores específicos de membrana. Conforme esse processo ocorre, há a síntese de novos agonistas, que ativarão maior número de plaquetas.
No citoplasma das plaquetas, as proteínas G são ativadas, e se ligam com as moléculas de GPD, sendo substituída por GTP, que interage com a fosfolipase C, promovendo a resposta plaquetária através da alteração da GP IIb/IIIa. Através da mudança de conformação o fibrinogênio poderá interagir com a GP IIb/IIIa, mas somente na presença de íons cálcio. O cálcio faz a ligação com a calmodulina e promove a secreção de ADP e serotonina, levando a presença cada vez maior de plaquetas na região. O cálcio ainda ativa a fosfolipase A2, capaz de liberar ácido araquidônico a partir do fosfatidilinositol, constituinte da membrana plaquetária, o que inicia a síntese de prostaglandinas e de tromboxane A2. 
A protrombinase, juntamente com íons Ca++ e fator plaquetário 3, atuam sobre a protrombina, convertendo-a em trombina. A trombina é capaz de clivar o fibrinogênio e transformá-los em fibrinas, que irão formar os polímeros de fibrina. A trombina, na presença de íons de cálcio formará ligações covalentes entre os monômeros de fibrina, tornando o coágulo mais estável. Em poucos minutos, o coágulo irá se retrair, fazendo com que as bordas rompidas do vaso sanguíneo se aproximem.
6- A trombastenia de Glanzmann, doença de von-Willebrand e síndrome de Bernard-Soulier afetam que etapa da coagulação sanguínea? Quais são as moléculas mutadas nessas doenças? Indique também com quais moléculas elas interagem.
A trombastenia de Glanzmann é uma doença hemorrágica, em geral grave, de caráter autossômico recessivo, decorrente de mutações nos genes que codificam as GPIIb ou GPIIIa. A falta da GPIIb/IIIa nas plaquetas impede a sua ligação ao fibrinogênio. Dessa forma, a adesão plaquetária é normal, mas a agregação não ocorre devido a falta de ligação do fibrinogênio, impedindo a formação de um coágulo mais resistente. A doença de von Willebrand é uma doença hemorrágica resultante de defeito do fator von Willebrand. Na maioria dos casos, a doença é herdada de maneira autossômica dominante, resultante de mutações no gene que codifica o fator von Willebrand, localizado no cromossomo 12. A síndrome de Bernard-Soulier caracterizada por sangramentos cutâneo-mucosos. A doença decorre de defeito genético em genes que codificam a proteína GPIb-IX. Nessa doença, a adesão plaquetária é reduzida.. 
7- Indique quais moléculas se encontram mutadas na hemofilia a e b e cite quais os exames que podem ser utilizados para avaliar a coagulação sanguínea de um paciente.
A hemofilia do tipo A é decorrente da escassez do fator VIII e a do tipo B, do fator IX. Os exames rotineiramente utilizados para avaliar a coagulação sanguínea são o tempo de protrombina (TP), o tempo de tromboplastina parcial ativada (ATTP) e a dosagem de fibrinogênio.
Referências:
MESSAS, Guilherme Peres; VALLADA FILHO, Homero Pinto. O papel da genética na dependência do álcool. Rev. Bras. Psiquiatr.,  São Paulo ,  v. 26, supl. 1, p. 54-58,  May  2004 .
RIBEIRO, Mário Sérgio et al . Avaliação dos Tipos 1 e 2 de alcoolismo de Cloninger em homens participantes de um programa de tratamento ambulatorial. Rev. psiquiatr. clín.,  São Paulo ,  v. 35, n. 2, p. 39-48,    2008 .
CAGNOLATI, D.; SANKARANKUTTY, A. K.; ROCHA, J. P. S.; BEER, A.; SILVA, O. C. Hemostasia e distúrbios de coagulação. São Paulo, 2017
REZENDE, Suely Meireles. Distúrbios da hemostasia: doenças hemorrágicas. Belo Horizonte, 2010
ALCÂNTARA, Ana Luiza Mendes. HEMOFILIA: FISIOPATOLOGIA E TRATAMENTOS.Brasília, 2019
MICHELON, JOÃO et al . Análise da coagulação sangüínea em pacientes submetidas à hiperestimulação ovariana para fertilização in vitro. Rev. Assoc. Med. Bras.,  São Paulo ,  v. 48, n. 4, p. 345-347,  Dec.  2002 .
Ana Luísa Pereira | @aventuras_medicina