FARMACOLOGIA DA TRANSFORMAÇÃO COLINÉRGICA

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FARMACOLOGIA DA TRANSFORMAÇÃO COLINÉRGICA 
 
 
Introdução 
Como abordado anteriormente, no sistema colinérgico o 
neurotransmissor envolvido na transmissão de sinais é a 
acetilcolina (ACh) e existem dois receptores envolvidos: 
muscarínicos e nicotínicos. Os receptores nicotínicos 
estão presentes nos gânglios nervosos e no tecido 
muscular esquelético, enquanto que os receptores 
muscarínicos estão mais a nível periférico, como coração, 
pulmão, olhos e etc. Importante lembrar que os 
receptores muscarínicos do tipo 1, 3 e 5 são receptores 
excitatórios, e os receptores muscarínicos 2 e 4 são 
inibitórios. Sabendo-se disso, é possível prever os 
possíveis efeitos das drogas agonistas ou antagonistas. 
 
Ação da Acetilcolina e Fármacos Agonistas 
Colinérgicos 
Quando a acetilcolina é liberada, ela ativa os receptores 
muscarínicos nos órgãos efetores. Os efeitos da ativação 
do sistema nervoso parassimpático, seja pela acetilcolina 
ou por um agonista colinérgico, estão representados na 
figura abaixo: 
 
A ACh tem um inotropismo negativo porque reduz a 
força de contração cardíaca e tem um cronotropismo 
negativo também, porque reduz a frequência cardíaca. 
Além disso, reduz a atividade cardíaca (M2) e promove 
vasodilatação devido a presença de receptor M3 no vaso 
sanguíneo (a ativação desse receptor M3 promove a 
produção de óxido nítrico -NO- , contribuindo para a 
queda da pressão arterial). 
O sistema colinérgico está envolvido com a digestão e 
repouso, dessa forma a ativação do receptor colinérgico 
no sistema gastrointestinal promove a contração e 
aumento do peristaltismo e motilidade gastrointestinal. 
Além disso, estimula a secreção ácida. O receptor 
muscarínico 1 (M1), quando ativado pela ACh, induz o 
estômago a produzir ácido clorídrico. 
A acetilcolina ativando os receptores colinérgicos no 
pulmão promove a broncoconstrição, dessa forma, 
pacientes que fazem uso de agonista colinérgicos podem 
ter dificuldades respiratórias. 
No sistema genitourinário, a ativação dos receptores 
colinérgicos promove a contração do músculo liso da 
bexiga e o relaxamento do esfíncter da uretra, 
consequentemente, tem-se a facilitação da micção. 
No SNC existem dois tipos de receptores muscarínicos 
principais: M4 e M5. A ativação desses receptores 
promove a regulação da memória cognitiva, a memória de 
aprendizagem, função comportamental, sensorial, motora, 
etc. 
Nas glândulas, a ativação dos receptores colinérgicos 
promove aumento da secreção salivar, sudorípara e 
lacrimal. OBS: pacientes com xerostomia (boca seca) 
podem utilizar fármacos agonistas colinérgicos para 
aumentar a secreção salivar e diminuir a sensação de boca 
seca. 
No olho, a ativação dos receptores colinérgicos promove 
a contração do músculo circular ciliar da íris e a 
acomodação visual, por isso utiliza-se colírios agonistas 
colinérgicos para o tratamento de glaucoma, por exemplo. 
 
Efeitos colaterais dos Agonistas Colinérgicos 
● Queda da pressão arterial (PA) → devido a 
vasodilatação (M3), diminuição da frequência e contração 
cardíaca (M2); 
 
● Gastrite → devido a estimulação da secreção 
gástrica (M1), por isso é contraindicado para pacientes 
com úlcera gástricas; 
 
● Urgência miccional → devido a contração do 
músculo liso da bexiga e relaxamento do esfíncter da 
uretra, promovendo aumento da micção do paciente. 
OBS: Isso é muito útil para pacientes com ​Hiperplasia 
Prostática Benigna​, uma vez que estes apresentam 
dificuldade para urinar devido o aumento da próstata que 
contrai o canal da uretra. Com isso, o uso de fármacos 
agonistas colinérgicos facilitam a micção desses 
pacientes. Porém, se o ​paciente tiver asma é 
contraindicado o uso de fármacos agonista colinérgicos 
não-seletivos uma vez que tanto na próstata como no 
pulmão temos receptor do tipo M3, dessa forma, 
pacientes com asma terão piora do quadro asmático 
devido a broncoconstrição provocada pelo fármaco 
agonista colinérgico não-seletivo. Nesse caso, para 
paciente asmáticos com hiperplasia prostática benigna é 
recomendado o uso de fármacos adrenérgicos que 
facilitam a micção, como a doxazosina (antagonista α1) 
que impede a ligação da noradrenalina no receptor 
adrenérgico e, consequentemente, promove o relaxamento 
do canal da uretra. 
● Dor abdominal, vômito e diarreia → isso ocorre 
uma vez que tem-se o aumento do peristaltismo devido a 
ativação do sistema colinérgico. OBS: paciente que 
possui algum problema neurológico ou acaba de sair do 
procedimento cirúrgico apresenta o íleo paralítico, ou 
seja, para o trânsito intestinal deste paciente formando 
fecaloma (massa fecal) obstruindo o trânsito intestinal, 
logo é preciso aumentar o peristaltismo para que ele 
consiga evacuar. Dessa forma, pode recomendar o uso de 
agonista colinérgico uma vez que ele aumenta o 
peristaltismo, devido a mimetização da ação da ACh. 
● Sudorese, salivação, lacrimação → aumento das 
secreções glandulares. 
 
 
Droga Agonista Colinérgica 
As drogas agonistas de ação colinérgicas podem ser 
divididas em dois grupos principais: ​drogas de ação 
direta ​e ​de ação indireta. ​As drogas agonistas 
colinérgicas de ação direta agem ativando os receptores 
colinérgicos e aumentando a atividade parassimpática. 
 
Ao passo que as drogas agonistas colinérgicas de ação 
indireta aumentam a atividade parassimpática, entretanto 
não é por ligação direta com o receptor. As drogas 
agonistas indiretas podem aumentar a atividade 
parassimpática através do bloqueio da enzima 
acetilcolinesterase (anticolinesterásicos). Essa enzima é 
responsável por degradar a ACh, logo, bloqueando esta 
enzima não vai ter degradação e, consequentemente, terá 
aumento da quantidade de acetilcolina e aumento da 
ativação dos receptores muscarínicos. 
Tanto os fármacos de ação direta como os 
anticolinesterásicos são drogas que vão ativar sistema 
parassimpático, então a gente chama de drogas 
parassimpatomiméticas​, ou seja, vão mimetizar a ação 
do sistema nervoso parassimpático. 
 
Agonistas Diretos 
A ACh é um neurotransmissor endógeno no organismo, 
porém ela não é usada na clínica porque naturalmente ela 
é degradada rapidamente pela acetilcolinesterase e não 
possui seletividade. Dessa forma, a química farmacêutica 
promoveu modificações da estrutura da acetilcolina com 
o intuito de promover maior resistência à degradação e 
maior seletividade. Com isso, foram sintetizados vários 
análogos da ACh chamados de ​ésteres de colina ​como 
metacolina, carbacol, betanecol e outros. Logo estes 
ésteres de colina são modificações estruturais da ACh. 
Entretanto, existem compostos naturais que também 
ativam o sistema colinérgico, como por exemplo a 
pilocarpina que é um alcaloide natural que ativa 
receptores muscarínicos e apresenta maior resistência que 
a ACh. 
Metacolina 
A ​metacolina (éster de colina) foi praticamente extinta da 
terapêutica porque ela tem uma alta atividade cardíaca, 
causando uma bradicardia exacerbada. Essa substância 
tem uma afinidade menor do que a acetilcolina pela 
enzima acetilcolinesterase, dessa forma, é mais resistente 
à degradação do que a ACh. 
 
Carbacol e Betanecol 
O ​carbacol ​e o ​betanecol ainda são utilizados na clínica, 
ambos possuem praticamente zero afinidadecom a 
enzima acetilcolinesterase, por isso tem um tempo de 
ação longo uma vez que a acetilcolinesterase não 
consegue degradá-los. O carbacol tem uma atividade 
cardíaca menor que a ACh, provocando menos reação 
adversa. Enquanto o betanecol é imprevisível, pode ter 
uma alta atividade cardíaca ou baixa atividade cardíaca. 
Com relação ao sistema gastrointestinal, o carbacol e o 
betanecol têm mais atividade que a ACh, dessa forma, se 
o paciente que está com íleo paralítico, esses fármacos 
podem ser úteis para o tratamento. Da mesma forma 
acontece na atividade urinária, esses dois fármacos 
possuem mais atividade que a ACh, logo são excelentes 
para quem tem hiperplasia prostática. Na atividade ocular, 
o carbacol e o betanecol têm atividade ocular, sendo 
utilizado para tratar glaucoma. 
A ​atropina é um antagonista muscarínico muito utilizado 
em casos de intoxicação colinérgica ou síndrome 
colinérgica aguda, isso porque a atropina se liga ao 
receptor e bloqueia-o, impedindo que a acetilcolina se 
ligue. Entretanto, de todos os fármacos, o carbopol é o 
que tem menor antagonismo da atropina, ou seja, se o 
paciente se intoxicar com carbopol, a atropina pode não 
resolver tão rápido. Agora se for com betanecol a atropina 
resolve rapidamente. Além disso, o carbopol tem uma alta 
atividade nicotínica, dessa forma um paciente intoxicado 
com carbopol pode sentir muita contração muscular 
(tremer). 
 
 
Pilocarpina 
A ​pilocarpina ​é usada principalmente para glaucoma (via 
tópica - colírio) e para tratar xerostomia (via oral). 
Quando a pessoa tem glaucoma de ângulo aberto tem-se 
uma dilatação tanto do músculo ciliar como do músculo 
constritor, fechando a passagem por onde o humor aquoso 
seria drenado. Logo isso pode ser tratado com um 
agonista colinérgico porque a ACh se liga ao receptor M3 
presente nesses músculos e promove a contração, abrindo 
a passagem para e humor aquoso passar e chegar no canal 
onde será drenado. A metacolina só é usada para ver 
reatividade brônquica. 
 
Agonistas Indiretos 
Como dito anteriormente, as drogas agonistas indiretas 
aumentam a atividade do sistema parassimpático, porém 
não se ligam diretamente aos receptores colinérgicos. 
Esses fármacos agem bloqueando a atividade da enzima 
acetilcolinesterase, dessa forma impedem a degradação da 
Ach e, consequentemente, promovem o aumento da 
atividade parassimpática. Por isso esses fármacos são 
conhecidos como anticolinesterásicos. 
A ACh é formada pela junção da colina com o 
Acetil-CoA, a acetilcolinesterase vai quebrar esse 
neurotransmissor novamente no que ela era: colina e 
Acetil-CoA, essas duas estruturas não possuem atividade 
nos receptores muscarínicos e nicotínicos. Existem dois 
tipos de colinesterases: a ​acetilcolinesterase e a 
butirilcolinesterase. 
A acetilcolinesterase é encontrada no líquido 
cefalorraquidiano, junção neuromuscular, sinapses 
colinérgicas e sua função principal é regular a ACh livre 
nas terminações colinérgicas (quando está sendo liberada 
da célula para o órgão efetor). Além disso, nós temos a 
butirilcolinesterase que também degrada a ACh, porém é 
encontrada no plasma, sangue e nos tecidos. Os 
anticolinesterásicos vão bloquear a acetilcolinesterase e 
não a butirilcolinesterase. 
A acetilcolinesterase é uma enzima de membrana, dessa 
forma ela fica ancorada na superfície da célula. A ACh 
fica ancoragem na superfície através de um colágeno com 
formato de “árvore” (chama de árvore do colágeno). Cada 
árvore é capaz de carregar 3 acetilcolinesterase e cada 
acetilcolinesterase tem 4 subunidades/sítios ativos, ou 
seja, cada sítio ativo consegue degradar uma ACh, logo 
cada acetilcolinesterase consegue degradar 4 moléculas 
de ACh e cada árvore de colágeno consegue degradar 12 
moléculas de ACh. 
A acetilcolinesterase tem dois sítios importantes: ​sítio 
aniônico e o sítio esterásico. ​O sítio aniônico serve 
apenas para ancorar a molécula da ACh dentro da 
acetilcolinesterase, enquanto o sítio esterásico é 
responsável por degradar a ACh, transformando-a em 
colina e acetato novamente. 
 
A primeira anticolinesterase descoberta foi a fisostigmina 
extraída de uma planta, a partir dela foram sintetizados 
vários outros. Os anticolinesterásicos possuem algumas 
classificações químicas: 
● Aminas mono e biquartenário → apresentam 
um tempo de ação rápido/curto, cerca de 5 a 15 
minutos apenas. Exemplos de anticolinesterásicos: 
edrofônio, ambenônio, demecário. 
● Carbamatos ​→ apresentam um tempo de ação 
mais longo, durante algumas horas. Ex: 
fisostigmina, neostigmina, piridostigmina. 
● Compostos Organofosforados → são inibidores 
irreversíveis da acetilcolinesterase. Apresentam 
um tempo de ação muito demorado, durante 
alguns dias. Ex: paration, malation, isoflurofato, 
ecotiofato. OBS: o ecotiofato é muito utilizado 
como colírio para o tratamento de glaucoma uma 
vez que eles aumentam a oferta de ACh e esta 
promove a constrição do músculo ciliar e do 
músculo constritor, abrindo a passagem para e 
humor aquoso passar e chegar no canal onde será 
drenado. 
OBS: ​existem vários agrotóxicos que são a base de 
organofosforados, com isso, em caso de intoxicação com 
esse composto, o paciente apresenta uma síndrome 
colinérgica aguda porque a acetilcolinesterase está 
bloqueada de forma irreversível por um fármaco que dura 
até 100 horas, isso vai aumentar a concentração da ACh 
no organismo, levando a pessoa a ter bradicardia, 
broncoconstrição, salivação excessiva e muita contração 
muscular. O antídoto para isso é um antagonista 
colinérgico ​atropina​, uma vez que a atropina bloqueia os 
receptores colinérgicos e, consequentemente, bloqueia a 
ação da ACh. 
 
Edrofônio 
Pacientes com miastenia grave produzem anticorpos 
contra os receptores colinérgicos. Esses anticorpos 
bloqueiam os receptores nicotínicos, logo a ACh não 
consegue se ligar neste receptor, fazendo com que não 
ocorra contração muscular. Nesse caso, pode-se utilizar 
um anticolinesterásico uma vez que este bloqueia a 
enzima que degrada ACh, logo essa ACh consegue 
competir com o anticorpo pela ligação ao receptor. Por 
estar em grande quantidade, a ACh consegue se ligar ao 
receptor e promover a contração muscular. O edrofônio 
tem um tempo de duração de apenas 15 min, logo ele só é 
utilizado para diagnóstico de miastenia gravis. Após 
diagnosticado positivamente o paciente vai ser tratado 
com os carbamatos (fisostigmina, neostigmina, 
piridostigmina) que possuem tempo de ação de 6 horas e 
o paciente pode tomar o medicamento 3x por dia. 
 
Fisostigmina 
A ​fisostigmina é suscetível à hidrólise química e 
atravessa a barreira hematoencefálica, isso impedia de 
usá-la para tratamento de glaucoma porque ela possuía 
efeito a nível central. Dessa forma, foi realizado 
modificações na molécula tornando-a um pouco mais 
resistente a ação da acetilcolinesterase (por isso tem um 
tempo de ação maior), adicionaram radicais deixando a 
estrutura mais complexa, dificultando a degradação pela 
acetilcolinesterase e impedindo que ela atravessasse a 
barreira hematoencefálica. 
 
Pralidoxima 
Em casos de intoxicação por um anticolinesterásico 
organofosforado, existeum medicamento que pode ser 
utilizado para reverter o quadro, sendo ele a ​pralidoxima​. 
Porém, a pralidoxima só funciona depois de uns 40 min 
que o paciente tomou o organofosforado. Isso porque esse 
é o tempo que demora para o organofosforado estabilizar 
a ligação na acetilcolinesterase. Logo, neste período de 40 
minutos, o organofosforado ainda está se ligando (ficando 
estável) e assim, a pralidoxima consegue reverter o 
quadro de intoxicação. Se passar uma hora por exemplo, a 
pralidoxima já não consegue reverter porque a ligação do 
organofosforado com a acetilcolinesterase já está muito 
estável/forte. 
 
 
Uso clínico dos ​dos inibidores da acetilcolinesterase: 
● No olho → promovendo miose - contração da 
pupila; 
● contração do esfíncter; 
● Tratamento de glaucoma → porque aumenta a 
ACh, causando a ocorrência da contração no 
músculo ciliar e constritor; 
● No trato gastrointestinal → aumentar a motilidade 
(íleo paralítico pós cirúrgico, por exemplo); 
● Placa motora (miastenia gravis) → diagnóstico 
com edrofônio para miastenia gravis e tratamento 
com os carbamatos; 
● Reversão do bloqueio neuromuscular do pós 
operatório → Ex: neostigmina, uma vez que 
aumenta a quantidade de ACh, promovendo a 
contração muscular; 
● Reversão da toxicidade por agentes 
anticolinérgicos → os anticolinesterásicos 
aumentam a oferta de ACh e, consequentemente, 
deslocam os bloqueadores colinérgicos. 
A atropina é um antimuscarínico que bloqueia os 
receptores colinérgicos. Em caso de intoxicação por 
atropina, o paciente apresenta efeito do sistema simpático, 
uma vez que o parassimpático está bloqueado. Logo, para 
reverter o quadro de intoxicação pode-se utilizar um 
anticolinesterásico uma vez que promove o aumento da 
ACh, este compete com a atropina e vence, se ligando aos 
receptores. 
Existem dois tipos de receptores nicotínicos: no tecido 
muscular e no neurônio. O paciente pode ter uma 
hipertensão por toxicidade com anticolinesterásico uma 
vez que tem-se aumento da ACh no organismo, porque 
ela não está sendo degradada, com isso ela pode ativar o 
nicotínico neuronal presente no gânglio, ativando o 
sistema simpático e promovendo a liberação de 
noradrenalina, causando uma hipertensão. 
 
Fármacos de ação antagonista 
Os antagonistas são chamados de parassimpaticolítico, 
uma vez que vão impedir a ação parassimpática. Os 
antagonistas muscarínicos são drogas que se ligam aos 
receptores colinérgicos e impedem a ligação e ação da 
acetilcolina. 
Atropina 
A ​atropina é um antagonista competitivo da ACh. É 
extraída de uma planta, sendo considerado o principal 
antagonista muscarínico. Não tem seletividade, tanto que 
quando o paciente se intoxica com organofosforado, ela é 
o fármaco de escolha. 
Como a atropina bloqueia a ação parassimpática, tem-se a 
sobreposição da ação simpática, com isso o paciente pode 
apresentar: 
● boca seca; 
● Midríase (dilatação da pupila); 
● Nariz seco; 
● Taquicardia; 
● Pele ressecada; 
● Sintomas centrais (alucinações, confusão mental. 
amnésia); 
● Dificuldade de micção. 
 
As ações farmacológicas da atropina são: 
● Quando o paciente tem problema com o nervo 
vago, começa a secretar muita ACh no organismo. Com 
isso, o paciente pode até desmaiar porque a ACh no 
receptor muscarínico do coração diminui frequência 
cardíaca e diminui força de condução elétrica. Nesse 
caso, pode-se utilizar a atropina para reverter o quadro; 
● Quando o paciente tem aumento da secreção de 
ACh, ele pode ter cólica, aumento do peristaltismo, 
evacuação, micção exagerada, logo a atropina por não 
ter seletividade, bloqueia todos esses efeitos. 
● No olho também é usado atropina para fazer 
dilatação, geralmente em exames oftalmológicos, porém 
antes deve medir a pressão intraocular para não ocorrer 
a formação de glaucoma; 
● Como o sistema parassimpático faz 
broncoconstrição, a atropina poderia fazer 
broncodilatação, porém tem outros medicamentos mais 
recomendados porque a atropina não tem seletividade e 
vai acabar tendo vários efeitos adversos. 
OBS: Em caso de intoxicação por atropina, é utilizado a 
fisostigmina, porque ela bloqueia a acetilcolinesterase. 
 
Fármacos antagonistas colinérgicos seletivos 
A ​escopolamina também foi extraída de uma planta. 
Apresenta seletividade uma vez que proveu modificação 
química, originando o buscopan, muito utilizado para 
cólica. Buscopan e a novatropina são indicados para 
distúrbios gastrointestinais em situações de cólicas 
menstruais, renais (atualmente usa-se mais piroxicam) 
uma vez que são bloqueadores de receptores 
muscarínicos, diminuem a contração do músculo liso no 
útero, no intestino e assim reduz a cólica do paciente. 
 
O ​atrovent ​(ipratrópio) é antimuscarínico com 
seletividade no pulmão. No pulmão tem receptor 
muscarínico M3, este fármaco bloqueia esse receptor e 
impede a broncoconstrição ocasionada pela acetilcolina. 
Em caso de crise asmática, é interessante administrar o 
atrovent na forma inalatória uma vez que impede a 
broncoconstrição, porém é sempre associado com 
agonista beta-2 adrenérgico porque ele ativa e faz 
broncodilatação. Logo, essa associação impede a 
broncoconstrição pelo sistema parassimpático e promove 
a broncodilatação pelo sistema simpático. Entretanto, o 
uso do agonista beta-2 para asma pode causar taquicardia 
porque o receptor beta-2 também está presente no 
coração. Essa terapia combinada com agonistas beta-2 
adrenérgico em casos de asma é o que chamamos de 
sinergismo.