DOENÇA DE ALZHEIMER E SUA RELAÇÃO COM CITOESQUELETO

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DOENÇA DE ALZHEIMER E SUA RELAÇÃO COM CITOESQUELETORELEMBRANDO...
O citoesqueleto é composto por
I. Microtúbulos
II. Microfilamentos de actina
III. Filamentos intermediários
O citoesqueleto permite:
· Divisão celular
· Organização interna
· Movimentação e migração
· Interação com as células adjacentes
· Adesão celular
· Forma e resistência
 
· FILAMENTOS INTERMEDIÁRIOS
—Resistência a stress mecânico.
— Semelhante em um cabo que faz junção das células;
— Subtipos (lâminas nucleares e queratinas0.
—Plectina: proteína constituinte.
— Composição da lâmina nuclear.
— Epidérmolise bolhosa. Forma mutante de queratina associa-se à queratina normal, interrompendo a rede de queratina;
· MICROTÚBULOS
— Cílios e flagelos de eucariotos contêm um feixe de microtúbulos estáveis.
— Seu batimento ritmado é causado pela flexão dos microtúbulos, sendo tal flexão dirigida pela proteína motora dineína ciliar.
· FILAMENTOS DE ACTINA
— Actina é a subunidade dos filamentos de actina;
— Migração celular.
— Fagocitose;
— Divisão celular;
— Contração muscular;
— Sua associação e dissociação é controlada pela hidrólise do ATP fortemente ligado a cada um dos monômeros de actina e por diversas proteínas de ligação á actina;
— BASES FISIOPATOLÓGICAS DA DOENÇA DE ALZHEIMER (DA).
Falha dos neurônios na transmissão do impulso por causa da interferência da proteína TAU (ptn acessória dos microtúbulos).
· Segregação anormal da proteína TAU.
Demência: Perda progressiva de desempenho em dois ou mais dos cincos domínios cognitivos;
“A doença de Alzheimer (DA) é o tipo de demência mais comum com início insidioso e progressivo e declínio lento”. *mais de 80% de demência =DA.
· Formação de placas de oligômeros (placas de proteínas que ficam em locais no sistema nervoso) densos com formação de placas difusas. Não existia passagem do impulso nervoso.
· Dislipidemias e aumento da homocisteína sérica.
· Tabagismo, obesidade e dieta ricas em gorduras podem aumentar as chances de haver essa alteração. 
Achados diagnósticos “in vivo”
· Hipóteses fisiopatológicas
— Formação das placas beta-amiloides
Toda célula tem capacidade de realizar suas funções e depois de certo tempo, a célula sofre apoptose, o que é normal. Na formação dessa placa, há neurônios que deveriam sofrer apoptose, mas, ficam acumulados, causando novelos de fibrilas, ai as células de defesa migram para este local pra destruir esses neurônios e bagunça toda funcionalidade da célula, logo, ocorre um transtorno neurodegenerativo.
— Consequências dessa formação de placas
· Porções insolúveis de beta-amilóide (entre 39 a 42 aa) se agrupam formando placas difusas.
· Placas se agregam progressivamente, atrapalhando as funções celulares.
· Neurônio afetado apoptose; placas não são digeridas!
· Recrutamento de células de defesa amplificam os danos.
· Classificada como transtorno neurodegenerativo.
· À medida que a doença evolui, o quadro de sintomas pode incluir confusão, irritabilidade, alterações de humor, comportamento agressivo, dificuldades com a linguagem e perda de memória a longo prazo.
· As causas e progressão da doença ainda não são completamente compreendidas, embora se saiba que estão associadas às placas senis (β- amilóide) e aos novelos neurofibrilares no cérebro.
— Hiperfosforilação da proteína TAU
· No neurônio doente, há a hiperfosforização dessa proteína, desarranjando sue conformação e soltando os dímeros que formam os microtúbulos do neurônio filamentos de proteína TAU.
· Proteína Tau está associada à estabilização dos microtúbulos, estruturas presentes no citoesqueleto dos neurônios.
· Tau anormalmente fosforilada é menos capaz de polimerizar a tubulina (proteínas globulares que compõem os microtúbulos), promovendo sua desagregação, ruptura do citoesqueleto celular e morte neuronal.
· Proteínas Tau, então, agregam-se, formando os emaranhados neurofibrilares, que levam à progressiva degeneração dos neurônios.
— DOENÇAS RELACIONADAS AO CITOESQUELETO
· DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENE
· Defeito no Xp21.
· Defeito ou ausência de distrofina na membrana muscular.
· Não se forma o filamento de actina.
· Perda da massa muscular.
· ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA
· Defeito no Xp21.
· Defeito ou ausência de distrofina na membrana muscular. Membrana fica irregular e deixa passar substâncias diferentes.
· Defeito na proteína do esqueleto da membrana (forma).
· Defeito em qualquer uma das 5 proteínas: alfa-espectrina, beta-espectrina, anquinina, proteína banda 3 e proteína 4.2.
· PROGERIA
· Mutação no gene LMNA.
· Lamina A (rede de filamentos intermediários – núcleo) Progerina.
· Alteração desestabiliza o núcleo das células, mudando a sua forma e sendo particularmente nociva para os tecidos sujeitos a forças físicas (tec. cardiovasculares, músculares esqueléticos). Morte prematura das células.
· Células sem proteção nuclear.
· Gene LMNA, ativa a produção de duas proteínas, a prelamina a e prelamina c, que são bastante importantes na estabilização da membrana interior do núcleo celular, sendo a base estrutural que mantém as células em equilíbrio.
· Mutação do gene LMNA; produção anormal da proteína prelamina a (progerina).
· Resulta no desaparecimento de cerca de 50 aa nesta proteína.
· SÍNDROME DE KARTAGENER
· Desordem genética, autossômica, recessiva;
· Anormalidade ultra-estrtuturais nos cílios celulares da traquéia.
· Envolvimento de microtúbulos;
· Ocorrerá um acúmulo de muco, poeira e microrganismo nos pulmões;
· Este problema aumenta o risco de doenças infecciosas graves nas vias respiratórias como rinite, sinusite, bronquite ou pneumonia.
· EPIDERMÓLISE BOLHOSA
· Mutação/genes que codificam diferentes proteínas estruturais da pele.
· Queratina, integrinas, plectina, laminina, colágeno tipo XVII e VII.
· Na epidermólise bolhosa simples a maioria dos casos está associada com alteração nas citoqueratinas basais 5 (gen KRT5) e 14 (gen KRT14), o que modifica o citoesqueleto na camada basal da epiderme, levando à degeneração dessa camada, formando bolha intraepidérmica.
· ESCLEROSE LATERAL AMMIOTRÓFICA
· Denso acúmulo de proteínas no corpo neuronal;
· Interrupção do transporte axonal — acúmulo de inclusões de neurofilamentos.
Ao invés de liberar, ela fica retida no neurônio e daí não ocorre o impulso.
· DOENÇA DE ALZHEIMER
· Presença de placas senis e emaranhados neurofibrilares.
· A proteína TAU quando é fragmentada, forma essas placas beta-amiloides.
· Agregado anormal de proteína tau (associada aos microtúbulos) – emaranhados neurofibrilares intracelulares
· A proteína TAU que envolvia os dímeros se fragmenta e sua junção forma as placas, logo, rompe a membrana do neurônio e ele morre.