Dor Neuropática

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Objetivos 
1) Definir dor neuropática, correlacionando agente causal com a manifestação da dor neuropática. 
2) Caracterizar a fisiopatologia da dor neuropática, descrevendo as manifestações clínicas (modelo: dor fantasma). 
3) Descrever a ocorrência da dor neuropática por amputação de membros, identificando os elementos celulares e 
mediação química envolvida. 
4) Descrever o fenômeno “wind up”, relacionando-o com a sensibilização central. 
5) Diferenciar analgesia de anestesia. 
6) Descrever a participação do SNA na manutenção de quadros dolorosos crônicos (utilizar o exemplo da distrofia 
simpática reflexa). 
7) Caracterizar o tratamento medicamentoso e não medicamentoso da dor neuropática incluindo o mecanismo de 
ação dos medicamentos utilizados (anticonvulsivantes e antidepressivos). 
8) Caracterizar as medicações do problema (Tramadol, Natriuretti, Plasil Gabapentina) 
1) Dor neuropática – correlação entre agente causal e manifestação da dor neuropática. 
REFERÊNCIA: Semiologia Médica – Porto 
Dores neuropáticas | Neuralgias 
As dores neuropáticas são as produzidas por lesões ou disfunções nas vias nervosas. O mecanismo causal é neurológico. 
A origem pode se situar em qualquer ponto do trajeto da via sensitiva dolorosa, ou seja, na fibra nervosa periférica 
(componente do nervo periférico) na raiz posterior, na medula espinal, nos fascículos que transportam a dor 
(espinotalâmicos), no tronco cerebral, no tálamo ou córtex cerebral. 
Algumas síndromes dolorosas neuropáticas são mais conhecidas como nevralgia ou neuralgia. 
A dor neuropática costuma ser espontânea, associar-se a outros sintomas neurológicos e acompanhar-se de parestesias, 
alodinia, hiperestesia e hiperalgesia. O caráter da dor neuropática varia entre contínua, em pontadas, em fisgadas, em choque, 
de tipo queimor ou ardência. Sintomas autônomos podem também estar presentes (alterações vasomotoras, edema, alterações 
da pele e fâneros). 
A localização da dor é importante porque pode definir a topografia da lesão causal, como distribuição de um ramo 
ou de um tronco nervoso, de raiz, de múltiplos nervos (polineuropatia), de plexo ou raízes. Caso a lesão seja na medula, 
haverá um nível sensitivo determinado; se for no trato espinotalâmico, será em um dimídio. 
• Síndromes dolorosas neuropáticas mais comuns 
Neuropatia diabética dolorosa 
A neuropatia é uma complicação neurológica bastante frequente em portadores de diabetes melito, ocorrendo em 50% dos 
pacientes após 25 anos de doença. Segundo a OMS, 4 a 10% dos diabéticos desenvolvem o pé diabético, caracterizado por 
infecção, ulceração e/ou destruição de tecidos com relação a alterações neurológicas e vários graus de doença vascular 
periférica nos membros inferiores. 
A neuropatia diabética pode ser dolorosa ou não. Quando há somente alterações sensitivas (dor e hipoalgesia térmica e 
dolorosa), as manifestações clínicas são relacionadas com o acometimento de fibras finas, não detectadas pelo exame rotineiro 
de eletromiografia. Se ocorrerem manifestações proprioceptivas (diminuição de sensibilidade vibratória e cineticopostural e 
ataxias), a lesão é de fibras grossas. A neuropatia diabética dolorosa é inicialmente consequência da lesão de fibras finas, 
mas, com o passar do tempo, costuma haver comprometimento das fibras grossas. Outras manifestações clínicas de neuropatia 
diabética são: 
→ Neuropatia craniana. Caracterizada por oftalmoplegia aguda, com preservação das pupilas, devida à lesão do III nervo 
craniano. A dor ocorre em aproximadamente 50% dos casos. 
→ Mononeuropatia periférica. Pode acometer diversos nervos periféricos, preferencialmente os mais sujeitos à 
compressão, com início geralmente agudo, sendo a dor neuropática um achado predominante. 
→ Radiculoplexopatia lombossacra (síndrome de Bruns-Garland ou amiotrofia diabética). É uma manifestação de 
neuropatia dolorosa, assimétrica, podendo aparecer em pacientes ainda sem diagnóstico clínico de diabetes (idosos) e, mais 
raramente, em diabéticos já há muito diagnosticados. Inicia como lombalgia ou dor no quadril, irradiando para o membro 
inferior, como hiporreflexia patelar e/ou de aquileus, sendo a dor mais intensa 
à noite. Há diminuição de força da cintura pélvica e da coxa, com eventual acometimento posterior no outro lado. Evolui 
ocasionalmente para remissão, permanecendo, às vezes, déficit motor residual. A provável etiologia seria uma vasculite 
epidural. 
→ Radiculopatia toracoabdominal. Costuma ocorrer mais em diabéticos idosos, com doença de longa duração. Manifesta-
se por fraqueza muscular abdominal, hipoestesia e hiperestesia cutânea de localização regional. 
→ Polineuropatia sensitivo-motora simétrica distai. É o tipo mais comum, sendo predominantemente sensitiva. Mais 
localizada nos pés e pernas, de caráter noturno, com parestesias, disestesias, dores tipo agulhadas e em queimação; pode 
evoluir para as extremidades superiores e ser acompanhada de anidrose distai, alterações tróficas e caquexia. 
→ Neuropatias dolorosas aguda e induzida pelo tratamento do diabetes. Aparecem como dor em queimação e perda 
ponderai, com controle precário da glicemia, ou no início do tratamento com insulina, melhorando com o controle glicêmico. 
Neuralgia pós-herpética 
É uma dor neuropática que ocorre ao longo do nervo acometido pelo herpes-vírus-zóster, com persistência da dor após o 
desaparecimento das lesões cutâneas (geralmente após 1mês). 
Sua incidência varia de 9 a 14%, acometendo com maior gravidade pacientes idosos (75% na sétima década), com tendência 
a reduzir-se, com o passar do tempo, em pacientes mais jovens e não debilitados. Os segmentos torácicos e a divisão oftálmica 
do V nervo craniano são os locais mais acometidos. 
Na área cicatricial remanescente, observa-se hipoestesia ou anestesia térmica, dolorosa e tátil, podendo afetar áreas vizinhas. 
A dor pode ser constante, em queimação, tipo disestesia, ou apresentar-se de maneira paroxística em pontadas e agulhadas. 
É frequente a presença de alodinia tátil. 
Neuralgia do trigêmeo (tique doloroso) 
Trata-se de uma dor neuropática, caracterizada por ser súbita, paroxística, em choque, breve, recorrente, acometendo uma ou 
mais divisões do V nervo craniano. Pode ser do tipo idiopática ou essencial e sintomática ou secundária. A incidência é de 
5,9 por 100.000 em mulheres e de 3,4 por 100.000 em homens. O episódio doloroso dura segundos, podendo ocorrer várias 
vezes ao dia, com períodos de desaparecimento por semanas, meses ou anos, e recorrências. Pode assumir caráter progressivo. 
Quase sempre unilateral, mas, em 3 a 4% dos casos pode se manifestar dos 2 lados. Qualquer um dos 3 ramos do trigêmio, 
pode ser comprometido, mas a ordem de incidência costuma ser: ramo mandibular, ramo maxilar e ramo oftálmico. 
Ocorrem manifestações alodínicas (triggerpoints- pontos-gatilho), bastante típicas, despertadas pelo toque em pontos 
específicos, ao falar, deglutir ou ao barbear ou lavar o rosto. O exame clínico é normal porque a causa mais frequente (alça 
arterial envolvendo as radículas do nervo ao emergir do tronco cerebral) não provoca alterações funcionais. Assim, qualquer 
anormalidade ao exame clínico sugere outro fator etiológico a ser investigado. 
Síndromes da dor regional complexa tipos I e II 
As síndromes da dor regional complexa tipos I e II (distrofia simpática reflexa, causalgia, simpatalgia, causalgia minar, 
distrofia de sudeck, síndrome ombro-mão, algoneurodistrofia) são condições dolorosas neuropáticas de localização regional, 
aparecendo após diferentes tipos de lesões, com alterações de predomínio distal, com as manifestações clínicas superando, 
em magnitude e duração, os eventos determinantes. Resulta geralmente em significativo prejuízo com relação às funções 
motoras, apresentando grande variedade na sua progressão temporal, com variáveis manifestações clínicas adicionais, como 
dor espontânea, alodinia, hiperalgesia, edema, anormalidadesautonômicas e tróficas. No tipo I, costuma haver lesões 
precedentes discretas ou fraturas de membros, e o tipo II acompanha lesões de nervos mais calibrosos. 
→ Tipo I. Segue-se a um evento lesivo, com ocorrência de dor espontânea e/ou hiperalgesia, alodinia, ultrapassando o 
território do nervo lesado, sendo desproporcional ao evento desencadeante. Existe ou existiu edema, bem como 
anormalidades do fluxo sanguíneo, da temperatura e da atividade sudomotora na região da dor. 
→ Tipo II. Surge após uma lesão de nervo, com apresentação de quadro mais localizado que o tipo I (joelho, punho, cotovelo, 
face), com dor espontânea, alodinia, hiperalgesia, geralmente limitada à área lesada, mas podendo irradiar distai ou 
proximalmente em relação à área lesada, inclusive fora do território de inervação do nervo acometido. Observam-se edema, 
alterações tróficas, vasculares e da temperatura cutânea, com disfunção motora e sudomotora, também desproporcionais ao 
evento lesivo. 
Dor de manutenção simpática é aquela mantida por atividade eferente simpática, ou neuroquímica, ou ainda pela ação de 
catecolaminas circulantes, administradas com fins terapêuticos ou por bloqueio simpático. Essa dor pode ser verificada em 
variados tipos de distúrbios dolorosos, não sendo componente essencial de nenhuma condição. Situações sem nenhuma 
resposta aos bloqueios simpáticos são designadas dores simpáticas independentes. 
Devido às semelhanças de sinais e sintomas entre as modalidades de síndrome de dor regional complexa, orienta-se para 
descrição de ambas conjuntamente, não havendo exames complementares confirmatórios, sendo o diagnóstico 
essencialmente clínico. Uma característica marcante nesses pacientes é a grande tendência à imobilização espontânea do 
membro, descrita como uma verdadeira cinesiofobia. 
Associadamente nessas síndromes, descrevem-se distonias, discinesias, tremores, mioclonias, negligência motora, 
diminuição da força de músculos distais, dispersão topográfica dos sintomas para outras áreas, indicando assim a participação 
importante de mecanismos centrais (sensibilização central e neuroplasticidade). 
Após 3 anos de evolução, há tendência para melhora ou estabilização. 
Existe a possibilidade de classificar as manifestações da síndrome de dor regional complexa em estágios 1 a 3, para 
acompanhar a evolução natural e observar o efeito de intervenções terapêuticas: 
• Estágio 1: anormalidades sensitivas/dor (hiperalgesia, alodinia), disfunção vasomotora, edema, distúrbios sudomotores. 
• Estágio 2: distrófico, entre 3 e 6 meses: dor/disfunções sensitivas acentuadas, disfunção vasomotora, alterações 
motoras/tróficas 
• Estágio 3: atrófico, com diminuição dos distúrbios sensitivos/dor, disfunção vasomotora, mas com importantes 
alterações tróficas e motoras, maiores alterações vistas na cintigrafia óssea. 
REFERÊNCIA: Mecanismos da dor neuropática – Camila França – Revisão de Literatura 
PATOLOGIAS ASSOCIADAS À DOR NEUROPÁTICA 
As condições etiológicas associadas à dor neuropática dizem respeito a entidades clínicas decorrentes de fenômenos 
patológicos que comprometem o sistema nervoso periférico e central, e são assim classificadas: 
Etiologias periféricas 
• Dor pós-amputação (dor fantasma) 
• Neuropatias periféricas dolorosas 
• Neuralgia trigeminal e glossofaríngea 
• Síndrome complexa de dor regional 
• Radiculopatias e aracnoidite 
Etiologias centrais 
• Dor central encefálica 
o Doença vascular cerebral 
o Esclerose múltipla 
o Abscesso, tumores, doenças inflamatórias, epilepsia, doença de Parkinson 
• Dor central medular 
o Traumática 
o Siringomielia 
o Sífilis 
 
Periféricas 
A dor por amputação, ou dor do membro-fantasma, tem sido descrita há tempos. A dor é parte de um complexo de sintomas 
da amputação, com sua incidência variando de 2 a 88%, sendo igual para homens e mulheres. Clinicamente, a dor pode surgir 
na primeira semana de amputação ou mais tarde (meses ou anos). É possível que aqueles que têm dor desde o início possam 
ter pior prognóstico, assim como tem sido relatado o desaparecimento da condição posteriormente. A dor tem como 
característica ser intermitente ou constante em alguns pacientes, estar situada predominantemente na parte distal e ser descrita 
como penetrante, pruriginosa e em queimação. Fatores predisponentes a essa síndrome incluem dor pré-operatória, fatores 
genéticos e condições psicológicas, assim como o impacto sobre a vida econômica e social trazido pela amputação. Os 
mecanismos que a ela conduzem centram-se em alterações neurais que levam a hiperexcitabilidade e neuroplasticidade, razão 
pela qual o tratamento se baseia em local (lidocaína tópica), anticonvulsivantes (gabapentina, carbamazepina), 
antidepressivos tricíclicos, opioides ou tramadol. 
Essa dor tem participação do SNC na sua gênese, podendo ocorrer anormalidades dos mecanismos supressores e 
sensibilização neuronal. O traumatismo da amputação gera hiperatividade anormal dos circuitos neurais do corno posterior, 
que é conduzida ao encéfalo. Também se acredita que a lesão dos nervos periféricos compromete o controle da atividade dos 
neurônios internunciais do corno posterior da medula. A hipoatividade do sistema supressor da dor também contribui para a 
ocorrência da dor no órgão fantasma. Fatores psicológicos contribuem para a ocorrência da dor, visto que as crises podem 
ser desencadeadas por transtornos emocionais e aliviadas pela hipnose, pela psicoterapia e pelas técnicas de relaxamento, 
mas não após a execução de procedimentos neurocirúrgicos funcionais ablativos. Pacientes mais ansiosos tendem a responder 
pior frente aos conflitos gerados pela mutilação. A teoria de que a dor seja essencialmente psicogênica não é sustentável, uma 
vez que pode ser aliviada em alguns casos após bloqueios nervosos. 
As neuropatias periféricas dolorosas têm uma prevalência na população estimada em torno de 5%. Clinicamente, 
acompanham-se de fraqueza e atrofia muscular, hipoestesia, diminuição ou ausência de reflexos e distúrbios autonômicos. 
Dor ou hiperalgesia em neuropatias periféricas, entretanto, pode vir, às vezes, desacompanhada dos sintomas negativos 
supracitados. 
As radiculopatias se caracterizam por apresentarem dor nos dermátomos correspondentes e são associadas a distúrbios 
sensitivos e/ou motores. A dor por radiculopatia piora com o esforço ou postura. 
As neuralgias trigeminal e glossofaríngea, dentre as mononeuropatias, destacam-se, isoladas por características clínicas de 
episódios paroxísticos de dor de curta duração e grande intensidade. Podem ser idiopáticas (primárias) ou sintomáticas 
(secundárias). Características: dor em fisgada, em choques, de intensidade moderada a grave, unilateral, com crises durando 
segundos, periodicidade variada, atingindo principalmente as regiões de inervação maxilar e mandibular. 
A síndrome complexa de dor regional é uma condição clínica que reúne vários sintomas e sinais: dor, desregulação do fluxo 
sanguíneo e sudorese, com edema da pele e tecidos subcutâneos, distúrbios de movimentos ativos e passivos, alterações 
tróficas da pele e tecidos relacionados. 
Centrais 
A dor central é causada por lesão ou disfunção do sistema nervoso central. As causas mais comuns são doença 
cerebrovascular, principalmente esclerose múltipla, podendo também ocorrer ao nível encefálico na doença de Parkinson, 
epilepsia, tumores, abscessos e doenças inflamatórias. Outras importantes causas de dor central são lesão medular, 
siringomielia e siringobulbia. 
2) Fisiopatologia da dor neuropática, descrevendo as manifestações clínicas (modelo: dor fantasma). 
REFERÊNCIA: Dor neuropática – Pedro Schestatsky – Revisão de literatura 
FISIOPATOLOGIA 
Há cerca de 20 teorias para tentar explicar os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da dor neuropática. No entanto, 
a maioria delas é fundamentada em modelos neuroquímicos excessivamente teóricos e complexos, de poucoentendimento 
entre os próprios neurologistas. Um reflexo disso é o baixo rendimento dos tratamentos farmacológicos atualmente 
disponíveis para a dor neuropática, cujo alívio da dor em 30% é considerado sucesso terapêutico. Outro motivo para a 
persistente refratariedade do tratamento da dor neuropática é a ênfase excessiva de certos pesquisadores no fenômeno da 
sensibilização central como causa de dor neuropática. Tal fenômeno é incapaz de responder pela maioria dos casos de dor 
neuropática, já que esta pode ser frequentemente aliviada por bloqueios anestésicos do nervo periférico. 
Atualmente, o mecanismo mais plausível e cientificamente aceito para explicar a dor neuropática é a geração ectópica de 
impulsos nervosos às fibras de pequeno calibre dos tipos C e Aδ. Após a lesão do nervo, alguns pacientes desenvolvem 
alteração na distribuição e conformação de canais iônicos (especialmente canais de sódio) que promovem aumento da 
excitabilidade axonal das fibras finas nociceptivas. Muitas vezes, tal excitabilidade é gerada longe do foco da lesão inicial 
(por isso, chamada de descarga ectópica), mas é capaz de acarretar o surgimento de sintomas de características neuropáticas. 
Não é por acaso que um dos tratamentos mais eficazes para a dor neuropática é o uso de anticonvulsivantes que agem sobre 
os canais de sódio, como carbamazepina, gabapentina e pregabalina. 
REFERÊNCIA: Dor: princípios e práticas – Onofre Alves Neto 
MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA 
Esse é um domínio de desafio tanto concernente à compreensão dos mecanismos quanto ao seu uso para aplicação terapêutica. 
Aparentemente, os mecanismos seguem esquematicamente a classificação, sendo mecanismos periféricos e centrais. 
Evidentemente, a dinâmica da neuroplasticidade do sistema nervoso torna essa abordagem menos real, suscitando, assim, 
novas investigações. 
Contudo, seguindo a simplificação, assim será a classificação usual: 
Mecanismos periféricos 
• Sensibilização periférica; 
• Descargas ectópicas 
• Neuroma 
• Brotamento colateral 
• Mudança de fenótipo de neurônios do gânglio da raiz dorsal (GDR) 
• Acoplamento simpático-sensitivo 
• Excitação cruzada “efática” e “não-efática” 
• Alterações fenotípicas 
Mecanismos centrais 
• Sensibilização central 
• Alterações da neuroplasticidade 
• Redução ou perda de mecanismos inibitórios 
 
➢ MECANISMOS PERIFÉRICOS 
A sensibilização periférica está principalmente vinculada a uma resposta aumentada dos terminais dos nociceptores, 
decorrente da ação de neuromediadores inflamatórios, o que dá origem a alodinia e hiperalgesia. Isso é consequência, a nível 
de nociceptores, da diminuição do limiar, indução de descargas ectópicas e aumento na quantidade de canais de sódio. 
Evidentemente, esse mecanismo é diretamente vinculado à dor nociceptiva inflamatória, porém, em lesões traumáticas, 
terminais nervosos são geralmente comprometidos, o que produz uma sobreposição de mecanismos inflamatórios e 
neuropáticos, consequentes à degeneração walleriana do nervo. 
As descargas ectópicas são constituídas de impulsos elétricos anormais espontâneos evocados e repetitivos a partir de locais 
incomuns e diferentes das terminações nervosas. As fontes incomuns das descargas ectópicas são constituídas de neuromas, 
axônios desmielinizados por trauma, processos autoimunes, aferentes adjacentes intactos e gânglios da raiz dorsal. 
 
O neuroma é formado no coto proximal do axônio seccionado ou traumatizado por brotamento de novas fibras, e a atividade 
ectópica é originada em fibras mielinizadas (A) e amielinizadas (C). Focos de desmielinização em fibras danificadas por 
traumatismos são também fontes de atividade ectópica por brotamento de fibras. Outras fontes de descargas ectópicas são 
aferentes residuais intactos expostos aos produtos de degeneração e mediadores inflamatórios e corpos neuronais do gânglio 
da raiz dorsal. 
As expressões comportamentais de atividade ectópica em animais são autotomia e comportamentos autodirigidos (lamber-
se, vibrar as patas posteriores e morder-se). Clinicamente, em humanos, são a base do sinal de Tinel. 
O acoplamento simpático-sensitivo é um a expressão especial de quimiossensibilidade ectópica e reflete uma sensibilidade 
elevada de neurônios sensitivos devido à maior expressão de adrenorreceptores na membrana neuronal, ao lado de 
proliferação de terminais simpáticos. 
A excitação cruzada efática é o processo fisiopatológico pelo qual, a partir de fibra nervosa danificada, há o desenvolvimento 
de curto-circuito elétrico por correntes iônicas com fibras nervosas adjacentes intactas. Outro fenômeno relacionado é a 
excitação cruzada “não-efática” por mediadores químicos difusíveis, o que pode ser a base da explicação do tic douloureux 
na neuralgia do trigêmeo. 
Alterações fenotípicas por expressão gênica modificada de neurônios do gânglio da raiz dorsal e de neurônios do corno dorsal 
da medula constituem importantes mecanismos de dor neuropática. Os genes modificados após axotomia aqui descritos 
envolvem os relacionados a neuropeptídeos, receptores, canais iônicos, enzimas, transmissão sináptica, proteínas de 
crescimento, citoesqueleto e mobilidade celular, metabolismo e outros. 
Os mecanismos centrais medulares de dor neuropática são consequentes a lesões periféricas ou centrais e se expressam pelo 
desenvolvimento de sensibilização central, alterações neuroplásticas e redução ou perda de controle inibitório. 
A sensibilização central é resultado de ativação do receptor NMDA, aumento do conteúdo de glutamato, aspartato e cálcio 
intracelular, além de ativação também de receptores AMPA e receptores metabotrópicos de glutamato. 
 
As alterações da neuroplasticidade que ocorrem na medula espinal dizem respeito a modificações dos terminais de aferentes 
sensoriais de neurônios do gânglio da raiz dorsal, além de ativação de células gliais implicadas na liberação de citocinas pró-
inflamatórias e perda celular no corno dorsal. 
 
Outro fenômeno importante na gênese da dor neuropática é a redução ou perda de mecanismos inibitórios tanto locais como 
descendentes, reduzindo assim a inibição pré e pós-sináptica, expressa também por redução de GABA. 
 
Dessa forma, podem os completar e sumarizar os mecanismos recém-descritos na Figura abaixo: 
 
➢ MECANISMOS CENTRAIS ENCEFÁLICOS 
A dor central ou encefálica/medular é uma condição decorrente de lesão ou disfunção no sistema nervoso central. As causas 
mais comuns, como vimos na seção sobre aspectos clínicos, são doença cerebrovascular, esclerose múltipla e traumatismo 
medular, com incidências respectivas de 8, 28 e 30%. 
Os mecanismos de dor central encefálica e medular são variados tanto em expressão como em dimensão lesional, porém há 
elementos que serão aqui explicitados, os quais sumariamente são: 
• Desinibição das vias lemniscais mediais e espinotalâmicas. 
• Ruptura da integração termossensitiva e perda da inibição pelo frio de dor em queimação. 
• Retirada da inibição do núcleo reticular talâmico e aumento da atividade neuronal oscilatória no tálamo. 
• Lesão no núcleo ventroposterior e dorsomedial talâmico. 
• Mecanismos corticais parietais. 
• Memória da dor e potenciação de longo prazo. 
Em resumo, a dor central encefálica repousa fundamentalmente em mecanismos talâmicos resultantes de atividade e 
reatividade neuronais aumentadas ao longo das vias somatossensoriais e de decréscimo dos mecanismos inibitórios, 
envolvendo aminoácidos excitatórios e receptores NMDA. 
Clinicamente, o resultado dessas lesões é expresso por hipoestesia, hiperestesia, parestesias e disestesias, dor irradiada, 
latência prolongada de resposta, pós-sensações e som ação temporal, as quais podem configurar a hiperpatia. 
REFERÊNCIA: Mecanismos da dor neuropática – Camila França – Revisão de Literatura 
MECANISMOS DA DOR NEUROPÁTICA 
Sensibilização periférica na dor neuropática 
No sistema nervoso periférico, após a ocorrênciade um evento causador de lesão direta do nervo, ocorre primeiramente uma 
resposta inflamatória. A lesão no nervo resulta, além da inflamação, na degeneração Walleriana. Esses eventos induzem a 
ativação e migração de macrófagos e células de Schwann para o nervo e gânglio da raiz dorsal. O recrutamento e ativação 
destes macrófagos fazem com que as metaloproteases sejam ativadas interrompendo a barreira hematoencefálica. Na 
sequência, mediadores vasoativos como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (calcitonin gene-related peptide - 
CGRP), substância P, bradicininas e oxido nítrico são liberados no local da lesão causando hiperemia e inchaço, promovendo 
a invasão de monócitos e linfócitos T. Os monócitos são atraídos para o local da lesão pelas quimiocinas CCL2 (quimiocina 
ligante 2) e CCL3 (quimiocina ligante 3). Os macrófagos e mastócitos liberam prostaglandinas e citocinas IL -1β, IL6, IL-
18, TNF (fator de necrose tumoral) e o fator de inibição da leucemia (LIF). Todos estes fatores induzem a ativação das fibras 
nociceptivas. 
 
As fibras Aβ, normalmente envolvidas na transmissão de impulsos não nocivos, são as que apresentam maior quantidade de 
impulsos ectópicos na vigência de lesão em nervo periférico. Estas fibras enviam respostas exageradas para a medula espinhal 
e, associados à sensibilização central, contribuem para o desenvolvimento da dor espontânea, da hiperalgesia e da alodinia. 
Esses impulsos ectópicos podem persistir por longos períodos de tempo e acredita-se que possam desempenhar um papel 
importante na iniciação e manutenção da dor neuropática. 
As descargas contínuas nas fibras C podem produzir sensações de queimação intermitente, enquanto que descargas 
espontâneas em fibras Aβ ou Aδ podem produzir disestesias cortante ou parestesias. Além disso, um neuroma pode se formar 
no local da lesão. Descargas anormais ectópicas a partir de um neuroma parecem ser causadas por alterações intracelulares 
de diferentes subtipos de canais de sódio. Isto leva ao aumento da frequência de disparo, possivelmente resultando em não 
apenas dor espontânea, mas também a sensibilização central. 
Após lesão no nervo, além da inflamação descrita anteriormente, eventos envolvendo canais de sódio também são relatados. 
O aumento da atividade ectópica espontânea é acompanhado por um aumento da expressão do RNA mensageiro de genes 
que codificam canais de sódio, como o Nav1.3 (proteína do canal de sódio tipo 3) e Nav1.8 (proteína do canal de sódio tipo 
8), nos neurônios aferentes primários. O Nav1.3 é um canal de sódio que, após lesão nervosa, se acumula ao redor de 
neurônios sensoriais e desempenha papel significativo no aumento da excitabilidade neuronal, contribuindo assim para a dor 
neuropática. LAI concluíram em seu estudo que o Nav1.8 é o canal que predominantemente está envolvido na abertura dos 
canais de sódio em condições fisiopatológicas da dor, e que a localização deste canal sugere que intervenções farmacológicas 
podem ajudar na terapia de neuropatias. 
Esses canais de sódio não só acumulam no local da lesão do nervo periférico, mas também ao redor e dentro do gânglio da 
raiz dorsal (GRD) intacta. Assim os disparos ectópicos ocorrem no GRD quando atingem seu limiar. 
As desordens nos canais de sódio também foram relatadas como causa de dor neuropática. Um estudo utilizando 
microneurografia indicou atividade ectópica em fibras aferentes nociceptivas sem sinais de lesão direta no nervo, mas com 
sinais de anormalidades nos canais de sódio. Além dos canais de sódio, vários outros canais iônicos, sofrem alterações após 
lesão no nervo, como por exemplo, os canais de potássio. Um estudo em ratos testou o papel dos canais de cálcio e potássio 
na transmissão sensorial na medula espinhal e concluíram que os canais de potássio ao serem bloqueados provocaram um 
aumento no estímulo nociceptivo. Estes resultados demonstram que esses canais têm importante papel no controle dos 
estímulos sensoriais para a medula espinhal. 
Danos aos nervos periféricos também induzem a regulação de várias proteínas na membrana dos axônios aferentes 
primários. A capsaicina, por exemplo, é uma proteína expressa predominantemente pelas fibras aferentes nociceptivas, e 
possui receptores vaniloides (VR1) específicos nas terminações nervosas dos neurônios nociceptivos. Fisiologicamente, o 
VR1 é ativado por estímulos térmicos nocivos (>43ºC), tornando-se o mediador da hiperalgesia térmica. Em estudo com 
ratos diabéticos, após lesão parcial do nervo periférico observou-se uma situação diferente: a lesão desencadeou uma baixa 
regulação do receptor VR1 nas fibras lesionadas, mas grande regulação em receptores nas fibras A e C intactas no CDME. 
Essa persistência de receptores VR1 em nervos próximos a lesão e em gânglios da raiz dorsal intactos pode ser crucial para 
o desenvolvimento ou manutenção da dor neuropática. Em pacientes com neuralgia pós-herpética, a aplicação tópica de 
capsaicina na pele aumenta a sensação de dor, indicando sensibilidade anormal de VR1 na área afetada da pele, devido a 
expressão de novos receptores. Há, portanto, evidências crescentes de que fibras não lesionadas que se misturam com fibras 
em degeneração podem participar da sinalização da dor expressando canais de sódio durante inflamação e como esses 
neurônios estão ainda conectados com seus órgãos alvo eles podem ter um papel crucial na geração da dor neuropática 
Sensibilização central 
Como consequência da hiperexcitabilidade dos nociceptores periféricos mudanças secundárias ocorrem no CDME. O 
aumento da atividade neuronal propaga essa hiperexcitabilidade para os segmentos espinhais. Este evento é chamado de 
sensibilização central. Quando a sensibilidade central é estabelecida normalmente, estímulos inócuos táteis são capazes de 
ativar na medula espinhal sinais dolorosos a partir de neurônios de baixo limiar como as fibras Aδ e Aβ. 
Acredita-se ser esse o mecanismo responsável pelo fenômeno clínico da Alodinia. Experiências em animais têm-se 
concentrado no CDME como sendo o local de sensibilização central. Em roedores, no entanto, os neurônios são sensibilizados 
também no tálamo e no córtex somatossensorial após lesão parcial de nervo periférico. 
Atividade simpática na dor neuropática 
Sob condições fisiológicas, as terminações nervosas aferentes primárias não são sensíveis às catecolaminas, portanto, o 
sistema simpático não causa dor. No entanto, lesões de nervos periféricos induzem uma hipersensibilidade noradrenérgica 
fazendo com que contribua para estimular uma dor neuropática. 
Sugere-se que o mecanismo da ativação simpática é determinado pelo aumento da resposta dos nervos lesionados à adrenalina 
circulante ou a norepinefrina liberada das terminações simpáticas pós-ganglionares. Após uma lesão de nervo periférico, 
receptores α1-adrenérgicos são expressos nas terminações das fibras adjacentes às lesionadas. Essas fibras então desenvolvem 
sensibilidade a norepinefrina. 
Estudos em ratos, após dano no nervo ciático, demonstraram que axônios noradrenérgicos cresceram nos gânglios da raiz 
dorsal provocando estimulação simpática repetida. Em humanos, a noradrenalina aplicada perto de um neuroma ativou as 
fibras Aδ e C produzindo potenciais de ação espontâneos. Além disso, a estimulação elétrica da cadeia simpática causa 
liberação de noradrenalina endógena aumentando a descarga elétrica em fibras sensoriais não degeneradas após lesão e 
mediadas por receptores α-2-adrenérgicos. 
Mecanismo de resposta imune a dor neuropática 
Mecanismos inflamatórios e imunológicos no SNP e SNC desempenham um papel fundamental na dor neuropática. Como 
resposta ao dano no sistema nervoso, células imunes são ativadas e ocorre a infiltração de células inflamatórias que produzem 
e secretam ainda mais células imunes, sensibilizando neurônios aferentes primários contribuindo para a hipersensibilidade à 
dor. Além disso, os macrófagos ativadosno local da lesão do nervo produzem substâncias próinflamatórias, como o TNF-α 
e IL-1β, que são conhecidas por produzir a dor em animais de laboratório quando administrado por via endovenosa ou 
aplicado diretamente ao nervo. Em um estudo com pacientes humanos acometidos de hérnia de disco foram encontrados 
níveis elevados de IL-6 e TNF-α no plasma associados com dor moderada a intensa. 
A micróglia também exerce um importante papel na medula espinhal em relação à dor neuropática. Após lesão periférica e 
central, a micróglia no SNC é ativada promovendo fagocitose de restos celulares nervosos e formando aglomerados densos 
de corpos celulares em volta do CDME. Após ativação, a micróglia participa do processamento de sinais pela comunicação 
com os neurônios, células do sistema imunológico e células da glia. Esses eventos liberam moléculas bioativas tais como 
citocinas, quimiocinas e fatores neurotróficos os quais modulam a excitabilidade de neurônios. 
Via inibitória descendente 
Em animais com lesão neuropática, a via inibitória descendente torna-se ineficaz ou com a eficácia diminuída. A sensibilidade 
reduzida observada na administração intratecal ou intravenosa de morfina indicou uma diminuição da função dos receptores 
de opióides. Em pacientes humanos com dor crônica não oncológica observou-se a necessidade de doses mais elevadas de 
morfina para tratar doentes com dor neuropática em comparação com os pacientes que tinham somente dor nociceptiva. 
A inibição descendente diminuída faz com que a probabilidade de um neurônio do CDME emitir impulsos de forma mais 
enérgica aumente. A noradrenalina e os inibidores da recaptação de serotonina podem atenuar esse problema, pois, 
aumentando os níveis de noradrenalina e serotonina pós-sináptica a via inibitória descendente da dor é ativada resultando na 
atenuação da hiperexcitabilidade neuronal e alívio da dor. 
A lesão do nervo pode também atrapalhar a inibição mediada pelo GABA nos neurônios que atuam na transmissão da dor na 
medula espinhal. A perda dessa atividade pode estar dentro dos interneurônios que são os responsáveis por liberarem o “freio” 
na sensibilização central dos neurônios do corno dorsal. A perda deste processo inibitório pode contribuir para a dor 
espontânea, hiperalgesia e alodinia. Foi demonstrado que, após lesão nervosa periférica, houve apoptose transsináptica 
mediada pelo glutamato, provocando a perda de interneurônios gabaérgicos, se assemelhando a uma condição 
neurovegetativa crônica, contribuindo para a dor neuropática. As lesões que afetam os sistemas opiodergicos e 
monoaminérgicos também levam a exarcebação da dor por desinibição. 
REFERÊNCIA: Dor neuropática – Pedro Schestatsky – Revisão de literatura 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Na prática clínica, identificar esse tipo de dor é uma tarefa difícil. A sensação dolorosa não pode ser mensurada objetivamente, 
não existindo, ainda, um consenso universal para o diagnóstico da dor neuropática. 
A identificação da condição de dor neuropática constitui-se em um dos desafios na clínica diária de dor, notadamente pela: 
• Ausência de sinais e sintomas patognomônicos. 
• Indefinição de correlação entre sintomas, sinais e mecanismos fisiopatogênicos. 
• Possível neuroplasticidade variável do sistema nervoso periférico e central. 
• Eficiência parcial e limitada das intervenções terapêuticas farmacológicas e não-farmacológicas que permitam inferir 
deduções fisiopatológicas. 
Os fenômenos positivos da dor neuropática podem apresentar-se de forma espontânea ou evocada, em várias combinações, 
como: 
a) alodinia: uma manifestação comum, definida como dor devida a um estímulo incapaz de provocar dor em situações 
normais; 
b) hiperalgesia: sensação dolorosa de intensidade anormal após um estímulo nocivo que representa uma resposta exagerada 
a uma determinada modalidade de estímulo (p. ex., hiperalgesia térmica); 
c) hiperpatia: reação dolorosa aumentada a estímulos repetitivos sublimiares ou pós-sensações dolorosas prolongadas; 
d) hiperatividade autonômica: fluxo sanguíneo, temperatura cutânea e sudorese podem estar todos aumentados ou 
diminuídos, variando conforme o paciente. Alterações tróficas são sinais tardios de disfunção autonômica. 
Pacientes com dor neuropática apresentam queixas múltiplas e complexas. Diferentemente da dor nociceptiva, há limitação 
dos descritores verbais para caracterizar a dor neuropática. A maioria deles tenta descrever seus sintomas mediante o recurso 
da analogia (“é como se fosse um...”). Tais queixas se dividem em dores espontâneas (aquelas que se manifestam sem nenhum 
estímulo detectável) e dores evocadas (respostas anormais ao estímulo). Por sua vez, as dores espontâneas podem ser 
contínuas ou paroxísticas. 
REFERÊNCIA: Dor: princípios e práticas – Onofre Alves Neto 
Os descritores verbais de dor neuropática são elementos de grande valia para o diagnóstico. Pacientes com dor neuropática 
descreveram-na como sensação de choque elétrico, queimação, formigamento, frio, picada e prurido. Dentre esses termos, os 
mais frequentemente relatados foram queimação (54%), choque elétrico (53%) e formigamento (48%). Outros termos são 
usados (lancinante, penetrante), mas não ajudam a distinguir a dor neuropática. Além disso, os pacientes podem queixar-se 
de sensações espontâneas anormais (parestesias e disestesias) tais como formigamento, dormência, prurido e latejamento. 
REFERÊNCIA: Semiologia Médica – Porto 
Dor fantasma 
A amputação ou deaferentação de qualquer parte do corpo é frequentemente seguida da sensação de presença da parte 
deaferentada (consciência do membro fantasma), de sensações específicas e de movimento do membro amputado (sensação 
fantasma). Esses fenômenos fantasmas não dolorosos são relatados por quase todos os amputados. 
Dor do membro fantasma ou dor fantasma é caracterizada pela dor da região amputada ou da região parcial ou completamente 
deaferentada, como nos lesados medulares. 
Dor do coto de amputação, bem como fenômenos residuais do membro não dolorosos, são sensações que não devem ser 
confundidas com a dor fantasma. 
Esses tipos de dor apresentam-se de maneira e intensidades variadas, com tendência a maior gravidade nas extremidades da 
região fantasma. Podem ser ocasionais ou constantes, em choque, excruciantes, em aperto, em comichão, algumas vezes 
reproduzindo a sensação de dor que existia pré ou pós-operatoriamente ou pré-amputação, quando traumática, do momento 
em que ocorreu a lesão, com uma vívida e intensa percepção do membro fantasma. Tal membro pode apresentar 
manifestações cinestésicas e cenestésicas, assumindo posturas esdrúxulas e forçadas. Essas posturas anormais e prolongadas 
levam a dores semelhantes às que ocorreriam no membro não amputado se fossem mantidas por muito tempo. Ocorrem em 
cerca de 50 a 80% dos lesados, independentemente das circunstâncias da amputação ou da deaferentação parcial. Podem ser 
agravadas por fatores físicos e psíquicos. Após lesão completa ou parcial do nervo, encontra-se com frequência sinal de Tinel 
na região amputada, e sua pesquisa ou a simples percussão na região amputada pode provocar dor na região fantasma. 
Como mecanismos, participam tanto fenômenos de sensibilização periférica como central. Um dos fatores de sensibilização 
central está relacionado com a neuroplasticidade do sistema nervoso central em vários níveis, desde o tronco cerebral, tálamo 
até o córtex cerebral (migração topográfica de estruturas vizinhas para a representação do homúnculo sensitivo da área 
deaferentada). 
Descargas tônicas e clônicas na musculatura residual do coto ("tempestades do coto") causam sensações 
desagradáveis e são complicadores na reabilitação e no uso de prótese. Com o passar do tempo, pode ocorrer um 
fenômeno de encurtamento do membro, conhecido como telescopização. 
3) Ocorrência da dor neuropática por amputação de membros, identificando os elementos celulares e mediaçãoquímica 
envolvida. REFERÊNCIA: Prevalência de dor fantasma em amputados do Lar Escola São Francisco – Revistas USP 
Inicialmente denominada Síndrome Pós Amputação, a sensação do membro fantasma foi descrita no século XVI pelo 
cirurgião militar francês, Ambróise Paré (1510-1590). No século XIX, a partir dos estudos de Silas Weir Mitchell, o termo 
dor fantasma passou a ser utilizado. 
Pode-se, didaticamente, dividir síndrome pós amputação em sensação do membro fantasma e sensação do coto, podendo 
essas ser dolorosas ou não. 
A fisiopatologia da sensação dolorosa do membro fantasma ou da dor fantasma não é totalmente compreendida. Há descrições 
na literatura como um processo motor e sensorial de plasticidade, caracterizado pela reorganização do mapeamento das 
estruturas representadas no córtex cerebral com remodelamento sináptico de fibras sensoriais tálamo corticais e mecanismos 
de adaptação compensatórios na área representante da região amputada. Há redução da ação inibitória de interneurônios em 
áreas de aferências sensitivas, desencadeando sensações referidas. São citados fatores associados à dor fantasma, que podem 
favorecer sua perpetuação e o aumento da intensidade, tais como, a formação de neuromas, presença de dor miofascial, lesões 
no membro residual (coto) e no membro pré amputação. 
REFERÊNCIA: Membro-fantasma: o que os olhos não vêem, o cérebro sente 2007 Ciencias e Cognição 
Variações de membro-fantasma 
A sensação de membro fantasma pode se manifestar nos indivíduos em diferentes situações, como por exemplo: amputação 
de algum membro, em casos de aferição de plexo braquial, e, até mesmo em situações de tetraplegia. Segundo Ramachadran 
e Blakeslee não são apenas pernas e braços fantasmas, há muitos casos de seios fantasmas em muitas pacientes que sofreram 
uma mastectomia radical (retirada da mama). Um outro registro foi um caso de apêndice fantasma onde o paciente se recusava 
a acreditar que o cirurgião o tinha retirado devido às dores que persistiam. 
Sintomas 
A sensação de ter um membro fantasma é muito real. Muitos indivíduos relatam que, logo que perderam a perna, sentiram o 
impulso de sair da cama e andar, e acabaram caindo, outras pessoas com mãos fantasmas já tentaram, até mesmo, atender o 
telefone. Esses fatos são consequências da vívida sensação de um membro fantasma. 
Dentre os sintomas descritos por pacientes com sensação de membro fantasma, os que se apresentam com maior freqüência 
são: a dor “fantasma”; dormência; queimação; câimbra; pontadas; ilusão vívida do movimento do membro fantasma, ou até 
mesmo, apenas a sensação de sua existência. Em casos de lesão do plexo braquial, são relatados também; estiramento da mão 
inteira que irradia para o cotovelo; constrição do pulso; espasmos da mão e descargas elétricas na mão e cotovelo. Uma outra 
sensação de membro fantasma já observada consiste no desaparecimento de partes do membro, permanecendo apenas, a 
extremidade distal do membro, o que pode ser explicado com base no fato de que o modelo postural do corpo se especialmente 
em contato com o mundo externo. 
Sendo assim, as extremidades corporais que mantêm um contato mais estreito e variado com a realidade tendem a ser mais 
presente que as demais. Além disso, pode ser observado o fenômeno de duplicação de membros, caso dificilmente 
encontrado, no qual pacientes relatam ter a vivida sensação da presença de outros dois membros, paralelamente com seus 
membros reais. 
O que é a dor fantasma? 
A dor fantasma é uma sensação dolorosa referente ao membro (ou parte dele) perdido que pode se apresentar de diversas 
formas tais como ardor, aperto, compressão ou até mesmo uma dor intensa e freqüente. A proporção relativa dos amputados 
em grupos “com dores crônicas” e “sem dores crônicas” varia de um estudo para o outro, dependendo da definição que se dá 
às palavras “crônicas” e “queixa”, sendo então esta dor relatada por 2 % dos pacientes, número que em outras pode variar em 
até 97 %. A dor normalmente está presente na primeira semana após amputação, mas ela pode aparecer após meses ou até 
vários anos, estando localizada principalmente na parte distal do membro fantasma. A duração da dor fantasma varia de 
acordo com cada indivíduo, entretanto a dor severa persiste em apenas uma pequena fração dos amputados, na ordem de 5-
10 %. 
Muitos estímulos internos e externos modulam a dor fantasma, dentre os fatores relatados pelos amputados que modificam a 
experiência dolorosa estão os fatores agravantes da dor, os quais são a atenção, emoção, toque no coto ou pressão, mudança 
de temperatura, reflexos autônomos, dor de outra origem, colocação de uma prótese. E ainda, os fatores que aliviam a dor, 
que são o descanso, distração, movimentos do coto, uso de uma prótese, elevação do coto, percussão ou massagem no coto. 
Isto prova que a experiência de dor fantasma é um resultado não de um único evento, mas da interação de vários efeitos 
neuronais. 
Quando ocorre a desaferenciação (perda da inervação sensorial de uma região) ou a amputação de um membro as 
informações sensoriais periféricas se tornam inteiramente ausentes, fazendo com que neurônios no sistema nervoso central 
que até então recebiam informações daquela parte do corpo se tornem anormalmente hiperativos. Na dor do membro 
fantasma, a ausência dessas informações sensoriais faz com que neurônios nas vias nociceptivas se tornem excessivamente 
ativos. A superposição extensa de representações corticais que, normalmente estão separadas se relacionam com a intensidade 
da dor do membro, ou seja, a reorganização cortical maciça pode aumentar esse fator. Brugger e colaboradores apresentaram 
importantes evidências de que o crescimento pós-lesão e o novo padrão de conexões estabelecidas por neurônios no cérebro 
de amputados podem ser possível causa do problema. 
Psíquico versus fisiológico 
Durante milênios acreditava-se que as sensações em partes ausentes do corpo eram de origem psíquica, entretanto, a partir 
deste século, as explicações psíquicas foram cedendo lugar às explicações fisiológicas. 
Grande parte de nossas informações sensoriais está relacionada com áreas específicas do córtex pós-central, de modo que 
permitem a construção de mapas sensorial, destacando-se aqui o mapa somatossensorial presente no giro pós-central. Como 
resultado, cada indivíduo tem uma imagem interna que é representativa do próprio ser físico, sendo esta conhecida como 
“imagem corporal”. 
A imagem corporal é construída de acordo com as percepções, ideias e emoções sobre o corpo e suas experiências, podendo 
ser, constantemente, mudada. Sendo assim, o fantasma de uma pessoa amputada seria a reativação de um padrão perceptivo 
dado pelas forças emocionais. Está claro que o quadro final de um fantasma depende grandemente de fatores emocionais e 
da situação de vida do indivíduo. Depois da amputação, o indivíduo sofre um grande impacto psicológico e vários distúrbios 
emocionais surgem na adaptação física e social, o que lhe faz enfrentar uma nova situação, mas como reluta em aceitá-la, 
acaba tentando, inconscientemente, manter a integridade de seu corpo. 
Desse modo, o membro-fantasma pode ser entendido como a interação entre o que se detecta ao nível periférico (corpo) e o 
que se integra ao nível central (mente), sendo criada então, a aparência final do corpo no sistema nervoso. Como o ser humano 
está acostumado a ter um corpo por completo, o fantasma acaba sendo a expressão de uma dificuldade de adaptação a um 
defeito súbito de uma parte periférica importante do corpo. Além desse fator, o córtex cerebral, que possui um mapa sensorial 
das partes do corpo, ainda possui uma área de representação da região amputada, o que dificulta o cessar das sensações 
corporais. Assim, as sensações de membro fantasma são caracterizadas por fatores psíquicos e fisiológicos, que agem, 
conjuntamente para expressar tal fator. 
Arrumando a bagunça:o fenômeno de reorganização funcional do córtex cerebral 
As áreas de representação cortical, denominadas mapas corticais (e.g. homúnculo de Penfield) podem ser modificadas através 
da plasticidade neural a partir de alterações estruturais (adaptativas) por estímulos sensoriais, experiência, aprendizado, e 
após lesões cerebrais. Assim, em indivíduos que sofreram amputação ou lesão do plexo braquial é que podemos observar 
alterações sinápticas que podem explicar o processo de fortalecimento (desinibição) de sinapses anteriormente silenciosas. 
No sistema nervoso normal, muitas sinapses parecem não ser usadas, a não ser que a lesão de vias acarrete um maior uso das 
sinapses até então silenciosas. 
4) Fenômeno “wind up”, relacionando-o com a sensibilização central. REFERÊNCIA: Fisiopatologia - Porth 
O fenômeno Wind up é uma forma de plasticidade de curta duração que ocorre no corno dorsal da medula espinhal. 
Nessa situação, o potencial de ação de alguns neurônios de largo aspecto aumenta progressivamente. O Wind up não é 
necessário, nem suficiente para indução de sensibilização central ou hiperalgesia, entretanto pode facilitar a indução de LTP 
(long term potentiation) em sinapses de fibras C, por uma despolarização pós-sináptica progressiva, aumentando o influxo 
de cálcio, tanto através dos receptores NMDA, como dos receptores dos canais de cálcid3S). Potenciação de longo termo 
(LTP), em particular, refere-se às alterações na eficácia sináptica que ocorrem como parte do processo de memória e fazem 
parte no desenvolvimento da memória celular para dor ou responsividade aumentada aos aportes nocivos. Parece que os 
antagonistas NMDA atenuam estas respostas, indicando um papel para os antagonistas NMDA na prevenção dos estados de 
dor crônica. Enquanto houver drogas acessíveis, tais como: cetamina, MK 801, os seus efeitos colaterais limitarão um pouco 
o seu uso. 
Ativação dos receptores NMDA parece desencadear uma cascata de eventos secundários nas células ativadas. Esses eventos 
determinam alterações nas células que aumentam a responsividade do sistema nociceptivo e são responsáveis pelos 
fenômenos descritos. O canal do receptor NMDA em estado de repouso é bloqueado pelo magnésio, glutamato e peptídeos 
atuam nos receptores de neurocinina induzindo a remoção da rolha de magnésio e subsequente influxo de cálcio, precipitando 
eventos secundários, como indução oncogênica, produção de óxido nítrico e ativação ou produção de um número de segundos 
mensageiros, incluindo fosfolipase ecosanóides e Proteínocinase C. 
 Esses segundos mensageiros atuam diretamente por alterar a excitabilidade das células ou induzindo a produção de 
oncogenes, que podem resultar em alterações de longo termo na responsividade da célula. Estimulação prolongada, através 
de liberação de glutamato, pode resultar em morte celular. 
A produção de óxido nítrico (NO) está relacionada à indução e à manutenção da dor crônica. Bloqueio do NO em modelo de 
dor em animal resulta em diminuição no comportamento relacionado à dor. 
 
Os neurônios do corno dorsal (de segunda ordem) são divididos basicamente em dois tipos: neurônios de ampla faixa 
dinâmica (WDR, wide-dynamic-range), que respondem a diferentes estímulos de baixa intensidade, e neurônios nociceptivos 
específicos, que respondem apenas a estímulos nocivos ou nociceptivos. Quando os estímulos se elevam a um nível nocivo, 
os neurônios WDR respondem de maneira mais intensa. Após uma lesão mais grave aos aferentes sensoriais periféricos, as 
fibras Aδ e C respondem mais intensamente à medida que são cada vez mais estimuladas. Quando as fibras C são estimuladas 
repetidamente a uma taxa de uma vez por segundo, cada estímulo produz um aumento progressivo da resposta dos neurônios 
WDR. Esse fenômeno de amplificação dos sinais transmitidos é denominado windup e explica por que a sensação de dor 
parece aumentar com a estimulação repetida. O windup e a sensibilização dos neurônios do corno dorsal têm implicações 
para a terapia da dor adequada e precoce, ou mesmo preferencial, para evitar a possibilidade de que neurônios da medula 
espinal desenvolvam hipersensibilidade ou se tornem sujeitos a disparar espontaneamente. 
REFERÊNCIA: Analgesia preemptiva – Revista Brasileira de Anestesiologia 
A duração prolongada dos potenciais lentos (fibras C) permite que, durante estímulos repetitivos dos aferentes, esses 
potenciais possam ser somados temporalmente, produzindo um aumento cumulativo na despolarização pós-sináptica (poucos 
segundos de impulsos pelas fibras C resulta em vários minutos de despolarização). Esse aumento progressivo na descarga do 
potencial de ação às estimulações repetidas é conhecido como o fenômeno de wind up. Para que esse fenômeno ocorra é 
necessário que haja a ativação dos receptores NMDA. As condições necessárias para ativação desses receptores são 
complexas e envolvem além de sua ligação ao glutamato, a remoção do íon magnésio (que normalmente bloqueia o canal) e 
a ação moduladora de taquicininas. O deslocamento do magnésio acontece quando há despolarização prolongada e repetitiva 
da membrana (efeito voltagem-dependente), permitindo a passagem de cálcio para o interior da célula. Se os estímulos através 
das fibras C forem mantidos com frequência e intensidade adequadas, o receptor NMDA ficará ativado e o resultado disso 
será amplificação e prolongamento das respostas implicadas na hiperalgesia. 
O wind up é o resultado da somação de potenciais sinápticos lentos após estimulação aferente repetida de baixa frequência, 
inferior a 5 Hz, e por tempo prolongado. Isto estimula a liberação de neurotransmissores excitatórios, glutamato e aspartato, 
no corno dorsal da medula espinhal e produz a despolarização relacionada com a remoção do bloqueio voltagem-dependente 
exercido pelo magnésio nos receptores NMDA. Ocorre, então, aumento da condutividade ao cálcio e a resposta à dor, a cada 
estímulo repetido e da mesma intensidade. 
Já a sensibilização central (SC) pode ser entendida como uma facilitação do SNC à passagem de estímulos nociceptivos. 
Da mesma forma que na sensibilização periférica, a SC leva à redução do limiar à dor e ao aumento na resposta do estímulo 
nocivo, mas também, ao aumento da área receptiva, que levaria às áreas sem lesão a produzirem dor quando estimuladas. 
5) Analgesia X Anestesia. REFERÊNCIA: DICIONÁRIO MÉDICO 
Analgesia é a abolição da sensibilidade à dor sem supressão das outras propriedades sensitivas, nem perda de consciência. 
Anestesia: ausência de consciência reversível, seja uma ausência total de consciência (e.g., uma anestesia geral) ou uma 
ausência de consciência de uma parte do corpo como causam uma anestesia axial ou outro bloqueio de nervo. 
REFERÊNCIA: ABC MED 
Analgesia - as drogas usadas têm o objetivo apenas de aliviar ou minimizar a dor. Ou seja, elas provocam a ausência ou o 
amortecimento da dor sem perda de consciência. Analgesia é definida simplesmente como alívio da dor, sem afetar os níveis 
de consciência dos pacientes. As drogas capazes de produzir tais efeitos — os analgésicos — apenas provocam a ausência 
ou o amortecimento da dor sem alterar a consciência. 
Anestesia - são usadas drogas anestésicas no paciente para que o cérebro dele não reaja à dor durante um procedimento 
cirúrgico. Dependendo do tipo, o paciente pode ou não ficar consciente. A anestesia refere-se à cessação induzida da 
percepção dolorosa. 
6) Participação do SNA na manutenção de quadros dolorosos crônicos (utilizar o exemplo da distrofia simpática reflexa). 
REFERÊNCIA: Distrofia simpático-reflexa – Jornal de Pediatria 
DEFINIÇÃO: A distrofia simpático-reflexa (DSR) foi inicialmente descrita por Mitchell em 1864, durante a guerra civil 
americana, como quadro de edema doloroso em uma extremidade após ferimentos por arma de fogo, acompanhado de 
alterações vasomotoras e tróficas. Desde então, esta doença vem recebendo diversas terminologias,tais como algodistrofia, 
causalgia, atrofia de Sudeck, síndrome ombro-mão, neuroalgodistrofia, distrofia simpática pós-traumática ou síndrome 
dolorosa regional complexa tipo 1. 
Clinicamente, a DSR se apresenta mais frequentemente como dor persistente de forte intensidade em uma extremidade, 
geralmente desproporcional ao evento desencadeante. A dor é associada a descritores de dor neuropática (queimação, 
disestesia, parestesia, alodínia e hiperalgesia ao frio) e sinais clínicos de disfunção autonômica (cianose, edema, frio, alteração 
de transpiração e pilificação local). 
Atualmente, há grande controvérsia a respeito da patogênese da DSR. Alguns autores acreditam que esta doença é decorrente 
de um mecanismo neuronal reflexo após um evento traumático, levando à percepção anormal da dor e a uma atividade 
simpática eferente exacerbada. 
Há inúmeras condições associadas ao desenvolvimento da DSR. Em mais de 60% dos casos descritos em adultos há história 
de trauma. Na infância, a DSR é rara e subdiagnosticada, sendo menos comum o antecedente de trauma – e, quando este 
ocorre, geralmente é de menor intensidade. Não há estudos sobre incidência e prevalência na faixa etária pediátrica. 
A DSR ocorre também mais frequentemente em adultos com instabilidade emocional, depressão, mania e insegurança. A 
criança apresenta um perfil peculiar, geralmente perfeccionista e empreendedora, e o quadro pode ser precedido ou agravado 
por fatores estressantes, como desavenças ou morte de familiares, início na escola, etc. Muitas vezes, o quadro de DSR está 
associado a outras patologias com disfunção autonômica: enxaqueca, síncope e dor abdominal. 
REFERÊNCIA: Síndrome Dolorosa Complexa Regional: Epidemiologia, Fisiopatologia, Manifestações Clínicas, Testes Diagnósticos 
e Propostas Terapêuticas – Revista Brasileira de Anestesiologia 
• SÍNDROME COMPLEXA DE DOR REGIONAL E DOR MANTIDA PELO SIMPÁTICO 
A Síndrome Dolorosa Complexa Regional (SDCR), assim designada atualmente, é uma entidade que traz grande angústia, 
não só para o paciente pelo quadro álgico incapacitante como também para os profissionais de saúde. Há grande dificuldade 
em obter resultados positivos no tratamento. Caracteriza-se pelo aparecimento de uma dor desproporcional ao trauma que a 
originou. É uma dor em queimação intensa de localização variada, com preferência pelas extremidades (mãos e pés). Paciente 
apresenta feição de ansiedade e sofrimento, não apresenta sono restaurador e, por último, torna-se histérico. 
SDCR designa a condição dolorosa regional associada às alterações sensoriais decorrentes de um evento nóxico. Nesta, após 
o trauma, a dor é o sintoma principal, podendo estar associado à coloração anormal da pele, mudanças de temperatura do 
membro, atividade sudomotora anormal ou edema. Distúrbios motores como tremores, distonias ou fraqueza muscular podem 
ocorrer. No consenso, foram definidos dois tipos de SDCR: 
- Tipo I: sem lesão nervosa associada; 
- Tipo II: com lesão nervosa associada; 
Tem maior prevalência em mulheres (~77%), não tem preferência por lateralidade e afeta mais os membros superiores. Os 
principais fatores desencadeantes são: trauma (44%), entorse (17%), cirurgia eletiva (12%). Sabe-se que altos níveis de dor 
pré-operatório e pós-operatório, mulheres, imobilização prolongada e estresse/ansiedade são fatores de risco para a doença. 
 
Critérios para o diagnóstico: 
 
 
 
 
 
A “Dor Simpaticamente Mantida” designa dor mantida pelos eferentes simpáticos, ou por catecolaminas circulantes e 
algumas hipóteses são aventadas para justificar este fenômeno. Entre elas, uma das mais aceitas é o aumento do número de 
α-adrenoceptores nos tecidos periféricos, sensíveis à norepinefrina das terminações simpáticas, que através de sua atuação 
sobre os receptores, causa a dor. A lesão de nervo periférico proporciona alterações plásticas tanto do aferente primário como 
nos neurônios simpáticos pós-ganglionares na dependência do tipo de lesão ser total ou parcial. Esta plasticidade neuronal 
caracteriza-se por alterações degenerativas, regenerativas e reorganização que culminam com ligações bioquímicas entre os 
neurônios aferentes primários e simpáticos pós-ganglionares, além de ligações colaterais no gânglio da raiz dorsal por parte 
dos neurônios não lesados (Figura 1). Estas ligações são responsáveis pela ativação desses aferentes primários pelo sistema 
simpático, onde o provável mediador é a norepinefrina, embora outros mediadores não possam ser excluídos. Também ocorre 
a expressão ou aumento dos receptores adrenérgicos, tipo α2, nos aferentes primários. 
A DSM deve ser entendida como um mecanismo de dor e a SDCR como um diagnóstico clínico. 
A fisiopatologia da SDCR ainda é incerta. Há autores que postulam que o fenômeno inicial seja o processo inflamatório 
desproporcional desencadeado após a lesão tecidual. Os componentes da resposta inflamatória como o edema, calor, rubor, 
eritema e a perda da função se fazem presentes após à lesão, resultantes da liberação de mediadores químicos no local. A 
sensibilização dos nociceptores no local da lesão se estabelece por causa de mediadores liberados como bradicinina, 
leucotrienos, serotonina, histamina e prostaglandinas. Há evidências, também, de que radicais livres de oxigênio podem estar 
envolvidos com a patogênese da SDCR. Como a resposta inflamatória é local, a propagação dos sinais e sintomas para áreas 
distantes da lesão sugere o envolvimento do SNC e SNP. Aceita-se que mudanças adaptativas ocorram no sistema nervoso 
central após a lesão, sejam elas agudas ou crônicas. Desta forma, a lesão 
periférica de um nervo ou outro tecido, causa alterações neuroplásticas no 
cérebro podendo ocorrer fenômeno semelhante na medula espinhal. 
RESUMO: Síndrome Complexa Regional: manifesta-se geralmente com 
dor intensa em extremidade. 
Pacientes apresentam: edema, hiperalgesia ou aliteração motora que pode 
melhorar com o emprego do bloqueio simpático ou de antagonistas de 
receptores alfa-adrenérgicos (componente simpático). 
Critérios p/ diagnóstico: dor como sintoma principal, pode estar associado 
a: 
→ Presença de lesão pode ser considerada. 
→ Sinais e sintomas devem ser divididos em grupos distintos. 
→ Ter pelo menos dois dos sintomas: 
 Sensoriais (hiperestesia) 
 Vasomotor (alterações da Tº, coloração) 
 Sudomotor/balanço líquido (edema, sudorese) 
 Motor (↓ motricidade, fraqueza, tremores, amputação funcional do 
membro). 
→ Apresentar pelo menos um dois dos sinais: 
 Vasomotor 
 Sudomotor/balanço hídrico 
 Motor 
Hipótese: 
↑ alfa-adrenoceptores nos tecidos periféricos, sensíveis à norepinefrina das terminações sinápticas → atuação nos receptores 
→ dor. 
→ Lesão nervosa completa: interações simpáticas no local do neuroma e gânglio da raiz dorsal → mediação da norepinefrina 
das fibras simpáticas pós-ganglionares. 
→ Lesão parcial: ↓ da inervação simpática local → hiperatividade dos alfa-adrenoceptores nas fibras tipo C não lesadas com 
sensibilidade ↑ a norepinefrina → liberação de prostaglandinas → sensibilizam aferentes primários. 
Hipótese da desenervação: lesão de fibras eferentes simpáticas → ↑ da expressão do fator de crescimento do nervo e fatores 
neutotróficos → ↑ transmissão a dor. 
Fisiopatologia 
Processo inflamatório desproporcional após lesão tecidual → componentes da resposta inflamatória pela liberação de 
mediadores químicos no local → sensibilização dos nociceptores locais. 
Consiste numa tríade de sinais e sintomas sensoriais, neurovegetativos e motores. 
Condição dolorosa regional associada às alterações sensoriais decorrentes de um evento nóxico. 
Tipo 1: complexo de afecções dolorosas associadas a alterações neurovegetativas simpáticas, motoras e sensitivas, que 
acometem o organismo sem gerar lesão nervosa. 
Tipo 2: difere pela presença de lesão nervosa. 
Dor em queimor associada à alodínea e à hiperpatiana mão ou no pé. 
Fases Evolutivas:→ Aguda: surge a partir dos primeiros dias do episódio traumático até 3 meses após. Presença de dor cte → ↑ com estímulos 
estressores e com alterações neurovegetativas. 
→ Distrófica: 3-6meses. Hiperalgesia e hiperestesia, alterações neurovegetativas mais intensas, sinais incipientes de distrofia 
e limitação da mobilidade. 
→ Atrófica: após 6 meses. Dor pode ↓ ou desaparecer. Quadro de atrofia e limitação funcional da extremidade, a osteoporose 
e a osteoartrose das articulações, as quais podem anquilosar. 
7) Tratamento medicamentoso e não medicamentoso da dor neuropática incluindo o mecanismo de ação dos medicamentos 
utilizados (anticonvulsivantes e antidepressivos). REFERÊNCIA: Dor Crônica – Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas 
Contrariamente à dor nociceptiva, a dor neuropática responde pobremente aos analgésicos usuais (paracetamol, dipirona, 
AINES, opioides fracos). 
A base do tratamento da dor neuropática envolve o uso de medicamentos antidepressivos tricíclicos e antiepilépticos na 
maioria dos casos, sendo os opioides reservados somente a pacientes com dor a eles refratária. A primeira escolha, portanto, 
para os casos de dor neuropática, são os medicamentos antidepressivos tricíclicos, não havendo diferença em termos de 
eficácia entre os representantes do grupo. Se não houver resposta ao tratamento, devem ser associados antiepilépticos 
tradicionais (como a gabapentina) e morfina, obedecendo à seguinte sequência: 
1. Antidepressivos tricíclicos 
2. Antidepressivos tricíclicos + antiepilépticos tradicionais 
3. Antidepressivos tricíclicos + gabapentina 
4. Antidepressivos tricíclicos + gabapentina + morfina 
ANTIDEPRESSIVOS 
Uma meta-análise elaborada por Urquhart e colaboradores em 2008 reuniu 10 ensaios clínicos e concluiu não haver vantagens 
do uso de antidepressivos sobre placebo no tratamento da dor lombar inespecífica. Em relação à dor neuropática, foram 
reunidos 61 ensaios clínicos (3.293 pacientes) envolvendo 20 antidepressivos diferentes. Os autores calcularam um NNT 
(número necessário para tratar) de 3,6 (IC 95%; 3- 4,5) para antidepressivos tricíclicos no alívio moderado da dor neuropática. 
Apesar de não haver clara eficácia de antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina sobre a dor neuropática, ensaios 
clínicos bem conduzidos demonstraram que esses fármacos são úteis no tratamento da dor com “características neuropáticas”, 
não sendo esta classificada tipicamente como dor neuropática. A duloxetina, um inibidor da recaptação da serotonina, apesar 
de eficaz, é similar a pregabalina e não foi comparada com outros antidepressivos dessa mesma classe, como a fluoxetina. 
Por tal razão, a duloxetina não é recomendada neste Protocolo. 
Para avaliar o papel da amitriptilina no tratamento da dor por esforço repetitivo de braço (dor nociceptiva), foram alocados 
118 pacientes para receber amitriptilina (25 mg) ou placebo. Ao cabo de um mês não houve diferença nos valores de dor na 
EVA nos dois grupos. Na dor neuropática, o papel de amitriptilina é mais claro, havendo ensaios clínicos randomizados 
comparando este fármaco com a gabapentina e pregabalina. Em ambos os estudos, a amitriptilina foi superior a placebo e 
comparável aos demais medicamentos no alívio da dor. Trinta e três pacientes com neuralgia pós-herpética foram 
randomizados para receber amitriptilina ou nortriptilina. Ao final do estudo, não houve diferenças significativas entre os dois 
grupos com respeito a valores de dor na EVA, preferência do fármaco ou incapacidade laboral. 
Contudo, os efeitos adversos foram mais frequentes no grupo tratado com amitriptilina, mas não o suficiente para abandono 
do tratamento. A nortriptilina também foi avaliada contra placebo na dor neuropática central, condição em que foi 
significativamente superior no alívio dos sintomas. Setenta e oito pacientes com dor lombar foram selecionados para receber 
nortriptilina ou placebo por oito semanas. Apesar de não haver diferenças significativas nos escores de qualidade de vida e 
depressão, a intensidade da dor foi menor no grupo da nortriptilina (redução de 22% versus 9%). No entanto, 21 pacientes 
do grupo da nortriptilina abandonaram o tratamento em função dos efeitos adversos anticolinérgicos, tais como boca seca e 
retenção urinária. Por fim, outro trabalho comparou a eficácia dos antidepressivos tricíclicos (nortriptilina ou desipramina) 
versus opioides (morfina ou metadona) nos pacientes com neuralgia pósherpética em ensaio randomizado, duplo-cego e 
cruzado. Após oito semanas de tratamento envolvendo 55 pacientes, ambas as classes de medicamentos foram superiores a 
placebo e similares entre si na redução da valoração dada à dor na EVA. Da mesma forma, os efeitos sobre a cognição foram 
semelhantes, ocorrendo de forma leve. Consequentemente, nortriptilina e amitriptilina podem ser utilizadas 
intercambiavelmente. Um estudo sueco comparou o uso de clomipramina versus maprotilina no controle da dor idiopática 
em 70 pacientes por seis semanas em delineamento duplo-cego. 
Ao final do estudo, houve melhora significativa dos escores dor, tristeza, sono, ideias suicidas, inibição emocional e 
irritabilidade favorecendo o grupo da clomipramina, assim como a melhora global (63% versus 36%). Porém, 8 pacientes 
abandonaram o tratamento no grupo da clomipramina por efeitos anticolinérgicos (boca seca e sudorese). A clomipramina 
também foi eficaz no tratamento da dor ciática (dor do tipo mista) ao ser comparada com placebo em 68 pacientes, embora 
tendo ocorrido abandono de 25% dos pacientes atribuído a efeitos adversos do medicamento. Em função do perfil de efeitos 
adversos, recomenda-se o uso preferencial de nortriptilina e amitriptilina em casos de dor neuropática. 
A fluoxetina (20 mg/dia) foi testada versus amitriptilina (50-75 mg/dia) em 40 pacientes com dor lombar crônica sem 
depressão por meio de delineamento duplo-cego. Após seis semanas, 82% dos pacientes obtiveram alívio de bom a moderado 
da dor no grupo da amitriptilina em comparação com 77% do grupo da fluoxetina (p > 0,5). Um ensaio clínico duplo-cego 
comparou o papel de desipramina, amitriptilina e fluoxetina no tratamento da dor neuropática relacionada à infecção por 
herpes-zóster. Quarenta e sete pacientes foram randomizados para receber um dos três tratamentos, nas seguintes doses 
máximas: 150 mg/dia de desipramina, 150 mg/dia de amitriptilina e 60 mg/dia de fluoxetina. Após 6 semanas, 81% dos 
pacientes completaram o estudo. Não houve diferença significativa entre a ação analgésica dos três medicamentos, havendo 
uma redução de pelo menos 50% da intensidade da dor em aproximadamente 40% dos pacientes. 
Por fim, um estudo randomizado, duplo-cego e cruzado comparou o efeito da desipramina, amitriptilina e fluoxetina no alívio 
da dor neuropática diabética. Cinquenta e sete pacientes foram randomizados para receber um desses fármacos ou placebo. 
As doses diárias médias foram de 111 mg para a desipramina, de 105 mg para a amitriptilina e de 40 mg para a fluoxetina. 
Houve alívio em 74% do grupo da amitriptilina, em 61% do grupo da desipramina, em 48% do grupo da fluoxetina e em 41% 
do grupo placebo. A amitriptilina e desipramina foram superiores a placebo. A fluoxetina foi significativamente benéfica 
apenas no subgrupo de pacientes com sintomas depressivos associados. Assim sendo, fluoxetina não é recomendada neste 
Protocolo. 
ANTIEPILÉPTICOS 
Uma meta-análise abrangente foi realizada para avaliar o papel dos fármacos anticonvulsivantes no controle da dor 
neuropática aguda e crônica. Vinte e três trabalhos foram elegíveis, totalizando 1.074 pacientes. O único estudo contra 
placebo na dor aguda não encontrou nenhum efeito para o ácido valproico. Três estudos de carbamazepina controlados contra 
placebo na neuropatia trigeminal apresentaram um NNT combinado de 2,5 (IC 95%; 2-3,4) para alívio da dor em 50%. Um 
estudo controlado contra placebo de gabapentinana dor pós-herpética apresentou um NNT de 3,2 (IC 95%; 2,4-5,0). Na 
neuropatia diabética, os NNTs foram os seguintes: 2,3 para carbamazepina (IC 1,6-3,8), 3,8 para gabapentina (IC 2,4-8,7) e 
2,1 para fenitoína (IC 1,5-3,6). Não houve diferença significativa entre carbamazepina e gabapentina no controle da dor 
neuropática crônica. Para efeitos adversos relevantes, o NNH (número necessário para evitar o dano) não foi significativo 
para nenhum dos fármacos quando comparados com placebo, indicando bom perfil de efeitos adversos (sonolência 
principalmente) de todos os medicamentos avaliados. 
Quarenta e três pacientes diabéticos foram avaliados em um estudo randomizado e duplo-cego para receber ácido valproico 
contra placebo para controle da dor neuropática. Ao final de três meses, houve melhora significativa dos escores de dor na 
EVA no grupo tratado com ácido valproico. O medicamento foi bem tolerado, não havendo aumentos significativos dos 
níveis das enzimas hepáticas. O uso de fenitoína tanto por via oral quanto por via intravenosa é eficaz no controle da dor 
neuropática. Tais achados são corroborados por meta-análise envolvendo diversos anticonvulsivantes em que foi calculado 
um NNT de 2,6 para alívio da dor em 50%. Doze ensaios clínicos (404 pacientes) foram incluídos em uma meta-análise que 
concluiu haver eficácia da carbamazepina para dor trigeminal (modelo de dor neuropática) com um NNT de 2,5 (IC 95%; 
2,0-3,4). No entanto o NNH foi de 3,7 (IC 95%; 2,4-7,8) para efeitos adversos menores, tais como sonolência e discreto 
aumento dos níveis das enzimas hepáticas. DOR CRÔNICA A gabapentina é comprovadamente eficaz no tratamento da dor 
neuropática, conforme vários ensaios clínicos randomizados controlados bem conduzidos. 
Uma meta-análise comparando gabapentina, pregabalina e duloxetina confirmou a eficácia na dor neuropática do primeiro 
medicamento, embora não tenha havido diferenças entre eles em termos de efeitos adversos. Em outro estudo também não 
foram encontradas diferenças significativas entre gabapentina e carbamazepina. 
Um trabalho de 1999 comparou a gabapentina com a amitriptilina em 25 pacientes com dor neuropática em ensaio duplo-
cego e cruzado. Ao final de seis semanas, não foi verificada diferença estatisticamente significativa de eficácia no controle 
desse tipo de dor entre os grupos, que utilizaram doses médias de 1.565 mg/dia de gabapentina e de 59 mg/dia de amitriptilina. 
Com relação à ocorrência de efeitos adversos, da mesma forma não houve diferença significativa entre os grupos, com 
exceção de um maior percentual de pacientes com ganho de peso no grupo da amitriptilina. Mais recentemente, em ensaio 
clínico randomizado, duplo-cego e cruzado, foi observado maior efeito analgésico da gabapentina quando associada a 
nortriptilina e morfina em comparação com gabapentina isolada. De maneira geral, os efeitos adversos da gabapentina são 
frequentes (66%), mas toleráveis. Dessa forma, em função de sua eficácia consolidada no controle da dor neuropática, a 
gabapentina deve ser utilizada sempre que houver intolerância ou refratariedade da dor ao uso de antidepressivos tricíclicos 
e demais anticonvulsivantes preconizados neste Protocolo. A pregabalina é eficaz nos pacientes com neuralgia pós-herpética, 
neuropatia diabética dolorosa, dor neuropática central e fibromialgia (19 estudos e 7.003 participantes), conforme recente 
meta-análise, na dose mínima de 300 mg. 
Na dose diária de 600 mg, sonolência ocorreu em 15%-25% dos pacientes e tontura em até 46%. Em função disso, 28% dos 
usuários abandonaram o estudo. Inexistem trabalhos que indiquem superioridade de pregabalina sobre outros medicamentos 
no tratamento da dor neuropática. Entretanto, em razão do perfil de efeitos adversos e experiência acumulada com outros 
antiepilépticos, não se recomenda o uso da pregabalina neste Protocolo. Apesar da redução significativa dos escores de dor 
na EVA quando comparado com placebo no tratamento da dor radicular em 42 pacientes, o topiramato apresentou efeitos 
adversos relevantes (especialmente fraqueza excessiva e lentificação motora), com consequente elevada taxa de abandono, 
dificultando o cegamento e as conclusões do estudo. Sendo assim, o uso de topiramato não é recomendado na prática clínica 
diária para o controle da dor. 
OPIÓIDES 
Opioides são fármacos analgésicos potentes e de boa eficácia no tratamento prolongado de pacientes com dor oncológica, 
mista ou neuropática, sendo superiores a antidepressivos tricíclicos e a AINES. O uso de opioides, independentemente da 
potência, por tempo prolongado não é recomendado para pacientes com dor nociceptiva (osteoartrose, artrite reumatoide e 
lombalgia entre outros), pois, além dos efeitos adversos limitantes, tais como retenção urinária, constipação e sonolência, não 
existem evidências convincentes de seus benefícios nessa população. Nas dores nociceptivas, o uso de opioides deve ser 
reservado apenas para os casos de agudização, por curto período, e que sejam refratários aos demais medicamentos previstos 
nos Degraus do Tratamento da Dor da OMS. Porém, o uso crônico de opioide em pacientes com osteoartrose e dor no joelho 
não é recomendado, conforme recente meta-análise abordando a questão. De todos os opioides disponíveis, a melhor 
evidência de eficácia na dor é a da morfina, tanto nas dores oncológicas quanto nas neuropáticas. 
OPIÓIDES FRACOS: CODEÍNA, TRAMADOL. 
Um ensaio clínico randomizado e duplo-cego comparou três opioides distintos no tratamento da dor oncológica e nociceptiva, 
tendo como principais desfechos o alívio da dor, aferido pela EVA, e efeitos adversos. Nesse estudo, foram alocados 177 
pacientes (59 no grupo da codeína, 62 no grupo da hidrocodona e 56 no grupo do tramadol), não tendo havido diferença 
estatisticamente significativa entre os três grupos em termos de eficácia. No entanto, o grupo do tramadol apresentou maior 
incidência de efeitos adversos em comparação com os demais opioides (vômitos, tontura, perda de apetite e fraqueza). 
Com o objetivo de avaliar a eficácia de paracetamol versus paracetamol mais codeína, foi efetuada uma meta-análise com 24 
ensaios clínicos, englobando vários tipos de dores nociceptivas. As doses diárias de paracetamol variaram de 400 a 1.000 
mg, enquanto a média da dose de codeína foi de 60 mg. A maioria dos estudos foi de boa qualidade, envolvendo grande 
variedade de dores nociceptivas. De forma esperada, a combinação de paracetamol mais codeína apresentou maior eficácia, 
apesar de maior taxa de efeitos adversos em comparação com o grupo do paracetamol isolado. O tramadol é um opioide de 
eficácia comparável à de codeína para combater a dor crônica nociceptiva, conforme demonstrado em ensaio clínico 
randomizado. Para o tratamento da dor neuropática, recente metaanálise envolvendo seis estudos (269 pacientes) concluiu 
haver eficácia significativa quando o fármaco foi comparado a placebo na dose diária que variou de 100-400 mg. 
O NNT calculado nesse estudo para o alívio da dor em 50% foi 3,8 (IC 95%; 2,8-6,3). Na dor oncológica de predomínio 
neuropático, um ensaio clínico confirmou a eficácia do fármaco ao compará-lo com placebo na dose de 1 mg/kg de 6/6 horas 
em 36 pacientes. Inexistem estudos comparativos de tramadol com outros fármacos sabidamente eficazes, tais como 
amitriptilina, carbamazepina e morfina, não podendo ser feita qualquer afirmação sobre inferioridade ou superioridade de 
tramadol em relação aos demais fármacos utilizados no controle da dor. Além disso, seu uso vem sendo associado a risco 
aumentado de suicídio, tendo inclusive recebido alerta da Food and Drug Administration sobre a questão. 
A associação de tramadol e paracetamol também não foi estudada em comparação com fármacos sabidamente eficazes. 
Assim, na falta de evidência de superioridade sobre os opioides tradicionais, não se preconiza o uso de tramadol neste 
Protocolo. 
OPIÓIDES