Cap 1 Imunologia Celular e Molecular - Abbas

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Propriedades e Visão Geral das
Respostas Imunes
IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA 
IMUNIDADE INATA: A DEFESA INICIAL 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
Ca ac e ica F da e ai da Re a
I e Ada a i a 
Vi Ge al da I idade H al e Mediada 
C l la 
I icia e De e l i e da Re a I e
Ada a i a 
I idade H al 
I idade Mediada C l la 
RESUMO 
O termo imunidade derivado da palavra latina imunitas a qual se refere à
proteção contra processos legais oferecida aos senadores romanos durante
seus mandatos Historicamente imunidade signi ca proteção contra
doença e mais especi camente doença infecciosa As c lulas e mol culas
responsáveis pela imunidade constituem o sistema imune e sua resposta
coletiva e coordenada à entrada de substâncias estranhas denominada
resposta imune
A função siológica do sistema imune é a defesa contra microrganismos
infecciosos entretanto mesmo substâncias estranhas não infecciosas e
produtos de células dani cadas podem elicitar respostas imunes Al m
disso os mecanismos que normalmente protegem os indiv duos contra
uma infecção e eliminam substâncias estranhas tamb m são capazes de
ç p
causar lesão tecidual e doença em algumas situaç es Portanto uma
de nição mais inclusiva de resposta imune uma reação aos
microrganismos assim como às mol culas que são reconhecidas como
estranhas independentemente da consequ ncia siol gica ou patol gica
de tal reação Sob certas situaç es mesmo mol culas pr prias podem
elicitar respostas imunes as chamadas doenças autoimunes A
Imunologia o estudo das respostas imunes nesse sentido mais amplo e
dos eventos celulares e moleculares que ocorrem ap s um organismo
encontrar microrganismos e outras macromol culas estranhas
Os historiadores frequentemente se referem a Tuc dides no s culo V
a C em Atenas como sendo a primeira pessoa a mencionar a imunidade
contra uma infecção por ele denominada praga mas que provavelmente
não era a peste bub nica que reconhecemos hoje em dia O conceito de
imunidade protetora pode ter existido muito antes como sugerido pelo
antigo costume chin s de tornar as crianças resistentes à var ola ap s
inalação do p preparado com base em les es cutâneas de pacientes que se
recuperaram da doença A Imunologia em sua forma moderna uma
ci ncia experimental na qual as explicaç es dos fen menos imunol gicos
são baseadas em observaç es experimentais e nas conclus es obtidas com
base nessas observaç es A evolução da Imunologia como uma disciplina
experimental dependente da nossa capacidade de manipular a função do
sistema imune sob condiç es controladas
Historicamente o primeiro exemplo claro dessa manipulação e um dos
que permanece dentre os mais dramáticos já registrados foi a vacinação
bem sucedida realizada por Edward Jenner contra a var ola Jenner um
m dico ingl s percebeu que ordenhadoras que tinham se recuperado da
var ola bovina nunca contra am a var ola humana forma mais grave da
doença Com base nessa observação ele injetou o material de uma p stula
de var ola bovina no braço de um menino de anos Quando esse menino
foi posteriormente inoculado com a var ola humana a doença não se
desenvolveu O tratado de Jenner um marco sobre vacinação do latim
vaccinus ou derivado de vacas foi publicado em O tratado levou à
aceitação geral desse m todo para a indução da imunidade contra doenças
infecciosas e a vacinação permanece o m todo mais efetivo para a
prevenção de infecç es Tabela Um testemunho eloquente da
importância da Imunologia foi o an ncio pela Organização Mundial da
Sa de em de que a var ola foi a primeira doença a ser erradicada em
todo o mundo por um programa de vacinação
Tabela 1.1
Efeti idade das Vacinas para Alg mas Doen as Infecciosas Com ns
Doença
N mero Máximo de
Casos Ano
N mero de Casos
em
Mudança na
Porcentagem
Difteria
Sarampo
Caxumba
Coqueluche
P lio paralisia
infantil
Rub ola
T tano
Haemophilus influenza
tipo B
∼
Hepatite B
E a abela il a a i e i a e ed a i cid cia de d e a i fecci a
eleci ada E ad U id a a a ai f a de e l ida aci a efe i a .
Dad de O e ei WA, Hi a AR, Ba KJ, Hadle SC: I i a i . E Ma dell GL,
Be e JE, D li R (edi ): Principles and practices of infectious diseases, 4. ed. Ne
Y k, 1995, Ch chill Li i g e; a d Morbidit and Mortalit Weekl Report 64, 20,
2015.
Desde a d cada de houve uma transformação notável em nosso
entendimento sobre o sistema imune e suas funç es Os avanços nas
t cnicas de cultura celular incluindo a produção de anticorpo
monoclonal imunoqu mica metodologia de DNA recombinante
cristalogra a de raios X e criação de animais geneticamente modi cados
especialmente camundongos transg nicos e knockout transformaram a
Imunologia então largamente descritiva em uma ci ncia na qual os
diversos fen menos imunol gicos podem ser explicados em termos
estruturais e bioqu micos Alguns dos mais importantes avanços na
Imunologia surgiram a partir dos anos com o desenvolvimento de
terapias focando diferentes componentes do sistema imune que são
baseados em ci ncia fundamental e estão alterando dramaticamente a
progressão de doenças in amat rias e câncer em seres humanos
Neste cap tulo delinearemos as caracter sticas gerais das respostas
imunes e introduziremos os conceitos que formam as bases fundamentais
da Imunologia moderna e que se repetem ao longo deste livro
Im nidade Inata e Adaptati a
A defesa contra microrganismos é mediada por respostas sequenciais e
coordenadas que são denominadas imunidade inata e adaptativa Fig
e Tabela A imunidade inata tamb m chamada de imunidade natural
ou imunidade nativa essencial para a defesa contra microrganismos nas
primeiras horas ou dias ap s a infecção antes que as respostas imunes
adaptativas tenham se desenvolvido A imunidade inata mediada por
mecanismos que já existem antes da ocorr ncia de uma infeção por isso
inata e que facilitam rápidas respostas contra microrganismos invasores
FIGURA 1.1 Im nidade inata e adaptati a.
 O eca i da i idade i a a f ece a defe a i icial c a
i fec e . A e a i e ada a i a e de e l e
e i e e e ece i a de a i a d li f ci . A ci ica
da e a i e i a a e ada a i a a i a e e
de a ia e dife e e i fec e . S e e i cel la e
eleci ad ad . ILC, c l la li f ide i a a; NK, natural
killer.
Tabela 1.2
Caracter sticas da Im nidade Inata e Adaptati a
Inata Adaptativa
Características
Especi cidade Para mol culas compartilhadas por
grupos de microrganismos
relacionados e mol culas produzidas
por c lulas lesadas do hospedeiro
Para ant genos microbianos e não
microbianos
Diversidade Limitada reconhecimento de mol culas
codi cadas por genes herdados da
linhagem germinativa
Muito ampla genes dos
receptores são formados por
recombinação somática de
segmentos g nicos nos
linf citos
Mem ria Nenhuma ou limitada Sim
Não
reatividade
ao pr prio
Sim Sim
Componentes
Barreiras
celulares e
qu micas
Pele epit lios de mucosa mol culas
antimicrobianas
Linf citos nos epit lios
anticorpos secretados nas
superf cies epiteliais
Prote nas
sangu neas
Complemento várias lectinas e
aglutininas
Anticorpos
C lulas Fag citos macr fagos neutr los
c lulas dendr ticas c lulas natural
killer mast citos c lulas linfoides
inatas
Linf citos
Em contraste à imunidade inata há outras respostas imunes que são
estimuladas pela exposição a agentes infecciosos e que aumentam em
magnitude e capacidades defensivas ap s cada exposição sucessiva a um
microrganismo em particular Uma vez que essa forma de imunidade se
desenvolve em resposta à infecção e a ela se adapta denominada
imunidade adaptativa tamb m chamada imunidade especí ca ou
imunidade adquirida O sistema imune adaptativo reconhece e reage a
um grande n mero de substâncias microbianas e não microbianas
chamadas antígenos Embora muitos pat genos tenham evolu do de
maneira a resistir à resposta imune inata as respostas imunes adaptativas
sendo mais fortes e mais especializadas são capazes de erradicar at
mesmo essas infecç es Tamb m existem numerosas conex es entre as
respostas imunes inata e adaptativa A resposta imune inata aos
microrganismosfornece os primeiros sinais de perigo que estimulam as
respostas imunes adaptativas Por outro lado as resposta imunes
adaptativas frequentemente trabalham intensi cando os mecanismos
protetores da imunidade inata tornando os mais capazes de combater
efetivamente os microrganismos
O sistema imune de cada indivíduo é capaz de reconhecer responder e
eliminar muitos antígenos estranhos não próprios mas normalmente
não reage contra antígenos e tecidos do próprio indivíduo Diferentes
mecanismos são usados pelos sistemas imunes inato e adaptativo para
prevenir reaç es contra c lulas pr prias sadias
Em decorrência da capacidade de linfócitos e de outras células imunes
em circular pelos tecidos a imunidade é sistêmica Isso signi ca que uma
resposta imune iniciada em um local poderá conferir proteção em locais
distantes Essa caracter stica obviamente essencial para o sucesso da
vacinação uma vacina administrada no tecido subcutâneo ou muscular
do braço pode proteger contra infecç es em qualquer tecido
As respostas imunes são reguladas por um sistema de alças de feedback
positivo que ampli cam a reação e por mecanismos de controle que
previnem reações inapropriadas ou patológicas Quando ativados os
linf citos disparam mecanismos que aumentam ainda mais a magnitude
da resposta Esse feedback positivo importante para capacitar o pequeno
n mero de linf citos que são espec cos para qualquer microrganismo a
gerarem a ampla resposta necessária à erradicação daquela infecção
Muitos mecanismos de controle se tornam ativos durante as respostas
imunes e previnem a ativação excessiva dos linf citos o que poderia
causar dano colateral aos tecidos normais al m de prevenirem respostas
contra os autoant genos
Mecanismos de defesa do hospedeiro contra microrganismos estão
presentes em todos os organismos multicelulares Os mecanismos
logeneticamente mais antigos de defesa do hospedeiro são aqueles da
imunidade inata presentes at mesmo em plantas e insetos Há cerca de
milh es de anos peixes sem mand bulas tais como lampreias e peixes
bruxa desenvolveram um sistema imune contendo c lulas parecidas com
linf citos que deviam funcionar como os linf citos encontrados em
esp cies mais avançadas e at responder à imunização Os receptores
antig nicos nessas c lulas são prote nas com variabilidade limitada
capazes de reconhecer muitos ant genos por m distintos dos anticorpos e
receptores de c lulas T os quais são altamente variáveis e surgiram mais
tardiamente na evolução Os mecanismos de defesa mais especializados
que constituem a imunidade adaptativa são encontrados somente em
vertebrados A maior parte dos componentes do sistema imune
adaptativo incluindo linf citos com receptores antig nicos altamente
diversos anticorpos e tecidos linfoides especializados evoluiu
coordenadamente dentro de um curto espaço de tempo nos vertebrados
mandibulados p ex tubar es há aproximadamente milh es de anos
Im nidade Inata: a Defesa Inicial
O sistema imune inato responde quase imediatamente a microrganismos e
c lulas lesadas e repetidas exposiç es invocam respostas imunes inatas
praticamente id nticas Os receptores da imunidade inata são espec cos
para estruturas que são comuns a grupos de microrganismos relacionados
e não distinguem pequenas diferenças entre microrganismos Os
principais componentes da imunidade inata são barreiras f sicas e
qu micas tais como os epit lios e os agentes antimicrobianos produzidos
nas superf cies epiteliais c lulas fagoc ticas neutr los macr fagos
c lulas dendr ticas DCs do ingl s dendritic cells mast citos c lulas
natural killer c lulas NK e outras c lulas linfoides inatas e prote nas
sangu neas incluindo componentes do sistema complemento e outros
mediadores da in amação Muitas c lulas da imunidade inata tais como
macr fagos DCs e mast citos estão sempre presentes na maioria dos
tecidos onde atuam como sentinelas em busca de microrganismos
invasores A resposta imune inata combate microrganismos por meio de
duas reaç es principais pelo recrutamento de fag citos e outros
leuc citos que destroem os microrganismos no processo chamado
in amação e pelo bloqueio da replicação viral ou pelo killing de c lulas
infectadas por v rus sem a necessidade de uma reação in amat ria
Discutiremos caracter sticas mecanismos e componentes da imunidade
inata no Cap tulo
Im nidade Adaptati a
A resposta imune adaptativa é mediada por células chamadas linfócitos e
seus produtos Os linf citos expressam receptores altamente diversos que
são capazes de reconhecer um vasto n mero de ant genos Há duas
populaç es principais de linf citos denominadas linfócitos B e linfócitos
T os quais medeiam diferentes tipos de respostas imunes adaptativas
Iremos primeiro resumir as importantes propriedades do sistema imune
adaptativo e então retornaremos aos diferentes tipos de respostas imunes
adaptativas
Caracter sticas F ndamentais das Respostas Im nes
Adaptati as
As propriedades fundamentais do sistema imune adaptativo re etem as
propriedades dos linf citos que medeiam essas respostas
Especi cidade e diversidade Respostas imunes são espec cas
para ant genos distintos e frequentemente para diferentes porç es
de um nico complexo proteico polissacar dico ou de outra
macromol cula Fig As porç es de ant genos complexos
especi camente reconhecidas por linf citos individuais são
denominadas determinantes ou epítopos Essa especi cidade na
existe porque os linf citos individuais expressam receptores de
membrana que podem distinguir diferenças sutis na estrutura de
ep topos distintos Clones de linf citos com diferentes
especi cidades estão presentes em indiv duos não imunizados e
são capazes de reconhecer e responder aos ant genos estranhos
Fig Esse conceito fundamental denominado seleção clonal
e foi claramente enunciado por Macfarlane Burnet em como
uma hip tese para explicar de que modo o sistema imune poderia
responder a um grande n mero e variedade de ant genos De
acordo com essa hip tese a qual hoje uma caracter stica
comprovada da imunidade adaptativa clones de linf citos
ant geno espec cos se desenvolvem antes e independentemente
da exposição ao ant geno Um ant geno introduzido se liga
seleciona às c lulas do clone ant geno espec co preexistente e as
ativa Como resultado as c lulas espec cas para o ant geno
proliferam para gerar milhares de descendentes com a mesma
especi cidade um processo chamado expansão clonal O n mero
total de especi cidades antig nicas dos linf citos em um
indiv duo chamado repert rio dos linf citos extremamente
grande Estima se que o sistema imune de um indiv duo possa
discriminar a determinantes antig nicos distintos Essa
capacidade do repert rio de linf citos para reconhecer um grande
n mero de ant genos a chamada diversidade resultado da
variabilidade nas estruturas dos s tios de ligação ao ant geno dos
receptores antig nicos dos linf citos Em outras palavras existem
muitos clones distintos de linf citos e cada clone possui um nico
receptor antig nico e consequentemente uma nica
especi cidade antig nica contribuindo para um repert rio total
extremamente diverso A expressão de diferentes receptores
antig nicos em distintos clones de c lulas T e B a razão pela qual
esses receptores são ditos clonalmente distribu dos Os
mecanismos moleculares que geram tal diversidade de receptores
antig nicos são discutidos no Cap tulo A diversidade essencial
se o sistema imune existe para defender os indiv duos contra os
diversos potenciais pat genos presentes no ambiente
Memória A exposição do sistema imune a um ant geno estranho
aumenta sua capacidade de responder novamente àquele
ant geno As respostas a uma segunda exposição ou exposiç es
subsequentes ao mesmo ant geno chamadas respostas imunes
secundárias são normalmente mais rápidas de maior magnitude
e com frequ ncia quantitativamente diferentes da primeira
resposta imune ou primária àquele ant geno Fig A
mem ria imunol gica ocorre porque cada exposição a um
ant geno gera células de memória de vida longa espec cas para o
ant geno Há duas raz es pelas quais a resposta secundáriatipicamente mais forte do que a resposta imune primária as
c lulas de mem ria se acumulam e tornam se mais numerosas do
que os linf citos naive espec cos para o ant geno existentes no
momento da exposição inicial ao ant geno e c lulas de mem ria
reagem mais rápida e vigorosamente ao desa o antig nico do que
os linf citos naive A mem ria permite que o sistema imune
produza respostas aumentadas a exposiç es persistentes ou
recorrentes ao mesmo ant geno e assim combata infecç es por
microrganismos prevalentes no meio ambiente e encontrados
repetidamente
Não reatividade ao próprio autotolerância Uma das
propriedades mais marcantes do sistema imune de cada indiv duo
normal sua capacidade de reconhecer responder e eliminar
muitos ant genos estranhos não pr prios enquanto não reage
prejudicialmente aos ant genos do pr prio indiv duo A não
responsividade imunol gica tamb m chamada de tolerância A
tolerância aos ant genos pr prios ou autotolerância mantida por
diversos mecanismos Estes incluem a eliminação de linf citos que
expressam receptores espec cos para alguns autoant genos
inativando os linf citos autorreativos ou suprimindo essas c lulas
pela ação de outras c lulas reguladoras Anormalidades na
indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas
imunes contra os autoant genos ant genos aut logos as quais
podem resultar em dist rbios denominados doenças autoimunes
Os mecanismos de autotolerância e suas falhas são discutidos no
Cap tulo
FIGURA 1.2 Especificidade, mem ria e contra o das
respostas im nes adaptati as.
 A ge X e Y i d e a d de dife e e a ic
(e ecificidade). A e a ec d ia a a ge X ai ida
e ai d e a e a i ia ( e ia). O ei de
a ic decli a c e a cada i i a
(c a , ce e a a h e a ia). A e a
ca ac e ica i a a e a i e ediada 
c l la .
FIGURA 1.3 Sele o clonal.
 Cada a ge (X) eleci a cl e ee i e e de li f ci
e ec fic e e i la a life a e dife e cia da ele cl e.
O diag a a a e e li f ci B da d ige a c l la
efe a ec e a de a ic , a e i c i e a lica
a li f ci T.
Vis o Geral da Im nidade H moral e Mediada por
C l las
Existem dois tipos de respostas imunes adaptativas denominadas
imunidade humoral e imunidade mediada por células as quais são
induzidas por diferentes tipos de linfócitos e atuam para eliminar
diferentes tipos de microrganismos Figs e A imunidade humoral
mediada por mol culas no sangue e em secreç es mucosas
denominadas anticorpos os quais são produzidos pelos linfócitos B Os
anticorpos reconhecem ant genos microbianos neutralizam a infectividade
dos microrganismos e marcam microrganismos para sua eliminação pelos
fag citos e pelo sistema complemento A imunidade humoral o principal
mecanismo de defesa contra os microrganismos e suas toxinas localizados
fora das c lulas p ex no l men dos tratos gastrintestinal e respirat rio e
no sangue uma vez que os anticorpos secretados podem se ligar a esses
microrganismos e toxinas neutralizando os al m de auxiliar na sua
eliminação
FIGURA 1.4 Tipos de im nidade adaptati a.
 Na i idade h al, li f ci B ec e a a ic e
e i e a i fec e e eli i a ic ga i
e acel la e . Na i idade ediada c l la , li f ci T
a ilia e a i a ac fag e e fil a a a a
ic ga i fag ci ad , li f ci T ci ic de e
di e a e e a c l la i fec ada .
FIGURA 1.5 Classes de linf citos.
 O li f ci B ec hece i i de a ge e e
de e l e e c l la ec e a de a ge . O li f ci T
a ilia e ec hece a ge a e f cie da c l la
a e e ad a de a ge e ec e a ci ci a , a ai
e i la dife e e eca i de i idade e i fla a . O
li f ci T ci ic ec hece a ge e c l la i fec ada
e a a e a c l la . A c l la T eg lad a i e a
e a i e ( . e .: a a ge i ).
A imunidade mediada por células tamb m denominada imunidade
celular mediada pelos linfócitos T Muitos microrganismos são
ingeridos mas sobrevivem dentro dos fag citos e alguns particularmente
os v rus infectam e se replicam em diversas c lulas do hospedeiro Nesses
locais os microrganismos são inacess veis aos anticorpos circulantes A
defesa contra tais infecç es uma função da imunidade mediada por
c lulas a qual promove a destruição de microrganismos dentro dos
fag citos e a morte das c lulas infectadas para eliminar os reservat rios da
infecção
A imunidade protetora contra um microrganismo normalmente pode ser
fornecida tanto pela resposta do hospedeiro ao microrganismo quanto
pela transferência de anticorpos que defendem contra o microrganismo
Fig A forma de imunidade induzida pela exposição a um ant geno
estranho chamada imunidade ativa porque o indiv duo imunizado tem
papel ativo na resposta ao ant geno Indiv duos e linf citos que nunca
encontraram um ant geno particular são considerados naive implicando
que ambos são imunologicamente inexperientes Indiv duos que
responderam a um ant geno microbiano e estão protegidos de exposiç es
subsequentes àquele microrganismo são ditos imunes
FIGURA 1.6 Im nidade ati a e passi a.
 A i idade a i a c fe ida ela e a d h edei a 
ic ga i a ge ic bia , e a a i idade
a i a c fe ida ela a fe cia ad i a de a ic de
li f ci T e ec fic a a ic ga i . A ba a f a de
i idade c fe e e i cia i fec e e ec fica a a
a ge ic bia , a e e a e a i e a i a
ge a e ia i l gica. A a fe cia e a ica a i a de
a ic , a de li f ci , eali ada i ei a e e e
a b c e d a e a g a ide (da e a a fe ).
A imunidade tamb m pode ser conferida a um indiv duo pela
transfer ncia de anticorpos de um indiv duo imunizado para um
indiv duo que nunca encontrou o ant geno Fig O receptor de tal
transfer ncia se torna imune ao ant geno em particular sem nunca ter sido
exposto nem ter respondido àquele ant geno Portanto essa forma de
imunização chamada de imunidade passiva Um exemplo
siologicamente importante de imunidade passiva a transfer ncia de
anticorpos maternos atrav s da placenta para o feto a qual permite aos
rec m nascidos o combate a infecç es por vários meses antes que eles
pr prios desenvolvam a capacidade de produzir anticorpos A imunização
passiva tamb m um m todo til na medicina por conferir resist ncia
rapidamente sem a necessidade de esperar pelo desenvolvimento de uma
resposta imune ativa A imunização passiva contra toxinas potencialmente
letais pela administração de anticorpos de animais ou pessoas imunizadas
um tratamento que salva vidas em infecç es rábicas ou picadas por
serpentes Pacientes com algumas doenças de imunode ci ncias gen ticas
são imunizadas passivamente pela transfer ncia de um pool de anticorpos
de doadores saudáveis
A primeira demonstração de imunidade humoral foi feita por Emil von
Behring e Shibasaburo Kitasato em usando uma estrat gia de
imunização passiva Eles mostraram que se o soro de animais que haviam
sido imunizados com uma forma atenuada de toxina dift rica fosse
transferido a animais naive os receptores se tornavam resistentes
especi camente à infecção dift rica Os componentes ativos do soro foram
chamados antitoxinas porque neutralizaram os efeitos patol gicos da
toxina dift rica Esse resultado levou ao tratamento da infecção dift rica
at então letal pela administração da antitoxina uma realização que foi
reconhecida pelo primeiro Pr mio Nobel em Fisiologia ou Medicina
concedido para von Behring Na d cada de Paul Ehrlich postulou
que as c lulas imunes utilizam receptores a que chamou cadeias laterais
para reconhecer toxinas microbianas e subsequentemente secretá los para
combater microrganismos Ele tamb m cunhou o termo anticorpos do
alemão antikörper para designar as prote nas s ricas que se ligam a
substâncias estranhas tais como toxinas enquanto as substâncias que
geraram os anticorpos foram denominadas antígenos A de nição moderna
de ant genos inclui substâncias que se ligam a receptores espec cos em
linf citos quer estimulem ou não respostas imunes De acordo com
de niç es estritas substâncias que estimulam as respostas imunes são
chamadas imunógenos embora o termo ant geno seja frequentemente
usado de forma intercambiável com imun geno As propriedadesdos
anticorpos e ant genos são descritas no Cap tulo Os conceitos de Ehrlich
representam um modelo extraordinariamente preditivo para a
especi cidade da imunidade adaptativa Esses estudos iniciais dos
anticorpos levaram à aceitação geral da teoria humoral da imunidade de
acordo com a qual a defesa do hospedeiro contra infecç es mediada por
substâncias presentes nos uidos corporais então chamados humores
Élie Metchniko inicialmente defendeu a teoria celular da imunidade a
qual a rmava que as c lulas do hospedeiro são os principais mediadores
da imunidade Sua demonstração dos fag citos ao redor de um espinho
introduzido em uma larva transl cida de estrela do mar publicada em
foi talvez a primeira evid ncia experimental de que as c lulas
respondem a invasores estranhos Ehrlich e Metchniko dividiram o
Pr mio Nobel em em reconhecimento às suas contribuiç es para o
estabelecimento desses princ pios fundamentais da imunidade A
observação de Sir Almroth Wright no in cio dos anos de que fatores
no soro imune aumentaram a fagocitose de bact rias ao recobri las um
processo conhecido como opsonização deu suporte à convicção de que os
anticorpos preparam os microrganismos para a ingestão pelos fag citos
Esses celularistas iniciais não foram capazes de provar que a imunidade
espec ca aos microrganismos poderia ser mediada pelas c lulas A
importância da imunidade celular na defesa do hospedeiro se consolidou
na d cada de quando foi mostrado que a resist ncia a uma bact ria
intracelular Listeria monocytogenes poderia ser transferida a animais pelas
c lulas mas não pelo soro Atualmente sabemos que a especi cidade da
imunidade mediada por c lulas devida aos linf citos os quais
frequentemente atuam em conjunto com outras c lulas como os fag citos
para eliminar os microrganismos
No cenário cl nico a imunidade a um microrganismo previamente
encontrado avaliada indiretamente tanto por ensaios que detectam a
presença de produtos das respostas imunes tais como anticorpos s ricos
espec cos para ant genos microbianos quanto pela administração de
substâncias puri cadas de microrganismos e avaliando as reaç es a essas
substâncias A reação a um ant geno detectável somente em indiv duos
que entraram previamente em contato com o ant geno a reação no
momento do primeiro contato normalmente muito pequena para ser
detectada Esses indiv duos são ditos sensibilizados ao ant geno e a reação
uma indicação de sensibilidade Tal reação a um ant geno microbiano
implica que o indiv duo sensibilizado seja capaz de montar uma resposta
protetora ao microrganismo
Inicia o e Desen ol imento das Respostas Im nes
Adaptati as
As respostas imunes adaptativas se desenvolvem em diversas etapas
iniciando pela captura do ant geno seguida pela ativação de linf citos
espec cos Fig
FIGURA 1.7 Desen ol imento das respostas im nes
adaptati as.
 A e a i e ada a i a c i e e a di i ,
e d i ei ec heci e d a ge , a a i a
d li f ci e a eli i a d a ge (fa e efe a). A e a
e c ai (decli a) edida e li f ci e i lad el
a ge e a e, e a a d a h e a ia, e a
c l la a ge -e ec fica e b e i e e ei ela
e ia. A d a de cada fa e de a ia e dife e e
e a i e . O ei e e e a a edida a bi ia da
ag i de da e a. E e i c i e a lica i idade
h al ( ediada li f ci B) e i idade ediada 
c l la ( ediada li f ci T).
A maioria dos microrganismos e outros antígenos entram no organismo
através das barreiras epiteliais e as respostas imunes adaptativas a esses
antígenos se desenvolvem em órgãos linfoides periféricos secundários A
iniciação das respostas imunes adaptativas requer que os ant genos sejam
capturados e expostos aos linf citos espec cos As c lulas que realizam
essa função são chamadas células apresentadoras de antígeno APCs do
ingl s antigen presenting cells As APCs mais especializadas são as células
dendríticas as quais capturam ant genos microbianos que entram no
organismo a partir do ambiente externo transportam esses ant genos aos
rgãos linfoides e os apresentam aos linf citos T naive para iniciar as
respostas imunes Outros tipos celulares atuam como APCs em diferentes
estágios das respostas imunes humorais e mediadas por c lulas
Descreveremos as funç es das APCs no Cap tulo
Os linf citos que nunca responderam ao ant geno são chamados naive A
ativação desses linf citos pelo ant geno leva à proliferação dessas c lulas
resultando em um aumento no n mero de clones ant geno espec cos
denominado expansão clonal Esse processo seguido pela diferenciação
dos linf citos ativados em c lulas capazes de eliminar o ant geno as quais
são chamadas células efetoras porque medeiam o efeito nal da resposta
imune e em c lulas de mem ria que sobrevivem por longos per odos e
montam fortes respostas ap s encontros repetidos com o ant geno A
eliminação do ant geno frequentemente requer a participação de outras
c lulas não linfoides tais como macr fagos e neutr los as quais por
vezes são chamadas c lulas efetoras Esses passos da ativação dos
linf citos tipicamente demoram alguns dias o que explica porque a
resposta imune adaptativa desenvolve se de maneira lenta e há a
necessidade de a imunidade inata inicialmente conferir proteção
Uma vez que a resposta imune adaptativa tenha erradicado a infecção o
est mulo para a ativação dos linf citos se dissipa e a maior parte das
c lulas efetoras morrem resultando no decl nio da resposta As c lulas de
mem ria permanecem prontas para responder vigorosamente se a mesma
infecção se repetir
As c lulas do sistema imune interagem umas com as outras e com
outras c lulas do hospedeiro durante os estágios de iniciação e efetor das
respostas imunes inata e adaptativa Muitas dessas interaç es são
mediadas pelas citocinas As citocinas constituem um amplo grupo de
prote nas secretadas com diversas estruturas e funç es as quais regulam e
coordenam muitas atividades das c lulas da imunidade inata e adaptativa
Todas as c lulas do sistema imune secretam pelo menos algumas citocinas
e expressam receptores de sinalização espec cos para diversas citocinas
Entre as muitas funç es das citocinas que discutiremos ao longo deste
livro estão a promoção de crescimento e diferenciação das c lulas imunes
ativação das funç es efetoras de linf citos e fag citos e estimulação de
movimento direcionado das c lulas imunes a partir do sangue para os
tecidos e dentro dos tecidos Um grande subgrupo de citocinas
estruturalmente relacionadas que regulam a migração e o movimento
celular são conhecidas como quimiocinas Alguns dos fármacos mais
efetivos desenvolvidos para tratar doenças imunol gicas t m como alvo as
citocinas o que re ete a importância dessas prote nas nas respostas
imunes Descreveremos as funç es de citocinas individuais quando
discutirmos as respostas imunes nas quais essas prote nas exercem pap is
importantes
Im nidade H moral
Linfócitos B que reconhecem antígenos proliferam e se diferenciam em
plasmócitos que secretam diferentes classes de anticorpos com funções
distintas Cada clone de c lulas B expressa um receptor antig nico de
superf cie celular o qual uma forma de anticorpo ligado à membrana
com uma especi cidade antig nica nica Diferentes tipos de ant genos
incluindo prote nas polissacar deos lip deos e mol culas pequenas são
capazes de elicitar respostas de anticorpos A resposta das c lulas B aos
ant genos proteicos requer sinais de ativação aux lio das c lulas T CD
esta a razão hist rica pela qual chamamos essas c lulas T de c lulas
auxiliares As c lulas B podem responder a vários ant genos não proteicos
sem a participação de c lulas T auxiliares Cada plasm cito secreta
anticorpos que t m o mesmo s tio de ligação ao ant geno uma vez que o
receptor antig nico da superf cie celular que primeiro reconheceu o
ant geno Polissacar deos e lip deos estimulam a secreção principalmente
do anticorpo da classe denominada imunoglobulina M IgM Ant genos
proteicos induzem a produção de anticorpos de diferentes classes IgG
IgA IgE a partir de um nico clone de c lulas B Essas diferentes classes
de anticorpos servem a funçes distintas mencionadas adiante C lulas T
auxiliares tamb m estimulam a produção de anticorpos com a nidade
aumentada ao ant geno Esse processo chamado maturação de a nidade
melhora a qualidade da resposta imune humoral
A resposta imune humoral combate microrganismos de várias maneiras
Os anticorpos se ligam aos microrganismos e os impedem de infectar as
c lulas assim neutralizando os De fato a neutralização mediada por
anticorpos o nico mecanismo da imunidade adaptativa que det m uma
infecção antes que ela se estabeleça esta a razão pela qual a elicitação da
produção de anticorpos potentes um objetivo chave da vacinação
Anticorpos IgG recobrem os microrganismos e os marcam para a
fagocitose porque os fag citos neutr los e macr fagos expressam
receptores para partes das mol culas de IgG O sistema complemento
ativado por IgM e IgG e os produtos do complemento promovem a
fagocitose e a destruição dos microrganismos A IgA secretada pelo
epit lio da mucosa e neutraliza microrganismos no l men dos tecidos de
mucosa tais como os tratos respirat rio e gastrintestinal prevenindo
assim que os microrganismos inalados e ingeridos infectem o hospedeiro
A IgG materna ativamente transportada atrav s da placenta e protege o
rec m nascido at que o sistema imune do beb se torne maduro A maior
parte dos anticorpos IgG tem meia vida na circulação de
aproximadamente semanas enquanto outras classes de anticorpos t m
meias vidas de apenas poucos dias Alguns plasm citos secretores de
anticorpos migram para a medula ssea ou tecidos de mucosa e vivem por
anos produzindo continuamente baixos n veis de anticorpos Os
anticorpos secretados por esses plasm citos de vida longa fornecem
proteção imediata se o microrganismo reinfectar o indiv duo Uma
proteção mais efetiva fornecida pelas c lulas de mem ria que são
ativadas pelo microrganismo e rapidamente se diferenciam para gerar
grandes n meros de plasm citos
Im nidade Mediada por C l las
Os linfócitos T células da imunidade celular reconhecem os antígenos dos
microrganismos associados às células e diferentes tipos de células T
auxiliam os fagócitos a destruir esses microrganismos ou matar as células
infectadas As c lulas T não produzem mol culas de anticorpo Seus
receptores antig nicos são mol culas de membrana distintas mas
estruturalmente relacionadas aos anticorpos Cap tulo Os linf citos T
t m uma especi cidade restrita para ant genos eles reconhecem pept deos
derivados das prote nas estranhas que estão ligadas às prote nas do
hospedeiro denominadas complexo principal de histocompatibilidade
MHC do ingl s major histocompatibility complex as quais são expressas
nas superf cies de outras c lulas Como resultado essas c lulas T
reconhecem e respondem aos ant genos associados à superf cie celular
mas não aos ant genos sol veis Cap tulo
Os linf citos T consistem em populaç es funcionalmente distintas
dentre as quais as mais bem de nidas são as células T auxiliares e os
linfócitos T citotóxicos ou citolíticos CTLs do ingl s cytotoxic T
lymphocytes As funç es das c lulas T auxiliares são mediadas
principalmente pela secreção de citocinas enquanto os CTLs produzem
mol culas que matam outras c lulas Alguns linf citos T denominados
células T reguladoras atuam principalmente na inibição das respostas
imunes Retornaremos a uma discussão mais detalhada sobre as
propriedades dos linf citos no Cap tulo e em cap tulos posteriores
Diferentes classes de linf citos podem ser distinguidas pela expressão de
prote nas de superf cie celular muitas das quais são denominadas por um
nico n mero CD do ingl s cluster of di erentiation Cap tulo tais
como CD ou CD
Ap s a ativação nos rgãos linfoides secundários os linf citos T naive se
diferenciam em c lulas efetoras e muitas destas migram para os s tios de
infecção Quando essas c lulas T efetoras encontram novamente os
microrganismos associados a c lulas são ativadas e realizam as funç es
responsáveis pela eliminação dos microrganismos Algumas c lulas T
auxiliares CD secretam citocinas que recrutam leuc citos e estimulam a
produção de substâncias microbicidas nos fag citos Assim essas c lulas T
auxiliam os fag citos a matar os pat genos infecciosos Outras c lulas T
auxiliares CD secretam citocinas que ajudam as c lulas B a produzir um
tipo de anticorpo chamado IgE e ativam leuc citos chamados eosin los
os quais são capazes de matar parasitas grandes demais para serem
fagocitados Algumas c lulas T auxiliares CD permanecem nos rgãos
linfoides e estimulam respostas de c lulas B
CTLs CD matam as c lulas que abrigam microrganismos no
citoplasma Esses microrganismos podem ser v rus que infectam muitos
tipos celulares ou bact rias que são ingeridas pelos macr fagos mas
escapam das ves culas fagoc ticas no citoplasma onde são inacess veis à
maquinaria de morte dos fag citos amplamente con nadas às ves culas
Com a destruição das c lulas infectadas os CTLs eliminam os
reservat rios da infecção Os CTLs tamb m matam as c lulas tumorais que
expressam ant genos reconhecidos como estranhos
Nos lembretes do livro descrevemos em detalhe reconhecimento
ativação regulação e fases efetoras das respostas imunes inatas e
adaptativas Os princ pios introduzidos neste cap tulo serão abordados
novamente ao longo do livro
Res mo
✹ A imunidade protetora contra microrganismos mediada pelas
reaç es iniciais da imunidade inata e pelas respostas posteriores
da imunidade adaptativa As respostas imunes inatas são
estimuladas por estruturas moleculares compartilhadas por
grupos de microrganismos e pelas mol culas expressas por c lulas
lesadas do hospedeiro A imunidade adaptativa espec ca para
diferentes ant genos microbianos e não microbianos e aumentada
por exposiç es repetidas ao ant geno mem ria imunol gica
✹Muitas caracter sticas da imunidade adaptativa são de
fundamental importância para suas funç es normais Estas
incluem especi cidade para diferentes ant genos um repert rio
diverso capaz de reconhecer uma grande variedade de ant genos
mem ria à exposição antig nica e a capacidade de discriminar
entre ant genos estranhos e ant genos pr prios
✹ A imunidade pode ser adquirida por uma resposta a um ant geno
imunidade ativa ou conferida pela transfer ncia de anticorpos ou
c lulas efetoras imunidade passiva
✹ Os linf citos são as nicas c lulas capazes de reconhecer ant genos
especi camente e são assim as principais c lulas da imunidade
adaptativa A população total de linf citos consiste em muitos
clones cada um com um nico receptor antig nico e
especi cidade As duas principais subpopulaç es de linf citos são
as c lulas B e as c lulas T que diferem em seus receptores
antig nicos e em suas funç es
✹ A resposta imune adaptativa iniciada pelo reconhecimento de
ant genos estranhos pelos linf citos espec cos As APCs
especializadas capturam ant genos microbianos e os apresentam
para o reconhecimento pelos linf citos Os linf citos respondem
proliferando e se diferenciando em c lulas efetoras cuja função
eliminar o ant geno e em c lulas de mem ria as quais possuem
respostas aumentadas em encontros subsequentes com o ant geno
A eliminação dos ant genos frequentemente necessita da
participação de diversas c lulas efetoras
✹ A imunidade humoral mediada por anticorpos secretados pelos
linf citos B e o mecanismo de defesa contra microrganismos
extracelulares Anticorpos neutralizam a infectividade dos
microrganismos e promovem sua eliminação pelos fag citos e pela
ativação do sistema complemento
✹ A imunidade mediada por c lulas mediada por linf citos T e
seus produtos tais como citocinas sendo importante para a defesa
contra microrganismos intracelulares Os linf citos T auxiliares
CD ajudam macr fagos a eliminar os microrganismos ingeridos
e ajudam c lulas B a produzir anticorpos Os CTLs CD matam as
c lulas que abrigam pat genos intracelulares eliminando assim
reservat rios da infecção
Refer ncias S geridas
Ideias Hist ricas
Burnet FM A modi cation of Jerne s theory of antibody production using
the concept of clonal selection Australien J Sci
Cohn M Mitchison NA Paul WEet al Re ections on the clonal selection
theory Nat Rev Immunol
Jerne NK The natural selection theory of antibody formation Proc Natl
Acad Sci USA
Silverstein AM Cellular versus humoral immunology a century long
dispute Nat Immunol
E ol o do Sistema Im ne
Boehm T Swann JB Origin and evolution of adaptive immunity Annu Rev
Anim Biosci
Flajnik MF Du Pasquier L Evolution of innate and adaptive immunity
can we draw a line Trends Immunol
Litman GW Rast JP Fugmann SD The origins of vertebrate adaptive
immunity Nat Rev Immunol
CAP TULO
2
Células e Tecidos do Sistema Imune
C LULAS DO SISTEMA IMUNE 
Fag ci 
Ma ci , Ba fil e E i fil 
Li f ci 
C l la Natural Killer e C l la Li f ide I a a Sec e a de
Ci ci a 
ANATOMIA E FUN ES DOS TECIDOS LINFOIDES 
Med la ea 
Ti 
O Si e a Li f ic 
Li f d 
Ba 
Si e a I e C e e de M c a 
RESUMO 
As c lulas do sistema imune inato e adaptativo normalmente estão presentes como
c lulas circulantes no sangue e na linfa em rgãos linfoides e como c lulas dispersas
em praticamente todos os tecidos O arranjo anat mico dessas c lulas nos tecidos
linfoides e sua capacidade de circular e realizar trocas entre sangue linfa e tecidos t m
importância decisiva para a geração das respostas imunes O sistema imune enfrenta
numerosos desa os para gerar respostas protetoras efetivas contra pat genos
infecciosos Primeiro o sistema deve ser capaz de responder rapidamente a pequenas
quantidades de muitos microrganismos distintos que podem ser introduzidos em
qualquer local no corpo Em segundo lugar na resposta imune adaptativa
pouqu ssimos linf citos naive reconhecem e respondem especi camente a um ant geno
qualquer Em terceiro lugar os mecanismos efetores do sistema imune adaptativo
anticorpos e c lulas T efetoras podem ter de localizar e destruir microrganismos em
s tios distantes do local onde a resposta imune foi induzida A capacidade do sistema
imune de enfrentar esses desa os e desempenhar otimamente suas funç es protetoras
depende das respostas notavelmente rápidas e variadas das c lulas imunes do modo
como essas c lulas estão organizadas nos tecidos linfoides e de sua habilidade de
migrar de um tecido para outro
O presente cap tulo descreve as c lulas e tecidos que comp em o sistema imune No
Cap tulo descreveremos os padr es de tráfego dos linf citos ao longo do corpo e os
mecanismos de migração de linf citos e outros leuc citos
C l las do Sistema Im ne
As c lulas que realizam pap is especializados nas respostas imunes inata e adaptativa
são os fag citos c lulas dendr ticas DCs do ingl s dendritic cells linf citos ant geno
espec cos e vários outros leuc citos que atuam eliminando ant genos Essas c lulas
foram introduzidas brevemente no Cap tulo Quase todas derivam de c lulas tronco
hematopoi ticas CTHs existentes na medula ssea as quais se diferenciam a partir de
linhagens rami cadas Com base em seus precursores comuns as c lulas imunes são
amplamente classi cadas em c lulas mieloides que incluem os fag citos e a maioria
das DCs ou em c lulas linfoides que englobam todos os linf citos Os n meros de
alguns desses tipos celulares no sangue são listados na Tabela Embora a maioria
dessas c lulas sejam encontradas no sangue as respostas de linf citos a ant genos
geralmente ocorrem em tecidos linfoides ou outros tecidos e portanto podem não ser
re etidas pelas alteraç es nos n meros de linf citos no sangue
Tabela 2.1
Contagens de C l las Sang neas Normais
N mero médio por mm Faixa normal
C lulas brancas do sangue leuc citos mm
Neutr los
Eosin los
Bas los
Linf citos
Mon citos
A expressão de diversas proteínas de membrana é usada para distinguir populações
de células no sistema imune Por exemplo a maioria das c lulas T auxiliares expressam
uma prote na de superf cie chamada CD enquanto a maioria dos linf citos T
citot xicos CTLs do ingl s cytotoxic T lymphocytes expressam uma prote na de
superf cie diferente chamada CD Essas e muitas outras prote nas de superf cie
frequentemente são denominadas marcadores porque identi cam e discriminam
marcam populaç es celulares distintas Esses marcadores não somente delineiam as
diferentes classes de c lulas nos sistemas imunes inato e adaptativo como tamb m
exercem muitas funç es nos tipos celulares em que são expressos A forma mais
comum de determinar se um marcador em particular expresso em uma c lula testar
se anticorpos espec cos para esse marcador se ligam à c lula Nesse contexto os
anticorpos são usados por pesquisadores ou cl nicos como ferramentas anal ticas
Existem centenas de preparaç es diferentes de anticorpos puros cada uma das quais
espec ca para uma mol cula distinta e marcada com sondas que podem ser
prontamente detectadas nas superf cies celulares por meio do uso de instrumentos
apropriados Os anticorpos monoclonais são descritos no Cap tulo e os m todos de
detecção de anticorpos marcados ligados a c lulas são discutidos no Ap ndice III A
nomenclatura de grupamento de diferenciação CD do ingl s cluster of di erentiation
um m todo uniforme amplamente adotado para nomear mol culas de superf cie
celular que são caracter sticas de um estágio de diferenciação ou de uma linhagem
celular em particular t m estrutura de nida e são reconhecidas por um grupo cluster
de anticorpos monoclonais Assim todas as mol culas de superf cie c lular
estruturalmente de nidas recebem uma designação num rica de CD p ex CD CD
Embora tenham sido originalmente criados para de nir subtipos de c lulas imunes
circulantes leuc citos os marcadores CD são encontrados em todos os tipos celulares
no corpo As mol culas de CD t m funç es importantes nas respostas imunes e são
alvos de muitos anticorpos terap uticos usados no tratamento de doenças in amat rias
e do câncer O Ap ndice II fornece uma lista atual dos marcadores CD leucocitários
mencionados neste livro
Fag citos
Os fagócitos incluindo neutró los e macrófagos são células cuja função primária é
ingerir e destruir microrganismos e remover tecidos dani cados As respostas
funcionais dos fag citos na defesa do hospedeiro consistem em etapas sequenciais
recrutamento das c lulas para os s tios de infecção reconhecimento e ativação por
microrganismos ingesta dos microrganismos atrav s do processo de fagocitose e
destruição dos microrganismos ingeridos Adicionalmente por meio do contato direto
e secreção de citocinas os fag citos se comunicam com outras c lulas de maneira a
promover ou regular as respostas imunes
Os neutr los e mon citos no sangue são produzidos na medula ssea circulam no
sangue e são recrutados para os s tios in amat rios Embora ambos sejam ativamente
fagoc ticos diferem signi cativamente Tabela A resposta do neutr lo mais
rápida e a expectativa de vida dessas c lulas curta enquanto os mon citos se
transformam em macr fagos nos tecidos podem viver por longos per odos e desse
modo sua resposta pode ter duração prolongada Os neutr los usam rearranjos do
citoesqueleto e montagem de enzimas para gerar respostas rápidas e transientes
enquanto os macr fagos contam principalmente com a transcrição de novos genes
Essas funç es dos fag citos são importantes na imunidade inata conforme
discutiremos no Cap tulo e tamb m na fase efetora de algumas respostas imunes
adaptativas conforme discutiremos no Cap tulo Como prel dio a discuss es mais
detalhadas sobre o papel dos fag citos nas respostas imunes em cap tulos posteriores
discutiremos aqui os aspectos morfol gicos dos neutr los e macr fagos e
introduziremos brevemente suas respostas funcionais
Tabela 2.2
Propriedades Distinti as de Ne tr filos e Macr fagos
Neutró los Macrófagos
Origem CTHs na medula ssea CTHs na medula ssea em reaç es in amat rias muitos
macr fagos residentes nos tecidos c lulas tronco no saco
vitel nico ou f gado fetal in cio do desenvolvimento
Expectativa de
vida nos
tecidos
dias Macr fagos in amat rios dias ou semanas
Macr fagos residentes teciduais anos
Respostas a
est mulos
ativadores
Atividade enzimática rápida
de curta duração
Mais prolongada mais lenta normalmente dependente de
nova transcriçãog nica
Fagocitose Rápida ingesta de
microrganismos
Habilidade prolongada de ingerir microrganismos c lulas
apopt ticas debris teciduais material estranho
Esp cies
reativas do
oxig nio
Rapidamente induzida pela
montagem da oxidase do
fag cito burst
respirat rio
Menos proeminente
Óxido n trico Baixos n veis ou nenhum Induzida em seguida à ativação transcricional de iNOS
Desgranulação Principal resposta induzida
por rearranjos do
citoesqueleto
Não proeminente
Produção de
citocina
Baixos n veis por c lula Principal atividade funcional grandes quantidades por c lula
requer ativação transcricional de genes de citocina
Formação de
NET
Rapidamente induzida por
extrusão de conte dos
nucleares
Não
Secreção de
enzimas
lisossomais
Proeminente Menos
E a abela li a a i ci ai dife e a e e e fil e ac fag . A ea e e ida
a e i e e de c i a e . N e e d i i cel la e c a ilha i a
ca ac e ica , c fag ci e, i i a ia e habilidade de ig a a l g d a a g e
a a ecid . CTH, c l la- c he a i ica; iNOS, id ic i a e i d el; NET,
a adilha e acel la e de e fil .
Ne tr filos
Os neutró los constituem a população mais abundante de leucócitos circulantes e o
principal tipo celular nas reações in amatórias agudas Os neutr los circulam como
c lulas esf ricas medindo cerca de m de diâmetro com numerosas projeç es
membranosas O n cleo segmentado em tr s a cinco l bulos conectados Fig A
Devido à sua morfologia nuclear os neutr los tamb m são chamados leucócitos
polimorfonucleares PMNs O citoplasma cont m dois tipos de grânulos ligados à
membrana A maioria desses grânulos chamados grânulos espec cos estão repletos
de enzimas como lisozima colagenase e elastase Esses grânulos não são corados
fortemente por corantes básicos ou ácidos hematoxilina e eosina respectivamente e
isso distingue os neutr los dos outros dois tipos de leuc citos circulantes contendo
grânulos citoplasmáticos chamados basó los e eosinó los O restante dos grânulos
dos neutr los chamados grânulos azurof licos ou azur los cont m enzimas e
outras substâncias microbicidas entre as quais as defensinas e catelicidinas que
discutiremos no Cap tulo Os neutr los são produzidos na medula ssea e surgem
de precursores que tamb m originam fag citos mononucleares A produção de
neutr los estimulada pelo fator estimulador de col nia de granul cito G CSF do
ingl s granulocyte colony stimulating factor e pelo fator estimulador de col nia de
granul cito macr fago GM CSF do ingl s granulocyte macrophage colony stimulating
factor Um humano adulto produz mais de neutr los por dia cada um dos
quais circulando no sangue por poucas horas ou dias Os neutr los podem migrar
rapidamente para s tios de infecção ap s a entrada de microrganismos Ap s entrarem
nos tecidos os neutr los atuam apenas durante dias e então morrem
FIGURA 2.1 Morfologia de ne tr filos, mast citos, bas filos e eosin filos.
 A, Mic g afia de l de e fil a g e c ad c W igh -Gie a
a cle l il bad , ca a d al e a c l la a b 
cha ada le c ci li f clea e , e g l ci la ic
e aecid . B, A ic g afia de l de c e de ele c ad c W igh -
Gie a a a ci (seta) adjace e a e e a a g e ,
ide ific el ela he cia e e e l e . O g l ci la ic 
a ci , e e c a de , e chei de hi a i a e ediad e
e a a e a a g e adjace e e d a e d fl
a g e e di ib i de e a la ica e le c ci ecid . (Cortesia
de Dr. George Murph , Department of Patholog , Brigham and Women's Hospital,
Boston, Massachusetts.) C, Mic g afia de l de ba fil a g e c ad
c W igh -Gie a, a d ca ac e ic g l ci la ic c ad
de a l. (Cortesia de Dr. Jonathan Hecht, Department of Patholog , Brigham and
Women's Hospital, Boston, Massachusetts.) D, Mic g afia de l de e i fil
a g e c ad c W igh -Gie a, a d ic cle eg e ad e a
c l a e elha d g l ci la ic .
A principal função dos neutr los fagocitar microrganismos especialmente
microrganismos opsonizados e produtos de c lulas necr ticas bem como destruir esse
material nos fagolisossomos Em adição os neutr los produzem conte dos de
grânulos e substâncias antimicrobianas que matam microrganismos extracelulares mas
tamb m dani cam tecidos sadios
Fag citos Monon cleares
O sistema de fagócitos mononucleares inclui células circulantes chamadas monócitos
que se transformam em macrófagos ao migrarem para os tecidos e macrófagos
residentes teciduais derivados principalmente de precursores hematopoiéticos durante
a vida fetal Fig
FIGURA 2.2 Mat ra o de fag citos monon cleares.
 N e ad e el e ad l e d a e a ea e i fla a ia , ec e
a ed la ea igi a ci ci c la e , ai e a ecid
e if ic , a ad ece a a f a ac fag e a i ad l cal e e. N
de e l i e i icial, a i c a ida fe al, ec e e e e 
ac i el ic e f gad fe al igi a a c l la e e eia ecid a a
ge a ac fag e ide e ecid ai e eciali ad .
Desen ol imento de Mon citos e Macr fagos
Os macr fagos estão amplamente distribu dos em todos os rgãos e no tecido
conectivo Em adultos as c lulas da linhagem mon cito macr fago surgem a partir de
c lulas precursoras comprometidas existentes na medula ssea dirigidas por uma
citocina chamada fator estimulador de col nia de mon cito ou macr fago M CSF do
ingl s macrophage colony stimulating factor Esses precursores amadurecem em
mon citos que por sua vez entram e circulam no sangue Fig e então migram
para os tecidos especialmente durante as reaç es in amat rias onde amadurecem
ainda mais em macr fagos Muitos tecidos são povoados por macr fagos residentes de
vida longa os quais derivam do saco vitel nico ou de precursores do f gado fetal
durante o desenvolvimento fetal e assumem fen tipos especializados de acordo com o
rgão Fig São exemplos as c lulas de Kup er que revestem os sinusoides no
f gado os macr fagos alveolares no pulmão e as c lulas microgliais no c rebro
S bpop la es de Mon citos
Os mon citos medem m de diâmetro e t m n cleos em forma de feijão
citoplasma namente granular contendo lisossomos vac olos fagoc ticos e lamentos
de citoesqueleto Fig Os mon citos são heterog neos e consistem em diferentes
subpopulaç es distingu veis pelos marcadores de superf cie celular e por suas funç es
e não pela morfologia Em ambos seres humanos e camundongos os mon citos mais
numerosos chamados monócitos clássicos ou inflamatórios produzem mediadores
in amat rios são fagoc ticos e rapidamente recrutados para os s tios de infecção ou
lesão tecidual Essas c lulas tamb m são encontradas no baço a partir de onde podem
ser recrutadas para a circulação em resposta a est mulos in amat rios sist micos Em
seres humanos esses mon citos são identi cáveis pela alta expressão de CD na
superf cie celular aus ncia de expressão de CD e expressão do receptor de
quimiocina CCR Em camundongos a subpopulação clássica identi cável pela alta
expressão de uma mol cula chamada Ly e expressão de CCR O segundo tipo de
mon cito circulante os chamados monócitos não clássicos recrutado para os tecidos
ap s a infecção ou lesão e pode contribuir para o reparo Sabe se que algumas dessas
c lulas se arrastam ao longo das superf cies endoteliais naquilo que descrito como
patrulhamento Em seres humanos os mon citos não clássicos constituem uma minoria
dos mon citos sangu neos e são identi cados por baixos n veis de CD bem como por
altos n veis de CD e do receptor de quimiocina CX CR Em camundongos essas
c lulas expressam baixos n veis de Ly c Há ainda uma terceira subpopulação humana
que expressa CD e n veis intermediários de CD apresentando funç es
in amat rias
FIGURA 2.3 Morfologia de fag citos monon cleares.
 A, Mic g afia de l de ci e e f ega de a g e e if ic . B,
Mic g afia ele ica de ci d a g e e if ic . (Cortesia do Dr. Noel
Weidner, Department of Patholog , Uni ersit of California, San Diego.) C,
Mic g afia ele ica de ac fag ecid al a i ad a d e
ac l fag c ic e ga ela ci la ica .
F n es dos Macr fagos
Os macr fagos teciduais desempenham várias funç es importantes na imunidade inata
e na imunidade adaptativa
Uma das principais funç es dos macrfagos na defesa do hospedeiro ingerir
microrganismos por meio do processo de fagocitose e então destruir os
microrganismos ingeridos Os mecanismos de fagocitose e killing que
discutiremos no Cap tulo incluem a formação de organelas citoplasmáticas
ligadas à membrana que cont m os microrganismos a fusão dessas organelas
com os lisossomos a geração de esp cies reativas de oxig nio e nitrog nio no
lisossomo que são t xicas para os microrganismos e a digestão das prote nas
microbianas por enzimas proteol ticas
Al m de ingerir microrganismos os macr fagos ingerem c lulas necr ticas do
hospedeiro incluindo as c lulas que morrem nos tecidos em consequ ncia dos
efeitos de toxinas traumatismo ou interrupção do suprimento sangu neo e
tamb m os neutr los que morrem ap s se acumularem em s tios de infecção
Isto parte do processo de limpeza que se segue à infecção ou lesão tecidual
est ril Os macr fagos tamb m reconhecem e englobam c lulas apopt ticas
antes de estas poderem liberar seus conte dos e induzir respostas
in amat rias Ao longo de todo o corpo e no decorrer da vida inteira de um
indiv duo as c lulas indesejadas morrem por apoptose como parte de muitos
processos siol gicos como desenvolvimento crescimento e renovação de
tecidos sadios sendo que as c lulas mortas são eliminadas pelos macr fagos
Os macr fagos são ativados por substâncias microbianas e secretam diferentes
citocinas que atuam sobre as c lulas endoteliais do revestimento dos vasos
sangu neos intensi cando o recrutamento de mais mon citos e outros
leuc citos do sangue para os s tios de infecção ampli cando assim a resposta
protetora contra os microrganismos Outras citocinas atuam sobre os leuc citos
e estimulam sua migração para os s tios teciduais de infecção ou dano
Algumas importantes citocinas derivadas de macr fagos são discutidas no
Cap tulo
Os macr fagos atuam como c lulas apresentadoras de ant geno APCs do
ingl s antigen presenting cells que exibem fragmentos de ant genos proteicos e
ativam linf citos T Esta função importante na fase efetora das respostas
imunes mediadas pela c lula T Cap tulos e
Os macr fagos promovem o reparo de tecidos lesados estimulando o
crescimento de novos vasos sangu neos angiog nese e a s ntese de matriz
extracelular rica em colágeno brose Essas funç es são mediadas pelas
citocinas secretadas pelos macr fagos que atuam em várias c lulas teciduais
Os macr fagos tipicamente respondem aos microrganismos que estão por perto tão
rapidamente quanto os neutr los por m os macr fagos sobrevivem por um tempo
muito maior nos s tios de in amação Diferentemente dos neutr los os macr fagos
não são terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular em um s tio
in amat rio Portanto os macr fagos são as c lulas efetoras dominantes nos estágios
mais tardios da resposta imune inata decorridos vários dias do in cio de uma infecção
Receptores e Ati a o de Macr fagos
Os macrófagos são ativados para desempenharem suas funções através do
reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas microbianas bem como
moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão Essas diversas
mol culas ativadoras se ligam a receptores sinalizadores espec cos localizados na
superf cie ou dentro do macr fago São exemplos desses receptores os receptores do
tipo Toll TLRs do ingl s Toll like receptors que são importantes na imunidade inata e
serão discutidos em detalhes no Cap tulo Os macr fagos tamb m são ativados
quando outros receptores na membrana plasmática se ligam a opsoninas presentes na
superf cie dos microrganismos As opsoninas são substâncias que cobrem part culas e
assim as marcam para serem fagocitadas Exemplos de receptores de opsonina são os
receptores de complemento que se ligam a fragmentos de prote nas do complemento
que se xam às superf cies microbianas e os receptores de Fc de imunoglobulina G
IgG que se ligam a uma extremidade das mol culas de anticorpo IgG previamente
ligadas a microrganismos pela outra extremidade discutidos no Cap tulo Na
imunidade adaptativa os macr fagos são ativados pelas citocinas secretadas e por
prote nas de membrana presentes em linf citos T as quais discutiremos no Cap tulo
S bpop la es de Macr fagos
Os macrófagos podem adquirir capacidades funcionais distintas dependendo dos tipos
de estímulos ativadores a que são expostos O exemplo mais n tido disto a resposta
dos macr fagos às diferentes citocinas produzidas pelas subpopulaç es de c lulas T
Algumas dessas citocinas ativam os macr fagos tornando os mais e cientes no killing
dos microrganismos a chamada ativação clássica e essas c lulas são então
chamadas macr fagos M Outras citocinas ativam os macr fagos para que promovam
remodelamento e reparo tecidual a chamada ativação alternativa e essas c lulas
então são chamadas macr fagos M Essas vias de ativação distintas e as citocinas
envolvidas são discutidas no Cap tulo A relação entre as subpopulaç es de
mon citos sangu neos discutida anteriormente e as subpopulaç es de macr fagos não
bem conhecida mas sabido que os mon citos clássicos in amat rios e macr fagos
M compartilham propriedades funcionais Os macr fagos tamb m podem assumir
diferentes morfologias ap s a ativação por est mulos externos como os
microrganismos Alguns desenvolvem citoplasma abundante e são chamados c lulas
epitelioides devido à semelhança com as c lulas epiteliais da pele Os macr fagos
ativados podem se fundir para formar c lulas gigantes multinucleadas o que ocorre
frequentemente em certos tipos de infecç es microbianas como as infecç es por
micobact rias e em resposta a corpos estranhos indiger veis
Mast citos, Bas filos e Eosin filos
Os mast citos bas los e eosin los são tr s tipos celulares adicionais que atuam nas
respostas de imunidade inata e de imunidade adaptativa Todos esses tr s tipos
celulares compartilham a propriedade comum de terem grânulos citoplasmáticos
contendo vários mediadores in amat rios e antimicrobianos os quais são liberados das
c lulas mediante ativação Outra caracter stica dessas c lulas seu envolvimento nas
respostas imunes que conferem proteção contra helmintos e nas reaç es causadoras de
doenças al rgicas As caracter sticas dessas c lulas serão introduzidas nesta seção
enquanto suas funç es serão mais detalhadas no Cap tulo
Mast citos
Os mastócitos são células derivadas da medula óssea presentes nos epitélios da pele e
das mucosas as quais ao serem ativadas liberam numerosos mediadores in amatórios
potentes que conferem defesa contra infecções por parasitas ou produzem os sintomas
das doenças alérgicas Uma citocina chamada fator da c lula tronco ou c Kit ligante
essencial ao desenvolvimento do mast cito Normalmente os mast citos maduros não
são encontrados na circulação mas estão presentes nos tecidos em geral adjacentes a
pequenos vasos sangu neos e nervos Fig B Seu citoplasma cont m numerosos
grânulos ligados à membrana repletos de mediadores in amat rios pr formados
como a histamina bem como proteoglicanas ac dicas que se ligam a corantes básicos
conferindo uma cor azul escura aos grânulos quando corantes especiais são usados
Vários est mulos podem ativar os mast citos e faz los liberar os conte dos dos
grânulos citoplasmáticos no espaço extracelular bem como sintetizar e liberar citocinas
e outros mediadores in amat rios A histamina e os outros mediadores liberados
promovem alteraç es nos vasos sangu neos que causam in amação Os mast citos
expressam receptores na membrana plasmática com alta a nidade por um tipo de
anticorpo denominado IgE e geralmente são recobertos por estes anticorpos Quando
os anticorpos presentes na superf cie do mast cito se ligam ao ant geno são induzidos
eventos sinalizadores que levam à ativação do mast cito Os mast citos tamb m são
ativados quando reconhecem produtos microbianos independentemente da IgE
atuando nesse sentido como sentinelas do sistema imune inato
Bas filos
Os basó los são granulócitos sanguíneos que apresentam muitas similaridades
estruturais e funcionais com os mastócitos Assim como outros granul citos os
bas los derivamde precursores hematopoi ticos amadurecem na medula ssea sua
linhagem diferente da linhagem dos mast citos e circulam no sangue Os bas los
constituem menos de dos leuc citos sangu neos Tabela Embora normalmente
estejam ausentes nos tecidos os bas los podem ser recrutados para alguns s tios
in amat rios Os bas los tamb m cont m grânulos que se ligam a corantes básicos
Fig C e são capazes de sintetizar muitos mediadores que tamb m são sintetizados
pelos mast citos Como estes os bas los expressam receptores de IgE ligam se à IgE e
podem ser ativados pela ligação do ant geno à IgE Como o n mero de bas los nos
tecidos baixo sua importância na defesa do hospedeiro e nas reaç es al rgicas
incerta
Eosin filos
Os eosinó los são granulócitos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo
enzimas nocivas às paredes celulares de parasitas mas que também podem dani car os
tecidos do hospedeiro Os grânulos dos eosin los cont m principalmente prote nas
básicas que se ligam a corantes ácidos como a eosina e isto visto como uma cor
avermelhada em esfregaços de sangue e cortes de tecido corados Fig D Os
eosin los são derivados da medula ssea e circulam no sangue de onde podem ser
recrutados para os tecidos As citocinas GM CSF interleucina IL e IL promovem
a maturação do eosin lo a partir dos precursores mieloides Alguns eosin los
normalmente estão presentes nos tecidos perif ricos em especial nos revestimentos de
mucosa dos tratos respirat rio gastrintestinal e geniturinário e seu n mero pode
aumentar por meio do recrutamento a partir do sangue que ocorre no contexto da
in amação
C l las Dendr ticas (DCs)
As DCs são células residentes nos tecidos e também circulantes que percebem a
presença de microrganismos e iniciam reações de defesa imune inata além de
capturarem as proteínas microbianas para exibi las às células T e assim iniciar as
respostas imunes adaptativas Essas funç es das DCs as colocam em uma posição
singular no sistema imune atuando como sentinelas de infecção que iniciam a rápida
resposta inata mas tamb m ligando as respostas inatas ao desenvolvimento das
respostas imunes adaptativas Os pap is das DCs na imunidade inata e adaptativa são
poss veis graças a várias caracter sticas importantes presentes nessas c lulas As DCs
expressam TLRs e outros receptores que reconhecem mol culas microbianas e
respondem aos microrganismos secretando citocinas que recrutam e ativam c lulas
inatas nos s tios de infecção As DCs tamb m são extremamente e cientes na captura de
ant genos proteicos de microrganismos degradação desses ant genos e exibição de
partes desses ant genos para o reconhecimento pelas c lulas T A resposta imune inata
intensi ca essa capacidade de apresentação de ant geno das DCs e isso um dos
principais mecanismos pelos quais a imunidade inata promove respostas imunes
adaptativas Discutiremos o papel das DCs como mediadoras da imunidade inata e
como APCs nos Cap tulos e respectivamente Aqui introduziremos as
propriedades gerais das DCs
Desen ol imento das C l las Dendr ticas
As DCs t m longas projeç es membranosas são dotadas de capacidades fagoc ticas e
estão amplamente distribu das nos tecidos linfoides epit lio de mucosa e par nquima
de rgãos Fig A maioria das DCs faz parte da linhagem mieloide de c lulas
hematopoi ticas e surge de um precursor que tamb m pode se diferenciar em
mon citos Fig A maturação das DCs depende de uma citocina chamada Flt
ligante que se liga ao receptor tirosina quinase Flt nas c lulas precursoras As células
de Langerhans um tipo de DC encontrada na camada epitelial da pele desenvolvem se a
partir de precursores embrionários no saco vitel nico ou f gado fetal no in cio do
desenvolvimento do organismo e assumem a resid ncia na pele antes do nascimento
Todas as DCs expressam ambas as mol culas do complexo principal de
histocompatilidade MHC do ingl s major histocompatibility complex de classes I e II
que são essenciais para a apresentação de ant genos às c lulas T CD e CD
respectivamente
FIGURA 2.4 C l las dendr ticas.
 A, Mic g afia de l de DC c l i ada de i ada de ec e da ed la ea.
B, Mic g afia ele ica de a ed a de a DC a d e e i a je e
de e b a a. C e D, DC a ele, il ada e e a ica e e (C) e e c e
de ele (D) c ad c a ic e ec fic a a c l la de La ge ha ( e
a a ece e a ul e a c l a i e i ica). E e F, DC e li f d ,
il ad e e a ica e e (E) e e c e de li f d i (F) c ad c
a ic a cad c fl e c cia c a c l la B f l c l ( erde) e
DC a a de c l la T ( ermelho). (A, B, e D, C e ia de D . Y-J Li , MD, A de
Ca ce Ce e , H , Te a . F, C e ia de D . Ka h Pa e a d Je ife Wal e ,
U i e i f Mi e a Sch l f Medici e, Mi ea li .)
FIGURA 2.5 Mat ra o de c l las dendr ticas.
 A DC ge a a i de a c l la ec a c da li hage iel ide, a
ed la ea, e e dife e cia adici al e e e b la e . A i ci ai
b la e a DC cl ica e a DC la aci ide . A DC
i fla a ia de gi e ecid i fla ad . DC, c l la de d ica.
S bpop la es de C l las Dendr ticas
Existem duas populaç es principais de DCs que diferem quanto às propriedades
fenot picas e funç es principais Tabela As funç es dessas subpopulaç es re etem
suas atividades p ex tipos de citocinas secretadas bem como suas localizaç es
As DCs clássicas também chamadas DCs convencionais são o principal tipo
de DC envolvida na captura de antígenos proteicos de microrganismos que
entram através dos epitélios bem como na apresentação dos antígenos às
células T Essas c lulas foram identi cadas pela primeira vez por sua
morfologia e capacidade de estimular fortes respostas de c lulas T al m de
serem a subpopulação mais numerosa de DCs nos epit lios e rgãos linfoides
A maioria dessas c lulas derivam de precursores mieloides que migram da
medula ssea para se diferenciarem localmente em DCs residentes em tecidos
linfoides e não linfoides Similarmente aos macr fagos teciduais essas c lulas
DC amostram constantemente o ambiente em que residem Por exemplo no
intestino as DCs parecem emitir processos que atravessam as c lulas epiteliais
e se projetam para dentro do l men onde podem atuar capturando ant genos
luminais As c lulas de Langerhans na epiderme desempenham pap is
similares aos das outras DCs clássicas
As DCs clássicas podem ser adicionalmente divididas em duas subpopulaç es
principais Fig e Tabela Todas as DCs clássicas expressam MHC de
classe II e CD c por m as subpopulaç es podem ser identi cadas por
marcadores adicionais A subpopulação mais numerosa principal distinguida
pela alta expressão de BDCA CD c em seres humanos ou de integrina CD b
em camundongos al m do fator de transcrição IRF mais potente na
condução das respostas de c lulas T CD A outra subpopulação identi cada
pela expressão de BDCA em seres humanos ou em camundongos de CD
nos tecidos linfoides ou da integrina CD nos tecidos perif ricos e o fator de
transcrição IRF especializada na apresentação de ant genos às c lulas T
CD e direciona sua diferenciação em CTLs Algumas DCs clássicas
encontradas nos tecidos podem ser derivadas de mon citos sangu neos
recrutados especialmente em situaç es de in amação
As DCs plasmacitoides produzem a citocina antiviral conhecida como
interferon IFN tipo I em resposta aos vírus e podem capturar microrganismos
transmitidos pelo sangue e transportar seus antígenos para o baço para
apresentação às células T Essas DCs são assim nomeadas porque ap s sua
ativação começam a se tornar morfologicamente parecidas com os plasm citos
Desenvolvem se na medula ssea a partir de um precursor que tamb m origina
as DCs clássicas sendo encontradas no sangue e em pequenos n meros nos
rgãos linfoides As DCs plasmacitoides são as principais produtoras das
citocinas chamadas interferons IFNs de tipo I no corpo que promovem
atividades antivirais potentes e exercem papel importante na defesa do
hospedeiro contra os v rus Cap tulo
Tabela 2.3
S bpop la es de C l las Dendr ticas H manas
Células Dendríticas Clássicas Convencionais
Característica
Distintiva Principal Apresentação Cruzada
Células Dendríticas
PlasmacitoidesMarcadores de
superf cie
CD c
BDCA CD c
Dectina CLEC A
Dectina CLEC
CD c
BDCA CD
CLEC A
XCR
BDCA CD
BDCA CD
CD
TLRs
expressos
Vários Vários Altos n veis de TLR TLR
Fatores de
transcrição
IRF IRF E
Principais
citocinas
produzidas
IL outras IL IFN tipo I
Principais
funç es
postuladas
Imunidade inata fonte de
citocinas in amat rias
Imunidade adaptativa
captura e apresentação
de ant genos
principalmente a c lulas
T CD
Imunidade adaptativa
captura e apresentação
cruzada de ant genos a
c lulas T CD
Imunidade antiviral
resposta inata inicial
condicionamento de
c lulas T antivirais
O c heci e b e a b la e de c l la de d ica (DC ) h a a , e ecial e e j
a ecid , i c le e h i a dife e a e ela b la e de DC i a , ai
e dada . O a b la e de DC f a de c i a c ba e a e e de i
a cad e de e f cie a ig a a a i d i ecid ai ( . e .: c l la de La ge ha e
DC e id ica e i e iciai e e e e ecid ). N e e da a DC e e a
l c la d c le i ci al de hi c a ibilidade de cla e II. A DC ci -de i ada e e a
CD14 e DC-SIGN, dife e e da b la e a e i e e de c i a e de e de e l e in i o
d a e a ea e i fla a ia . A DC de d i a i ada de e ibi a a ge e
e i a a a e a a le cia; e a f lada f i li ada a abela.
IL, i e le ci a; IFN, i e fe ; TLRs, ece e d i Toll.
Outra população de c lulas denominada c lulas dendr ticas foliculares FDCs do
ingl s follicular dendritic cells exibem morfologia dendr tica mas não estão
relacionadas às DCs discutidas previamente Não derivam de precursores na medula
ssea e não apresentam ant genos proteicos às c lulas T mas estão envolvidas na
ativação da c lula B junto aos rgãos linfoides Cap tulo
Linf citos
Os linfócitos células ímpares da imunidade adaptativa são as nicas células no corpo
que expressam receptores antigênicos clonalmente distribuídos cada um dos quais
especí co para um determinante antigênico diferente Cada clone de linf citos T e B
expressa receptores antig nicos com especi cidade nica diferente das especi cidades
dos receptores presentes nos outros clones Conforme discutiremos aqui e em cap tulos
posteriores existem milh es de clones de linf citos no corpo capacitando qualquer
indiv duo a reconhecer e responder a milh es de ant genos estranhos
O papel dos linf citos como mediadores da imunidade adaptativa foi estabelecido
por várias linhas de evid ncia acumuladas ao longo de d cadas de pesquisas Um dos
ind cios mais recentes veio da observação de que seres humanos com estados de
imunode ci ncia cong nita e adquirida apresentavam n meros reduzidos de linf citos
na circulação perif rica e nos tecidos linfoides Experimentos realizados com
camundongos e ratos mostraram que a depleção de linf citos comprometia as respostas
às imunizaç es e que os linf citos são o nico tipo celular capaz de transferir
imunidade espec ca a microrganismos de animais imunizados para animais naive
Experimentos in vitro estabeleceram que a estimulação de linf citos com ant genos leva
a respostas que apresentam muitas das caracter sticas das respostas imunes induzidas
sob condiç es mais siol gicas in vivo Em seguida à identi cação dos linf citos como
mediadores da imunidade humoral e celular muitas descobertas foram feitas em um
ritmo acelerado acerca dos diferentes tipos de linf citos suas origens na medula ssea
e no timo seus pap is em várias respostas imunes e as consequ ncias de sua aus ncia
Entre os achados mais importantes estava o de que os receptores ant geno espec cos
clonalmente distribu dos e altamente diversi cados são produzidos unicamente por
linf citos e por nenhum outro tipo de c lula Mais recentemente foi acumulada uma
quantidade enorme de informação sobre os genes prote nas e funç es dos linf citos
Um dos aspectos mais fascinantes da biologia dos linf citos como o repert rio
extremamente diversi cado de receptores antig nicos com diferentes especi cidades
gerado a partir de um pequeno n mero de genes codi cadores desses receptores
presentes na linhagem germinativa Hoje sabe se que os genes codi cadores de
receptores antig nicos de linf citos são formados pela recombinação de segmentos de
DNA durante a maturação dessas c lulas Existe um aspecto aleat rio nesses eventos de
recombinação somática que resulta na geração de milh es de diferentes genes de
receptor recombinados e em um repert rio altamente diverso de especi cidades
antig nicas entre diferentes clones de linf citos Cap tulo
O n mero total de linf citos em um adulto sadio cerca de Desse total ∼
estão no sangue ∼ estão na pele ∼ estão na medula ssea ∼ estão nos
tecidos linfoides das mucosas dos tratos gastrintestinal e respirat rio e∼ estão nos
rgãos linfoides principalmente baço e linfonodos Primeiramente descreveremos as
propriedades dessas c lulas e em seguida sua organização em vários tecidos linfoides
Classes de Linf citos
Os linfócitos consistem em classes distintas com diferentes funções e produtos
proteicos Tabela As principais classes de linf citos foram introduzidas no
Cap tulo Fig Do ponto de vista morfol gico todos os linf citos são similares e
sua apar ncia não re ete sua heterogeneidade nem suas diversas funç es Os linfócitos
B as c lulas produtoras de anticorpos foram assim chamados por terem sido
encontrados em processo de amadurecimento em um rgão chamado bursa bolsa de
Fabricius encontrado em aves Em mam feros não há equivalente anat mico da bursa e
os estágios iniciais da maturação da c lula B ocorrem na medula ssea Assim o nome
linfócitos B hoje se refere aos linf citos derivados da medula ssea Os linfócitos T
mediadores da imunidade celular surgem a partir de c lulas precursoras na medula
ssea que migram e amadurecem no timo portanto linfócitos T se refere aos linf citos
derivados do timo
Tabela 2.4
Classes de Linf citos
Percentual dos Linfócitos
Totais
Classe Funç es
Receptor Antigênico e
Especi cidade
Marcadores
Fenotípicos
Selecionados Sangue Linfonodo Baço
Linfócitos T
Linf citos T
auxiliares
CD
Ativação da
c lula B
imunidade
humoral
Ativação de
macr fago
imunidade
celular
Estimulação da
in amação
Heterod meros
Especi cidades
diversas para
complexos
pept deo MHC
classe II
CD CD
CD
Linf citos T
citot xicos
CD
Killing de c lulas
infectadas com
microrganismos
c lulas tumorais
Heterod meros
Especi cidades
diversas para
complexos
pept deo MHC
de classe I
CD CD
CD
C lulas T
reguladoras
Supressão da
função de outras
c lulas T
regulação das
respostas
imunes
manutenção da
autotolerância
Heterod meros
Espec co para
autoant genos
e alguns
ant genos
estranhos
complexos
pept deo MHC
classe II
CD CD
CD
FoxP mais
comum
mas
tamb m
outros
fen tipos
Raro
C lulas T
natural killer
NKT
Supressão ou
ativação de
respostas
imunes inata e
adaptativa
Heterod meros
Especi cidade
limitada para
complexos
glicolip dio
CD
CD CD
receptor
de Fc
para IgG
CD
Raro
Linf citos T Funç es auxiliar e
citot xica
imunidade
inata
Heterod meros
Especi cidades
limitadas para
ant genos
pept dicos e
não pept dicos
CD CD e
CD variáveis
Raro Raro Raro
C lulas T
invariantes
associadas
à mucosa
MAIT
Funç es auxiliar e
citot xica no
intestino
Heterod meros
Especi cidade
limitada para
metab litos
bacterianos
CD CD
maioria
Raro Raro
Linfócitos B
Percentual dos Linfócitos
Totais
Classe Funç es
Receptor Antigênico e
Especi cidade
Marcadores
Fenotípicos
Selecionados Sangue Linfonodo Baço
C lulas B
foliculares
Produção de
anticorpo
imunidade
humoral
Ig de superf cie
Especi cidades
diversas para
muitos tipos
de mol culas
Receptores de Fc
MHC de
classe II
CD CD
C lulas B da
zona
marginal
Produção de
anticorpo
imunidade
humoral
Ig de superf cie
Especi cidades
limitadas para
um conjunto
restrito de
mol culas
IgM CD
C lulas B Produção de
anticorpo
imunidade
humoral
Especi cidades
limitadas para um
conjunto restrito
de mol culas
IgM CD
CD CD
por m CD
Raro Raro
E a abela e e a i ci ai iedade d li f ci d i e a i e ada a i . F a
e cl da a c l la natural killer e a c l la li f ide i a a , e di c ida Ca l 4.
Ig, i gl b li a; MHC, c