Farmacologia do Sistema Digestório

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DESCRIÇÃO
A descrição e a caracterização dos fármacos que modulam o funcionamento do sistema
digestório.
PROPÓSITO
Compreender os eventos fisiológicos gastrointestinais e o racional da utilização dos principais
fármacos que atuam neste sistema, algo importante para empregá-los com eficácia e segurança
na prática clínica.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever a farmacologia das diferentes classes de fármacos que alteram o padrão de secreção
ácida
MÓDULO 2
Reconhecer a farmacologia dos antieméticos e digestivos e suas principais implicações na
prática clínica
MÓDULO 3
Identificar a farmacologia dos fármacos laxativos, antidiarreicos e antifiséticos, com delineamento
da sua utilização clínica
INTRODUÇÃO
Desde os nossos estudos mais primários, somos ensinados que a digestão é uma atividade
fisiológica complexa e envolve muitos órgãos do nosso corpo, aqueles que compõem o nosso
sistema digestório. Todas as etapas do processo digestivo são importantes, desde a escolha dos
alimentos até a eliminação após o processo de absorção dos nutrientes. Quando este sistema
complexo e organizado é exposto à alguma condição atípica (substância tóxica, efeito adverso de
medicamentos, ou quaisquer outras situações desfavoráveis), uma gama de fármacos pode ser
utilizada para atenuar a condição de anormalidade ou reestabelecer a fisiologia natural deste
sistema – o tema do nosso estudo: a farmacologia do sistema digestório.
MÓDULO 1
 Descrever a farmacologia das diferentes classes de fármacos que alteram o padrão
de secreção ácida
FÁRMACOS QUE MODULAM A SECREÇÃO
ÁCIDA ESTOMACAL
Se pensarmos a digestão como uma maquinaria complexa que reduz o tamanho dos alimentos
ingeridos para disponibilizar os nutrientes para o processo de absorção, reconhecemos
facilmente a importância do processo de mastigação. Entretanto, este processo mecânico não é
suficiente para promover a absorção dos nutrientes. É preciso que, após a deglutição, os
alimentos previamente triturados sejam dispostos em uma solução ácida capaz de iniciar o
processo de digestão química: o conteúdo ácido estomacal. Cabe destacar também que a
acidez estomacal protege o organismo da infecção de inúmeros patógenos.
Em condições fisiológicas de normalidade, a solução ácida gástrica não representa risco de
danos ou sintomas de doenças pépticas ácidas, por conta de mecanismos naturais de defesa.
Entretanto, em condições patológicas, a mucosa gástrica pode perder sua capacidade de se
defender frente à acidez do conteúdo estomacal e iniciar processos inflamatórios dolorosos e
incômodos, conhecidos como gastrite e úlceras. Por todas essas razões, faz-se necessário o
estudo dos fármacos que modulam a secreção ácida gástrica, os quais veremos neste módulo.
A secreção ácida é um processo complexo, que envolve a liberação neuronal de acetilcolina e a
liberação parácrina de histamina e endócrina de gastrina, que, em conjunto, regulam a secreção
de prótons (íons H+) pelas células parietais no estômago.
Veja, a seguir, o modelo esquemático do controle da secreção ácida.
 A imagem ilustra a célula parietal com seus três receptores estimuladores de membrana: os
muscarínicos do tipo M3 (responsivos a acetilcolina), os histamínicos H2 e os receptores de
gastrina (do tipo colecistocinina B ou 2 – CCK2). Os receptores muscarínicos, quando
estimulados pela acetilcolina, levam ao aumento de cálcio intracelular, semelhante aos receptores
de gastrina, que causam o mesmo evento intracelular.
H2
Os números que acompanham as designações dos receptores podem estar subscritos ou não
subscritos. Essas duas formas estão corretas e você, certamente, irá se deparar com as duas
formas nas fontes bibliográficas da Farmacologia.
GASTRINA
O processo de digestão é complexo e envolve a liberação de muitos hormônios que favorecem o
processo de absorção de nutrientes, como a insulina, o glucagon e a gastrina. No estômago,
mais especificamente nas células G localizadas na porção antral do órgão, ocorre a síntese e
liberação da gastrina, um hormônio de origem proteica que aumenta a secreção ácida
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estimulada pela alimentação. Além de favorecer o aumento da acidez, este hormônio também
induz a motilidade gastrointestinal, tão importante para a propulsão dos alimentos ao longo do
tubo gastrointestinal.
A ACETILCOLINA É LIBERADA APÓS EXCITAÇÃO
DAS FIBRAS DOS NERVOS PARASSIMPÁTICOS
DOS NERVOS PARASSIMPÁTICOS, E A
GASTRINA É PRODUZIDA PELAS CÉLULAS G,
PRESENTES NA MUCOSA ANTRAL GÁSTRICA E,
EM PEQUENA PROPORÇÃO, NA MUCOSA DO
DUODENO.
Também com papel importante, temos a ação da gastrina sobre as células enterocromafins
(ECL), célula produtora e secretora de histamina, que modula, de forma parácrina, os receptores
H2 na célula parietal, levando ao aumento do AMP cíclico (cAMP) intracelular, que resulta em
aumento da produção ácida.
O estômago e o esôfago são órgãos que evolutivamente se tornaram capazes de se proteger
frente à acidez estomacal, seja com o funcionamento dos esfíncteres, seja com a intensa
produção de muco.

Este muco, mantido em proximidade às células epiteliais gástricas, secreta bicarbonato e
protege este grupo de células.

Além disso, o muco se torna importante barreira contra a difusão de íons e demais lesões ao
epitélio gástrico.
Todas essas ações em conjunto resultam em estímulo à bomba de próton potássio ATPase
(H+/K+/ATPase) e levam à liberação de prótons (H+) no lúmen estomacal, promovendo a tão
importante acidificação da secreção gástrica. Estes diferentes receptores e as diferentes
modulações que seus substratos exercem modulam a base da farmacologia das disfunções da
secreção ácida, como veremos a seguir. Atualmente, no mercado farmacêutico, temos
disponíveis:
Inibidores de bomba de próton potássio atpase (H+/K+/atpase)
Fármacos antagonistas H2 (receptores de histamina)
Protetores de mucosa
Fármacos antiácidos
FÁRMACOS INIBIDORES DE BOMBAS DE
PRÓTON
Como a classe farmacológica sugere, estes fármacos têm seu mecanismo de ação definido pela
inibição da bomba de próton potássio ATPase (H+/K+/ATPase), tendo ampla importância no
tratamento das disfunções pépticas. Destacam-se, nesta classe, o omeprazol e seu isômero S,
esomeprazol, o lansoprazol e seu enantiômero R, dexlansoprazol, rabeprazol e o
pantoprazol, disponíveis em formulações enterais e parenterais. Estes inibidores de bomba de
próton são pró-fármacos que necessitam de ativação em um meio ácido.
 Estrutura do omeprazol
Alguns dos seus principais parâmetros farmacocinéticos estão descritos no quadro a seguir:
Fármaco
Biodisponibilidade
oral (%)
Meia- vida (h)
Tempo para
pico plasmático
(h)
Omeprazol 30-40 0,5 - 1,0 0,5 - 3,5
Esomeprazol 64-90 1,0 - 1,5 1,5
Lansoprazol 80-85 1,6 1,7
Dexlansoprazol - 1,0 - 2,0 1,0 - 2,0
Pantoprazol 77 1,0 - 1,9 2,0 - 3,0
Rabeprazol 52 1,0 - 2,0 2,0 - 5,0
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 Resumo de parâmetros farmacocinéticos dos inibidores de bombas de próton. Fonte:
traduzido de Strand et al. (2017)
Estes medicamentos são pró-fármacos, que, após absorção sistêmica, devem chegar intactos às
células parietais.

Nas células parietais, eles se difundem pela membrana luminal e são ativados por secreção
ácida nas membranas dos canalículos secretores.

Esta ativação promove modificação no fármaco que impede sua saída do local de ação.

O fármaco ativo se liga covalentemente à bomba de H+/K+/ATPase, inativando-a
irreversivelmente.
Este modelo de inibição irreversível justifica o longo tempo de ação farmacológica que estes
fármacos apresentam, mesmo dispondo de tempo de meia-vida tão curto.
É preciso atentar-se para o fato de que o organismo restaura a secreção ácida pela síntese e
inserção de novas moléculas de bomba na membrana luminal nas células parietais.
 ATENÇÃO
Já que é tão importante chegar intacto ao seu local de ação, estes fármacos devem ser
vinculados em formulações que os protejam daacidez gástrica, como o encapsulamento em
gelatina, comprimidos ou cápsulas de liberação retardada, microgrânulos de revestimento
entérico ou associação com substâncias tamponates, como o bicarbonato de sódio.
Estes fármacos são indicados com segurança no tratamento de diversas doenças pépticas,
levando à cicatrização de úlceras gástricas e duodenais, bem como tratando outras doenças,
como refluxo, doença de Zollinger-Ellison (distúrbio hipersecretor patológico) e esofagite erosiva.
Destaca-se também a atuação em conjunto com antibióticos no tratamento da infecção pela
bactéria Helicobacter pylori, principal infecção da mucosa gástrica de enorme importância
epidemiológica. O ideal é que estes fármacos sejam utilizados pela manhã,
preferencialmente em jejum, uma vez que o jejum aumenta a expressão de bombas de
H+/K+/ATPase.
HELICOBACTER PYLORI
A Helicobacter pylori é uma bactéria gram-negativa associada aos principais distúrbios ácidos,
como gastrites, úlceras estomacais e duodenais, e até mesmo ao desenvolvimento do
adenocarcinoma. Neste contexto, a resolução da infecção é uma abordagem de tratamento
padrão para os pacientes que apresentem sinais e sintomas gastrointestinais em conjunto com a
colonização do estômago por esta bactéria, tanto na região antral quanto no corpo do estômago.
Dentre as estratégias de tratamento, destacam-se a associação de, no mínimo, dois
antimicrobianos – para reduzir o risco de resistência – associado ao uso de inibidores de
bombas de próton, com duração do tratamento de, aproximadamente, 14 dias.
Fonte: Adaptado de Malfertheiner e colaboradores (2017)
Quanto à alimentação, o racional é o mesmo. Sabemos que a ingestão de alimentos estimula
fisiologicamente a secreção gástrica para recebê-los e iniciar o processo digestivo. Por esta
razão, faz-se necessário intervalo de, pelo menos, 30 minutos entre a utilização dos
medicamentos e a alimentação, para que não haja exacerbação da acidez estomacal, capaz de
comprometer o tratamento e reduzir a biodisponibilidade oral dos fármacos. Para aqueles
pacientes que necessitam de ação imediata, encontram-se disponíveis para administração
intravenosa os fármacos omeprazol, esomeprazol, lansoprazol e pantoprazol.
No intestino, estes fármacos são rapidamente absorvidos, ligando-se com facilidade às proteínas
plasmáticas, sendo, então, extensamente metabolizados pelas CYP hepáticas (majoritariamente
CYP2C19 e CYP3A4), o que lhes confere uma gama de interações medicamentosas. As mais
relevantes tratam da utilização concomitante com varfarina (anticoagulante), diazepam e fenitoína
(anticonvulsivantes) e ciclosporina (imunossupressor). Entretanto, não é apenas no aspecto
molecular que as interações podem ocorrer; a redução da acidez estomacal esperada com a
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utilização destes fármacos pode diminuir a biodisponibilidade de outros fármacos, como o
cetoconazol, a ampicilina e os sais de ferro.
EFEITOS ADVERSOS
Para esta classe de fármacos, não são esperados efeitos adversos expressivos, porém alguns
pacientes podem apresentar sintomas inespecíficos, como náuseas, dor abdominal, constipação,
flatulência e diarreia. É preciso cautela na utilização destes medicamentos por pacientes
hepatopatas, além de ser relevante realizar o levantamento da utilização de outros fármacos,
diante dos riscos de interação medicamentosa envolvidos.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS H2
Fármacos desta classe, como a ranitidina, cimetidina, famotidina e nizatidina, atuam inibindo
a produção ácida ao competir de forma reversível com a histamina pela ligação nos receptores
histaminérgicos H2 (vide Figura 1) disponíveis no mercado farmacêutico em formulações enterais
e parenterais. Este grupo de fármacos, apesar de menos potentes que os inibidores de bomba,
reduzem em aproximadamente 70% a secreção de ácido gástrico durante 24 horas. Entre as
principais indicações, destacam-se úlceras gástricas e duodenais, refluxo e profilaxia de úlceras
relacionadas ao estresse.
São fármacos rapidamente absorvidos após administração oral, com tempo de meia-vida que
varia de 1 - 3,5 h, com uma pequena fração destes se ligando a proteínas plasmáticas.
Apresentam eliminação renal, sendo necessária a diminuição de doses em paciente nefropatas.
Com a diminuição da acidez gástrica, é possível ser evidenciada também com esta classe de
fármacos a hipergastrinemia, que estimula as células enterocromafins a liberarem histamina, o
agonista natural dos receptores H2. Com isso, ajustes de dose podem ser necessários para
compensar possíveis falhas terapêuticas. Também é preciso atenção ao descontinuar o
tratamento, pela possibilidade de efeito rebote.
EFEITO REBOTE
Podemos definir o efeito rebote como a produção rápida de efeitos opostos aumentados após a
retirada do estímulo que a causava; neste caso, os medicamentos. A finalização abrupta do uso
de um fármaco pode gerar tal efeito.
No quesito interação medicamentosa, é preciso maior atenção à utilização de cimetidina, uma
vez que este fármaco inibe as CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6, sendo necessária investigação
prévia dos fármacos utilizados previamente à sua indicação. Já para os demais fármacos desta
classe, não são esperadas interações medicamentosas relevantes. Cautela semelhante deve ser
adotada na indicação destes às mulheres grávidas.
 ATENÇÃO
Uma questão especial, que demanda atenção dos prescritores e demais profissionais, é a
utilização destes medicamentos por grávidas e lactentes. Estes fármacos são capazes de
ultrapassar a barreira placentária e ser excretados pelo leite materno; entretanto, até o momento,
não foi relatado pela literatura científica teratogenicidade para esta classe.
EFEITOS ADVERSOS
São considerados fármacos seguros, com poucos efeitos adversos e bem tolerados pelos
usuários. Dentre os relatos mais comuns, estão diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga, dor
muscular e constipação. Apesar de raros, cabe mencionar que alguns pacientes idosos podem
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apresentar algum tipo de confusão mental, delírio e até alucinações após administração
intravenosa.
FÁRMACOS PROTETORES DE MUCOSAS
De forma simplista, podemos dizer que esta classe de fármacos visa aumentar os mecanismos
fisiológicos de proteção da mucosa ou agir como barreira física sobre a superfície lesionada pelo
excesso de acidez. Destacam-se neste grupo os fármacos misoprostol e sucralfato.
 Representação esquemática da mucosa gástrica.
A imagem do modelo esquemático do controle da secreção ácida explicita a presença de
receptores EP3 nas células parietais. Estes receptores são locais de ação das prostaglandinas
E2 (PGE2) e da prostaciclina (PGI2), sintetizadas pela mucosa gástrica, que reduzem a secreção
ácida ao diminuir a concentração de cAMP intracelular. Fármacos como os anti-inflamatórios não
esteroidais (AINEs) diminuem a síntese de prostaglandinas pela inibição das enzimas ciclo-
oxigenases, trazendo como efeito adverso o aumento da acidez estomacal, que pode levar ao
desenvolvimento de quadros ulcerosos.
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MODELO ESQUEMÁTICO DO CONTROLE DA
SECREÇÃO ÁCIDA
O fármaco misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina E1, que, quando administrado
por via oral, é capaz de atuar tanto em células parietais quanto nas células enterocromafins,
inibindo a secreção basal ácida, bem como estimulando a circulação sanguínea local,
aumentando a secreção de muco e bicarbonato. Após absorção oral, o fármaco é convertido (nas
células parietais) em misoprostol ácido, principal metabólito ativo, com curto tempo de meia-vida
e rápida eliminação pela urina.
Vejamos mais sobre os fármacos.
MISOPROSTOL
SUCRALFATO
MISOPROSTOL
Seu uso no tratamento de úlceras gástricas tem sido descontinuado ao longo dos anos em razão
da sua toxicidade e necessidade de múltiplas utilizações para efeito clínico. O misoprostol está
associado a quadros diarreicos e dores abdominais em 30% dos pacientes, além de ser
contraindicado para indivíduos com doençasinflamatórias intestinais e, principalmente, para
mulheres gestantes, em razão de seu estímulo à contratilidade da musculatura uterina, com
consequente efeito abortivo ou indutor de partos. Atualmente, existem disponíveis protocolos de
utilização do medicamento na indução de partos, sobretudo com administração de preparações
para uso intravaginal.
SUCRALFATO
Em lesões causadas pela acidez, algumas proteínas da mucosa gástrica são hidrolisadas por
estímulo da pepsina, causando erosão e ulcerações de mucosa. A utilização de polissacarídeos
sulfatados, como o sucralfato, é capaz de inibir este processo e agir como protetor desta
mucosa. Em ambiente ácido, este fármaco polimeriza em forma gelificada e viscosa, capaz de
aderir à mucosa lesionada por longos períodos após uma única utilização, reduzindo os
desconfortos provocados por ulcerações. Neste polímero, é reduzida a degradação do muco e
ocorre a diminuição da dispersão de íons H+ neste novo fluido. Em segundo plano, estimula a
produção de muco, bicarbonato e prostaglandinas estomacais, além de inibir a ação da pepsina.
Além de sua utilização frente à desregulação da secreção ácida estomacal, este fármaco
também é utilizado por pacientes com síndromes de esofagite ou gastrite biliar, por também se
conjugar a ácidos biliares, e em quadros de mucosite oral. Para ser utilizado, é preciso que o
paciente o faça uma hora antes da alimentação, a fim de que o ambiente ácido seja propício para
sua interação e polimerização.
EFEITOS ADVERSOS
Quanto aos efeitos adversos, o perfil de segurança do fármaco é favorável, representando
apenas risco de constipação intestinal e diminuição da absorção de outros fármacos
(especialmente fenitoína, digoxina, cetoconazol e cimetidina), o que pode ser atenuado com a
ingestão do sucralfato cerca de duas horas após a administração de outros fármacos.
FÁRMACOS ANTIÁCIDOS
O uso de antiácidos é a forma mais simples de tratamento da secreção ácida excessiva,
entretanto podemos dizer que são menos eficientes para tratar úlceras gástricas, tendo maior
utilização no tratamento das duodenais. Estes fármacos ganharam expressão no mercado
farmacêutico em razão de sua venda livre, seu baixo custo e da possibilidade de tratamento de
quadros agudos. São indicados em quadros de azia (refluxo ácido) e esofagite.
A maioria dos antiácidos disponíveis consistem em sais de magnésio e alumínio. O hidróxido de
magnésio reage com a acidez estomacal, formando cloreto de magnésio no estômago, e o
hidróxido de alumínio reage formando cloreto de alumínio. Estes sais exercem seu efeito
gastroprotetor ao elevar o pH estomacal e adsorver a pepsina, resultando em breve atenuação do
desconforto causado pela acidez do conteúdo gástrico.
Outras preparações, como a hidrotalcita, contêm misturas de sais de alumínio e magnésio, e
tendem a manter capacidade de neutralização mais prolongada e efetiva, além de atenuar a
possiblidade de efeitos adversos individuais, uma vez que a utilização medicamentosa de
alumínio tende a propiciar constipação, e a utilização de magnésio, diarreia. Outros sais que
podem ser utilizados são o bicarbonato de sódio e o carbonato de cálcio, que auxiliam na
neutralização do pH gástrico, porém estão associados a quadros de eructações, náusea,
desconforto abdominal e flatulências, mediante formação de CO2 (gás carbônio) no estômago e
nos intestinos. A simeticona, um antifisético que veremos no próximo módulo, pode ser incluída
nas formulações para atenuar estas complicações.
EFEITOS ADVERSOS
Para paciente com insuficiência renal, é necessário acompanhamento minucioso do uso destes
medicamentos, em razão da possibilidade de acúmulo prejudicial de alumínio e magnésio, que
pode propiciar agravos clínicos, como osteoporose, encefalopatia e miopatia. Com relação ao
cálcio, aquele absorvido por via oral após uso de bicarbonato de cálcio e carbonato de cálcio,
pode causar hipercalcemia transitória, condição problemática em pacientes renais crônicos, pela
possibilidade de precipitação de sais de cálcio nos rins, podendo levar à insuficiência renal. Em
geral, os antiácidos devem ser administrados em forma de suspensão ou em outra forma
farmacêutica capaz de acelerar a sua ação neutralizante, como comprimidos mastigáveis, por
exemplo.
Assista ao vídeo a seguir, que se aprofunda no tema fármacos que modulam a secreção gástrica
e os perigos da automedicação.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
MÓDULO 2
 Reconhecer a farmacologia dos antieméticos e digestivos e suas principais
implicações na prática clínica
FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS
Náusea e vômito são manifestações comuns das mais variadas condições fisiológicas e
fisiopatológicas. Podem surgir como complicações advindas do uso de medicamentos, da
gravidez, de infecções, distúrbios vestibulares e uma série de outras etiologias. Estudar esta
grande classe de fármacos é fundamental no manejo destas condições, que reduzem
consideravelmente a qualidade de vida dos pacientes que passam por isso. Cabe dizer que, em
uma situação de infecção alimentar, o vômito, que é a ejeção abrupta do conteúdo estomacal,
pode exercer efeito protetivo ao auxiliar na eliminação de toxinas e impedir sua ingestão
subsequente.
Fisiologicamente, podemos explicar a náusea e o vômito a partir de duas estruturas distintas:
A via de estimulação do centro emético ou centro do vômito (localizada no sistema nervoso
central – SNC).
A via sistema vestibular (localizada no ouvido interno).
SISTEMA VESTIBULAR
Trata-se de um sistema complexo localizado no ouvido interno, onde temos o labirinto, canais
semicirculares permeados pela endolinfa. Este sistema faz comunicação com o cerebelo, órgão
do SNC que garante o equilíbrio. Processos inflamatórios ou outras alterações neste sistema
estimulam o cerebelo a enviar sinal ao centro emético, que, em linhas gerais, pode estimular o
processo de vômito. Doenças neste sistema, como a labirintite, além de dificuldades motoras
relacionadas ao equilíbrio, podem induzir à náusea e ao vômito. O mesmo quadro podemos
esperar de movimentos bruscos ou movimentos suaves repetitivos, como uma montanha-russa ou
um passeio de barco, respectivamente. Muitos indivíduos traduzem estas alterações do sistema
vestibular em estímulos eméticos. Chamamos este processo de distúrbios vestibulares de
cinetose, e os fármacos relacionados ao controle desta sintomatologia são os pró-cinéticos.
Observe a imagem a seguir. A partir daqui, é possível compreender a razão por que muitas
pessoas apresentam náuseas e vômitos em razão de movimentos abruptos ou de emoções.
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Como sugere o nome, o centro do vômito é a região que, quando estimulada, leva ao processo
emético, via uma resposta eferente aos órgãos da periferia do organismo, os do sistema
gastrointestinal. Trata-se de uma estrutura localizada na medula, que recebe comunicação de
outras estruturas próximas, como a zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ), região que recebe
estímulos do sistema vestibular e dos nervos aferentes vagais, aqueles que transmitem os sinais
vindos do intestino para o tronco cerebral.
O caminho contrário, ou via aferente, promove o envio de respostas do sistema gastrointestinal
para o SNC. Sabemos que muitas condições podem levar à resposta emética, sendo as
principais as alterações do trânsito intestinal, a plenitude gástrica, as perdas de motilidade, os
estímulos do álcool e alguns fármacos (os quimioterápicos, por exemplo), que são capazes de
estimular o centro emético e desencadear o vômito. Os fármacos, em especial, após serem
absorvidos na corrente sanguínea, são capazes de ser detectados na ZGQ, uma vez que esta
região da barreira hematoencefálica apresenta certa facilidade de permeabilidade. Tal evento
fisiológico explica o fato de a ZGQ ser o local de ação dos fármacos que induzem o vômito, mas
também ser o local de ação da maioria dos fármacos antieméticos.
Assim como muitos outros sistemas fisiológicos, a comunicação com o centrodo vômito se dá
via neurotransmissores, que encontram seus receptores nas estruturas presentes nesta região,
como apresentado na imagem anterior.
Os principais neurotransmissores relacionados são:
Acetilcolina
Histamina
Serotonina
Dopamina substância P
Encefalinas
Endocanabinoides
Para melhor compreensão, vamos aos desdobramentos farmacológicos da atuação dos
moduladores destes receptores, os fármacos antieméticos.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1
Os fármacos antagonistas dos receptores H1, utilizados comumente como antialérgicos, têm seu
mecanismo de ação centrado na competição de ligação pela histamina.
Fazem parte desta classe os fármacos:
Ciclizina
Hidroxizina
Prometazina
Difenidramina
Dimenidrato
Cinarizina
Todos são eficazes no controle de náuseas e vômitos de diferentes origens, incluindo quadros de
cinetose e náuseas da gravidez e do viajante. Em geral, são fármacos bem tolerados, entretanto
seu uso está associado a efeitos sedativos, como sonolência e outros efeitos depressores do
SNC, e deve ser monitorado a fim de evitar complicações relacionadas.
São fármacos utilizados por via parenteral e enteral, com boa absorção por via oral, com picos
plasmáticos entre uma e três horas. Apresentam boa distribuição pelo organismo e são
metabolizados pelas CYP hepáticas, o que lhes garante possibilidade de interações
medicamentosas clássicas com outros fármacos que utilizam este mesmo mecanismo de
biotransformação, como os benzodiazepínicos, os antidepressivos etc.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
Nesta classe terapêutica, destacamos o uso de:
Escopolamina (ou hioscina)
Trata-se de um fármaco utilizado, principalmente, em quadros de cinetose, mas com pouca
atividade frente ao uso de substâncias irritantes ao sistema gastrointestinal, como os
quimioterápicos, por exemplo. Dentre os efeitos adversos mais comuns, destacam-se aqueles
sabidamente oriundos do bloqueio colinérgico, como boca seca, visão embaçada,
constipação, entre outros. Este fármaco é pouco absorvido por via oral, cerca de 8%, com grande
parte de sua distribuição concentrada nas células musculares da região abdominal e pélvica, o
que justifica seu uso mais expressivo como antiespasmódico.
BLOQUEIO COLINÉRGICO
Refere-se às ações de antagonistas de receptores de acetilcolina, importante neurotransmissor
do sistema nervoso autônomo. Dentre muitas funções no organismo humano, este
neurotransmissor favorece as atividades normais do tubo gastrointestinal. Quando ocorre
bloqueio colinérgico, estas ações fisiológicas da acetilcolina são interrompidas, levando a
algumas complicações, como boca seca e constipação, por exemplo, que atrapalham os
processos digestivos.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES D2
Grande parte da utilização de antagonistas dos receptores de dopamina se dá pelo freio que
estes exercem sobre a sinalização por acetilcolina, que promove estado de gastroparesia
(impedimento ao esvaziamento gástrico), favorecendo sensações de plenitude e náuseas. Em
quadros de gastroparesia, os enterócitos liberam dopamina em excesso, que é inibitória para as
fibras colinérgicas, diminuindo o tônus colinérgico. Este sinal é enviado ao centro do vômito, que
acentua a possibilidade de ocorrência de náusea e o vômito. Os fármacos utilizados como
antagonistas dopaminérgicos, sem que haja intento antipsicótico, não atuam diretamente no
centro do vômito, e seu efeito antiemético esperado é o reestabelecimento da motilidade, sendo
assim chamados de pró-cinéticos.
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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES D2
Fármacos antipsicóticos, como os fenotiazínicos (clorpromazina, perfenazina,
proclorperazina), já tiveram seus efeitos antieméticos descritos, mas também apresentam efeito
de bloqueio sobre os receptores de histamina e muscarínicos. Como efeitos adversos principais,
estão sedação, hipotensão, sintomas extrapiramidais, além de distonias (ao afetarem contrações
musculares) e discinesias (distúrbios da atividade motora). Outros fármacos antipsicóticos, como
o haloperidol, droperidol e levomepromazina, também já foram utilizados para esta finalidade.
Mais um destaque desta classe é a olanzapina, um antipsicótico de segunda geração que atua
em diferentes receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos. Entretanto, para este, também são
esperados efeitos adversos centrais.
Destacam-se, neste grupo de fármacos:
Bromoprida
Trimetobenzamida
Domperidona
Estes fármacos são ditos pró-cinéticos por atuarem como antagonistas de receptores D2, com
menores efeitos sobre o SNC. Já outro pró-cinético conhecido, a metoclopramida, atua na zona
de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) e sobre a motilidade do esôfago, estômago e intestino, sendo
inclusive utilizado no tratamento de algumas doenças, como refluxo. Em razão de seus efeitos a
nível de SNC, são esperados para este fármaco efeitos adversos, como distúrbios do movimento,
cansaço, inquietação motora espasmos oculares e musculares, além da síndrome
extrapiramidal. No geral, estes fármacos são contraindicados nos tratamentos pediátricos e em
pacientes que já utilizem outros medicamentos capazes de causar manifestações
extrapiramidais, como a fluoxetina e paroxetina, dois antidepressivos.
SÍNDROME EXTRAPIRAMIDAL
Quando o bloqueio dos receptores dopaminérgicos é intenso, o freio que anteriormente
controlava o estímulo colinérgico é perdido, e a acetilcolina atua de forma exacerbada, levando a
contrações musculares involuntárias na periferia (tremores, contrações e até espasmos), o que se
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chama efeito extrapiramidal, efeito adverso observado com frequência após utilização desta
classe de fármacos, sobretudo por via intravenosa.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3
A serotonina é um importante neurotransmissor associado às emoções e à felicidade e um
neurotransmissor liberado pelas células enterocromafins (ECL) do intestino delgado em resposta
às substâncias potencialmente tóxicas, como os quimioterápicos e algumas toxinas, por exemplo.
Sua participação nos processos eméticos se deve majoritariamente aos receptores do tipo 5-
HT3, localizados tanto na periferia do organismo (nos nervos aferentes vagais) quanto no SNC (na
ZGQ e no núcleo do trato solitário), onde se encontram em concentrações mais altas.
Esta classe terapêutica compreende os fármacos:
Ondansetrona
Granisetrona
Tropisetrona
Dolasetrona
Palonosetrona
Estes fármacos são bem absorvidos pelo tubo gastrointestinal (TGI), e seus efeitos persistem por
períodos relevantemente altos, mesmo após desaparecimento da circulação, o que sugere
enorme interação com seus receptores. Sua utilização no tratamento de náuseas tardias está
relacionada aos diferentes parâmetros farmacocinéticos, como visto no quadro a seguir.
Fármaco
Via de
administração
Meia-vida (h)
Aprovação para
uso
Dolasetrona VO 7,3 1997
Granisetrona IV 9 1993
Granisetrona VO 6,23 2001
Granisetrona SC LP 26,15 - 28,8 2016
Granisetrona TD - 2008
Ondansetrona IV 3,5 - 5,5 1991
Ondansetrona VO 3,1 - 6,2 1992
Palonosetrona IV 40 2003
Palonosetrona/
Netupitanto
VO 90 2014
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 RIV (intravenoso), VO (via oral), SC LP (subcutâneo de liberação prolongada), TD
(trasndérmico).
São fármacos indicados para tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia
(NVIQ), quadros pós-cirúrgicos, pós-tratamento com radiação e náuseas gestacionais. São
direcionados a tratamentos de adultos e crianças, e encontram-se disponíveis em preparações
enterais e parenterais.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT3
Esses fármacos têm boa absorção oral, com extensa metabolização no fígado por enzimas do
citocromo P450, como as CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4, o que lhes garante possibilidades de
interações medicamentosas e necessidades de ajustes de doses em razão de prejuízo de função
hepática. Em geral, poucos efeitos adversos são esperados com a utilização destes fármacos,
sendo os mais comuns os seguintes: constipações(principal queixa dos usuários), diarreia,
cefaleia leve, tontura e alterações do intervalo QT (evidenciadas no eletrocardiograma). Eles
devem ser utilizados com cautela por pacientes em uso de antidepressivos inibidores da
recaptação de serotonina, por aumentarem o risco de síndrome serotoninérgica (elevação da
disponibilidade do neurotransmissor).
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NK1
O tratamento da NVIQ é complexo e de extrema importância clínica. Os fármacos quimioterápicos
são, em geral, irritantes às células intestinais e levam a intenso quadro emético, pelo fato de
estimularem a liberação de diferentes neurotransmissores, inclusive o neuropeptídio substância P
ou neurocinina.
Muitas substâncias tóxicas, principalmente os fármacos quimioterápicos utilizados no tratamento
contra o câncer, estimulam a liberação da substância P.

Estes neuromoduladores neuropeptídios (substância P) são moléculas liberadas pelos nervos
aferentes vagais gastrointestinais e pelo próprio centro do vômito, que interagem com receptores
do tipo NK1, encontrados no centro do vômito e na ZGQ.

Quando estes receptores são ativados por seu ligante endógeno, o processo emético é
deflagrado, e ocorre estímulo ao vômito.
Seguem os fármacos pertencentes a esta classe:
Aprepitanto
Fosaprepitanto
Netupitanto
Rolapitanto
Estes são fármacos utilizados no tratamento de náusea tardia, o que lhes confere superioridade
no tratamento de NVIQ quando comparados aos antagonistas dos receptores 5-HT3, que
discutimos anteriormente. Sua utilização no tratamento de náuseas tardias se deve ao extenso
tempo de meia-vida que estes fármacos apresentam, com taxa de ocupação dos receptores de
cerca de 24h.
Os dados farmacocinéticos dos fármacos desta classe estão descritos no quadro a seguir.
Fármaco Via
Meia-
vida (h)
Tempo
para pico
plasmático
(h)
Aprovação
Aprepitanto VO 9 - 13 4 2003
Aprepitanto IV 9 - 13 0,5 2017
Fosaprepitanto IV 9 - 13 < 0,5 2008
Netupitanto/palonosterona VO 96 5 2014
Netupitanto/palonosterona IV 144 0,5 2018
Rolapitanto VO
169 -
183
3 - 4 2015
Rolapitanto IV
169 -
183
0,5 2017
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 IV (intravenoso), VO (via oral).
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR NK1
Em geral, são fármacos que se ligam extensamente a proteínas plasmáticas e metabolizados
pela CYP3A4, o que torna necessário ter atenção na utilização concomitante com outros
substratos deste sistema enzimático, como varfarina, dexametasona e metilprednisolona. Na
maioria das vezes, os antagonistas de receptores NK1 são bem tolerados e não estão
associados a efeitos adversos. Poucos relatos sugerem fadiga, cefaleia e constipação.
FÁRMACOS DIGESTIVOS
Muitas pessoas apresentam dificuldades no processo de digestão quando consomem alguns
alimentos específicos, com destaque para aqueles ricos em gordura, ou quando excedem o
consumo de bebidas alcoólicas. Dentre os sintomas mais comuns, destacam-se as plenitudes
gástricas, azias, a disgeusia (alterações do paladar), distensão abdominal e até prostração física.
Como sabemos, o fígado exerce importante papel na eliminação de toxinas e biotransformação
de fármacos e de substâncias endógenas. Entretanto, em situações de sobrecarga relacionadas
a hábitos, como mencionado anteriormente, estas atividades são requeridas com maior
prontidão, e o órgão fica sobrecarregado.
Neste contexto, muitos fármacos são utilizados no tratamento de condições de estresse ao
hepatócito, a mínima unidade do fígado, responsável pela biotransformação das moléculas. No
geral, os medicamentos atribuídos a tais questões são associações de fármacos de diferentes
grupos farmacológicos, os quais chamamos popularmente de digestivos.
São destaques para esta categoria os fármacos:
Anti-histamínicos
Antiácidos
Anti-inflamatórios
Estimulantes do SNC
Aminoácidos (e seus derivados)
Alguns extratos vegetais
A associação mais comumente utilizada na prática clínica conta com os fármacos:
MEPIRAMINA
É um anti-histamínico que atua como antialérgico, frente a sintomas alérgicos e até mesmo
inflamatórios.
HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO
Como vimos anteriormente, neutraliza a acidez estomacal.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
É um AINE com propriedades analgésicas, bastante útil no contexto de dores abdominais
relacionadas à má digestão.
CAFEÍNA
É um estimulante do sistema nervoso central que estimula a atividade neural e causa a constrição
dos vasos sanguíneos, o que leva à redução de quadros inflamatórios.
Essa associação é contraindicada para mulheres grávidas (diante da ausência de estudos de
segurança) e para pacientes em tratamento contra o alcoolismo. Além disso, como vimos no
nosso módulo sobre fármacos que modulam a acidez gástrica, é preciso ter atenção quanto ao
uso de antiácidos, uma vez que podem reduzir a absorção de outros fármacos.
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Outra formulação de relevância clínica é a associação de compostos como:
Colina (derivado do complexo B)
Betaína (derivado do aminoácido glicina)
Racemetionina (derivado do aminoácido metionina)
De forma simplista, pode-se dizer que estas substâncias têm o intuito de minimizar distúrbios
metabólitos hepáticos, normalizando o metabolismo proteico e lipídico na presença de estresse
do fígado, condição comum observada diante de metabolizações exageradas.
 SAIBA MAIS
A colina atua estimulando a formação de lipoproteínas, importante para a desintoxicação
hepática, além de fornecer substrato para produção de acetilcolina, relevante neurotransmissor
que auxilia no processo digestivo, como mencionamos anteriormente.
A utilização de derivados de aminoácidos (como a betaína e racemetionina) é importante para
auxiliar na mobilização e remoção do excesso de gorduras no hepatócito, além de serem
substratos na produção de proteínas de fortalecimento das membranas celulares e produção de
glutationa, um poderoso antioxidante que auxilia na eliminação de substâncias tóxicas e lesivas,
contribuindo para o perfeito funcionamento do fígado.
Esses aminoácidos modificados são rapidamente absorvidos pelo trato gastrointestinal após
administração oral, sendo grande parte metabolizada por bactérias intestinais, com posterior
eliminação renal. Em linhas gerais, estas formulações são contraindicadas no tratamento de
pacientes com doenças hepáticas graves, o que inclui a cirrose hepática relacionada ao
alcoolismo.
O vídeo a seguir aborda o uso de canabinoides como fármacos antieméticos, seus mecanismos
de ação e suas indicações clínicas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
MÓDULO 3
 Identificar a farmacologia dos fármacos laxativos, antidiarreicos e antifiséticos, com
delineamento da sua utilização clínica
FÁRMACOS LAXATIVOS
Sabemos que o perfeito funcionamento do trânsito intestinal, com eliminações frequentes e dentro
de condições de normalidade, implica acréscimo de qualidade de vida. Por esta razão, muitos
pacientes que experimentam quadros de constipação necessitam de fármacos laxativos, ou
facilitadores da evacuação.
FLUXO DE ÁGUA E NUTRIENTES NOS INTESTINOS
A perfeita absorção dos nutrientes e da água ingerida depende, dentre muitos fatores, do tempo
de permanência dos alimentos nos intestinos delgado e grosso. Problemas relacionados às
alterações do trânsito intestinal podem ocasionar carência de nutrientes, desidratação, doenças
inflamatórias, perda da microbiota intestinal, desconforto e dores abdominais, flatulências,
inflamações, sangramentos e favorecer o surgimento de tumores. Muitos fármacos são
dedicados a agilizar o trânsito dos alimentos através do intestino, como os fármacos laxativos,
emolientes fecais e os purgativos estimulantes.
Antes de falarmos sobre os fármacos, precisamos compreender a importância do fluxo de água e
sais minerais pelo TGI, uma vez que este fluxo determina o volume e a consistência das fezes. O
perfeito funcionamento do organismo depende do balanço excreção/absorção de água quevem
da alimentação e da hidratação oral. Esta absorção se dá majoritariamente no intestino delgado,
e é finalizada no intestino grosso, onde aproximadamente 100 mL de água é perdido diariamente
pela excreção fetal. Esta razão explica em parte o risco de desidratação que pode ser observada
em pacientes diarreicos.
Algumas condições, como mecanismos neuro-hormonais, infecção por patógenos, alguns
fármacos e distúrbios da motilidade em geral, podem alterar o balanço absorção/excreção de
água, levando à constipação. A redução da motilidade intestinal faz com que os alimentos fiquem
mais tempo no intestino, causando a remoção excessiva de líquidos, levando ao endurecimento
das fezes e dificultando sua eliminação.
A constipação pode ser definida, em linhas gerais, como:
Redução do número de evacuações para menos de três vezes por semana.
Dificuldade de iniciar o processo de evacuar.
Eliminação incompleta das fezes.
NESTE MOMENTO, NOSSO FOCO É A
ABORDAGEM FARMACOLÓGICA DESTA
CONDIÇÃO, MAS É PRECISO TER EM MENTE
QUE A ALIMENTAÇÃO E A INGESTA HÍDRICA
TAMBÉM EXERCEM ENORME IMPORTÂNCIA
PARA MANEJO.
Para facilitar a compreensão, dividiremos os fármacos laxativos em grupos, como a seguir.
AGENTES OSMÓTICOS
Este grupo de fármacos promove o aumento de líquidos no intestino. Dentro desta classe de
fármacos laxativos, diferentes subclasses de moléculas apresentam importância do ponto de visa
farmacológico. É preciso destacar a utilização dos laxantes salinos, que, por osmose, promovem
a retenção de água no intestino grosso, o que estimula movimentos naturais do intestino.
Seus principais representantes são os sais:
Sulfato de magnésio
Hidróxido de alumínio
Citrato de magnésio
Fosfato de sódio
Seu uso farmacológico deve ser controlado em razão da possibilidade de efeitos adversos, como
a indução da liberação de mediadores inflamatórios, de náuseas, além da urgência em evacuar e
fezes menos moldadas. Cabe lembrar que a disposição de íons destes sais pode gerar
descompensações renais (nefropatias) e da pressão arterial (cardiopatia).
Outra subclasse de laxativos osmóticos envolve os açúcares e álcoois indigeríveis, que são
hidrolisados no intestino grosso em ácidos graxos de cadeia curta, que atraem água por osmose
para o lúmen do intestino e estimulam a motilidade propulsora do cólon. São exemplos desta
classe a lactulose, o sorbitol e manitol, fármacos bastante utilizados no tratamento de
constipação associada ao uso de opioides e quimioterápicos. Certo desconforto, ou distensão
abdominal associado a flatulências, pode ser observado nos primeiros dias de tratamento, mas
felizmente regridem com a continuação do tratamento.
Para eliminação das fezes retidas no reto ou no cólon distal, encontram-se disponíveis
preparações nas formas de supositórios, com destaque para a glicerina, que, quando utilizada
por via retal, apresenta características higroscópicas e lubrificante. Apesar dos efeitos benéficos,
é possível associar seu uso a quadro de desconforto, ardência, hiperemia local e sangramento.
Seu uso é contraindicado em pacientes com problemas hemorroidais ou com fístulas anais.
Neste mesmo racional de tratamento, destaca-se o uso de soluções eletrolíticas de
polietilenoglicol (PEG) de cadeia longa, como o macrogol, que não são bem absorvidas, ficam
retidas no lúmen intestinal e atuam estimulando a cinética intestinal. Estes fármacos são, em
geral, bem tolerados por serem pouco absorvidos. Entretanto, seu uso em excesso pode gerar
náuseas, câimbra e inchaços.
FÁRMACOS UMECTANTES E EMOLIENTES FECAIS
Fármacos como o docusato sódico ou o docusato cálcico são surfactantes iônicos e agem de
forma semelhante a um detergente tensoativo, facilitando a mistura de substâncias aquosas e
gordurosas no lúmen do intestino. Estas substâncias atuam fazendo com que as fezes assumam
forma mais amolecida, promovendo a evacuação mais facilmente. São fármacos seguros, pouco
associados a efeitos adversos, porém apresentam pouca eficácia no tratamento das
constipações. Também nesta classe estão os laxativos óleo mineral (mistura de hidrocarbonetos
alifáticos) e o óleo de amendoim, que são indigeríveis e pouquíssimo absorvidos. Apesar de
bastante seguros, seu uso pode levar ao desenvolvimento de reações inflamatórias por parte das
células intestinais (por serem substâncias atípicas), além de distúrbios na absorção de vitaminas
e eletrólitos.
FÁRMACOS LAXANTES ESTIMULANTES OU
IRRITANTES
Estes fármacos causam o aumento da secreção de eletrólitos e água pela mucosa e aumentam
os movimentos intestinais, além de atuarem diretamente nos enterócitos, nos neurônios
intestinais e na musculatura lisa do TGI. Destacam-se, neste grupo de fármacos:
Derivados do difenilmetano:
Bisacodil
Picossulfato de sódio
BISACODIL
O bisacodil exige hidrólise por esterases endógenas para ser ativado no intestino, o que eleva o
tempo do início de ação. É excretado principalmente nas fezes, e seu uso excessivo está
relacionado ao risco de deficiências eletrolíticas, além de iniciar uma resposta inflamatória e até
causar isquemia no cólon.
PICOSSULFATO DE SÓDIO
O picossulfato de sódio é hidrolisado por bactérias do cólon e tem sua ação restrita a este
local. Sua única utilização consta da limpeza intestinal que antecede alguns exames, como a
colonoscopia. Seu uso está associado a quadros de hipermagnesemia e diminuição da filtração
glomerular. Com isso, seu uso deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal e indivíduos
com arritmias cardíacas.
Derivados das antraquinonas:
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Sene
Cáscara-sagrada
Aloé
Ácido ricinoleico
Óleo de rícino
De forma geral, os laxantes estimulantes ou irritantes estão associados a quadros de cólicas
abdominais e distúrbios eletrolíticos, além do risco de lesão das mucosas e respostas
inflamatórias sustentadas e duradouras. Estes fármacos não devem ser utilizados em quadros de
obstrução intestinal, de quaisquer origens, diante dos riscos de sangramentos ou rompimento de
estruturas. Seu uso exagerado pode levar à atonia do cólon e geração de dependência, o que
sugere a necessidade de doses cada vez maiores para manutenção do efeito esperado.
FÁRMACOS PRÓ-CINÉTICOS E SECRETORES
A motilidade do intestino grosso é fundamental para a absorção de água e propulsão do bolo
fecal para evacuação. A motilidade reduzida ou a motilidade intensa, mas não propulsora,
dificultam a eliminação das fezes. Neste cenário, é necessária a utilização de fármacos laxantes
que promovam a inibição de contrações segmentares (não propulsoras) e que estimulem as
contrações propulsoras.
Fármacos pró-cinéticos (discutidos anteriormente) podem ser utilizados por atuarem
justamente na regulação da motilidade gastrointestinal, além do misoprostol. Outros fármacos
recém-utilizados são os agonistas seletivos de receptores serotoninérgicos 5-HT4, como a
prucaloprida.
MISOPROSTOL
Esse fármaco tem pouco impacto enquanto restaurador de motilidade em razão dos riscos
associados ao seu uso, sobretudo para as grávidas, como discutimos anteriormente.
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PRUCALOPRIDA
Este fármaco induz a motilidade gastrointestinal, sendo eficaz no tratamento da constipação,
apresentando poucos efeitos adversos, como diarreia e cefaleia em número reduzido de
pacientes (BLACK & FORD, 2018).
Três fármacos relativamente novos, a lubiprostona, linaclotida e plecanatida, têm apresentado
destaque no tratamento da constipação crônica de adultos, sendo considerados fármacos
secretores moduladores da motilidade intestinal.
LUBIPROSTONA
A lubiprostona é um mobilizador de canais de cloreto que lança estes íons no lúmen intestinal,
favorece a consistência e promove elevação da frequência de evacuação através do aumento da
motilidade. Trata-se de um fármaco pouco absorvido que atua restritamente no lúmen do intestino,
apresentando como efeito adverso náusea (em até 30% dos pacientes), diarreia, reações
alérgicas e dispneia.
LINACLOTIDAE PLECANATIDA
Já a linaclotida e plecanatida atuam de forma semelhante, entretanto, além de liberarem o cloreto,
também liberam bicarbonato no lúmen intestinal, o que também aumenta a secreção de água e
motilidade do intestino. Os efeitos adversos incluem diarreia, dores abdominais e cefaleia. Estes
dois últimos fármacos não são recomendados para pacientes pediátricos.
FÁRMACOS ANTIDIARREICOS
Assim como estudamos sobre os fármacos laxativos, chegamos agora ao estudo dos distúrbios
da absorção de água e de eletrólitos, que podem ocasionar a perda abrupta destes elementos e
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estimular em excesso a evacuação, seja em número de eventos, seja na quantidade, o que
conhecemos como diarreia.
O PROCESSO DIARREICO
Este fenômeno é complexo e possui muitas etiologias, e o entendimento destes processos facilita
o racional de tratamento eficaz. Em uma primeira observação, a sobrecarga osmótica, tão
objetivada pelos fármacos laxativos, pode ser exagerada e ocasionar a aceleração do trânsito
intestinal, levando à eliminação das fezes antes que estas sejam moldadas, o que favorece
quadros diarreicos. Em geral, estes quadros são autolimitados e se resolvem sem a necessidade
de intervenção medicamentosa. Entretanto, casos mais graves requerem atenção, em virtude das
complicações que podem ser evidenciadas, como risco de desidratação e desnutrição, o que
pode acelerar processos de caquexia, especialmente importante em pacientes idosos e
pediátricos. Uma ação importante não farmacológica no controle dos processos diarreicos é a
reidratação oral.
Já o tratamento farmacológico deve ser indicado àqueles pacientes que apresentam quadros
mais intensos, persistentes e não autolimitados. Seu principal objetivo é promover alívio
sintomático nos quadros de diarreia aguda, principalmente por diminuição da motilidade
intestinal. Vale ressaltar que é muito importante avaliar criticamente a utilização de um fármaco
antidiarreico, sobretudo quando a diarreia é originada por um processo infeccioso. Neste caso, o
estímulo à evacuação é importante na eliminação de possíveis microrganismos potencialmente
patogênicos.
O uso de antibioticoterapia empírica ainda é uma prática utilizada contra diarreia aguda,
sobretudo na diarreia do viajante, entretanto é preciso a avaliação de riscos associados.
São comumente utilizados fármacos como:
Ciprofloxacino
Norfloxacina
Ofloxacino
Levofloxacino
Azitromicina
Sulfametoxazol/trimetoprima
Outro fármaco utilizado para o mesmo fim terapêutico, mesmo que com mecanismo de ação
ainda obscuro, é o subsalicilato de bismuto, associado a efeitos antissecretores, anti-
inflamatórios e antimicrobianos. Este fármaco pode levar ao escurecimento da língua e das fezes,
além de confundir sobre a presença de sangue nas fezes. Seu uso está associado a efeitos
neurológicos, zumbido e à perda de audição.
DIARREIA DO VIAJANTE
De maneira geral, a diarreia do viajante pode ser caracterizada pela manifestação de quadros
diarreicos por indivíduos que se deslocam para locais que sejam colonizados por
microrganismos, como, por exemplo, os vírus, diferentes daqueles do seu local de origem, ou
pelas diferenças de parâmetros sanitários que os locais possam apresentar. O contato com um
patógeno diferente, ou contato mais intenso com um patógeno já conhecido, pode desencadear o
processo diarreico, sendo necessário tratamento farmacológico com antibióticos. Essas
diferenças apresentadas entre os locais refletem os padrões diferenciados de tratamento de
água, higienização de alimentos e utensílios utilizados em suas preparações, dentre outros
fatores.
Apresentamos, a seguir, os fármacos.
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FORMADORES DE BOLO FECAL E
SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
Para controle da diarreia, uma estratégia eficiente é o uso de coloides ou polímeros hidrofílicos,
como a carboximetilcelulose e a policarbofila cálcica. Estas substâncias absorvem água e
aumentam o volume, a viscosidade e consistência do bolo fecal, o que diminui a fluidez das fezes.
São indicadas no tratamento de diarreias agudas e diarreias crônicas leves em pacientes com
síndrome do intestino irritável, podendo inclusive se ligar a toxinas bacterianas e sais biliares. É
sabido que o excesso de sais biliares no intestino grosso e a presença de toxinas podem elevar
a osmolaridade no lúmen, favorecendo quadros diarreicos.
Falando sobre sais biliares, fármacos como colestiramina, colestipol e colesevalam se
destacam. Estes fármacos se ligam a ácidos biliares e a algumas toxinas bacterianas e são úteis
no tratamento da diarreia provocada por eles. São utilizados principalmente por pacientes
colecistectomizados (sem vesícula biliar). Os principais efeitos adversos, que limitam o
tratamento com estes fármacos, incluem flatulências, desconforto abdominal e constipação.
DERIVADOS OPIOIDES
Já quando o tratamento da diarreia requer abordagem mais incisiva, são utilizados fármacos
opioides, que atuam por diferentes mecanismos através dos receptores opioides do tipo µ
(relacionados à motilidade intestinal e absorção) e receptores δ (secreção intestinal e absorção).
Estes receptores estão localizados nos nervos entéricos, nas células epiteliais e nos músculos e
favorecem sua utilização como antidiarreicos. São representantes desta classe os fármacos que
atuam principalmente nos receptores opioides µ: difenoxilato e difenoxina – derivados da
petidina – e a loperamida.
A loperamida, principal fármaco desta classe, que, além de excelente antidiarreico, oferece
pouca ação no SNC, é administrada por via oral que age elevando o tempo de trânsito ao longo
de todo o TGI, além de aumentar o tônus do esfíncter anal, o que facilita o controle sobre a
evacuação. É preciso destacar também que este fármaco apresenta atividade antissecretora
frente à toxina colérica e a alguns tipos de toxinas de E. coli, bastante associadas a quadros
diarreicos. Apresenta longo tempo de meia-vida (aproximadamente 11h) e sofre extenso
metabolismo hepático.
Essa substância é utilizada para tratamento da diarreia do viajante, além de outros quadros
crônicos. Está pouco relacionada a efeitos adversos, sendo necessária atenção quanto ao uso
abusivo diante do risco de constipação, depressão do SNC (especialmente em crianças) e íleo
paralítico (redução da motilidade intestinal). O difenoxilato e a difenoxina são menos utilizados
na prática clínica por serem mais propensos a causar depressão do SNC, desenvolvimento de
quadros de abuso e efeitos anticolinérgicos no intestino.
Outros opioides também podem ser utilizados, como a codeína, além de compostos que
possam conter opioides, como o elixir paregórico (tintura canforada de ópio). Destacam-se
também as encefalinas, que são opioides endógenos e atuam como neurotransmissores
entéricos. Suas ações envolvem a inibição da secreção intestinal sem alterações da motilidade.
O uso de racecadotrila, fármaco que é metabolizado em tiorfano, um inibidor da encefalinase
(enzima que degrada estes neurotransmissores), reforça o efeito das encefalinas endógenas e
reduz a secreção intestinal em excesso, exercendo, assim, efeito antidiarreico. É indicado em
casos agudos, produzindo menos efeitos adversos que os demais derivados opioides.
AGONISTAS DE RECEPTORES Α2 ADRENÉRGICOS
Representa esta classe a clonidina, um fármaco anti-hipertensivo que promove a absorção e
diminuição da eliminação de líquidos e eletrólitos no lúmen intestinal. É utilizada por diabéticos
com diarreia crônica e por pacientes com diarreia causadas pela abstinência de opioides. Seu
pouco uso na prática clínica ocorre em virtude de quadros de hipotensão, fadiga e depressão, um
grande limitador de seu uso.
RELACIONADOS A PROCESSOS TUMORAIS
A octreotida é um análogo da somatostatina, eficaz na inibição da diarreia secretora grave
causada por tumores secretores de hormônios no pâncreas e no TGI; inibe a secreção de
serotonina e outros peptídeos gastrointestinais. Disponívelem apresentações parenterais, com
uso restrito em razão de descompensações hormonais, náuseas, edema ou dor no local de
aplicação, formação de cálculos biliares, hiperglicemia (em longo prazo de uso), além de efeitos
no SNC.
O etiltelotristate é um fármaco que reduz a biossíntese de serotonina, o que diminui a motilidade
do trato gastrointestinal. Seu uso é indicado em associação a análogos de somatostatina, diante
de quadros tumorais carcinoides que promovam diarreia. Como efeito adverso, destacam-se
constipação, náuseas, cefaleia, depressão, flatulências, edema e redução do apetite.
FÁRMACOS ANTIFISÉTICOS
Como vimos ao longo deste módulo, flatulências e o desconforto abdominal associado à
presença de gases no trato gastrointestinal estão relacionados não só às condições
fisiopatológicas da diarreia e da constipação, mas também ao tratamento destas condições,
como efeito adverso frente à utilização dos medicamentos propostos.
O tratamento destes quadros envolve principalmente a utilização do fármaco simeticona, uma
mistura de polímeros estabilizados com silicone, sendo uma preparação inerte, não tóxica,
insolúvel e com atuação farmacológica exclusiva no lúmen intestinal. Este fármaco possui a
capacidade de romper bolhas de ar no trato gastrointestinal, sendo utilizado de forma isolada
como antifisético ou associado a outras classes de fármacos, como os antiácidos que vimos
anteriormente, que, apesar de atenuarem dispepsias agudas, apesentam as flatulências como
efeito adverso.
Outra abordagem antifisética bastante eficiente é a utilização dá enzima α-galactosidade, que
auxilia na digestão de açúcares complexos (em especial, a rafinose), que, por ora, são
aproveitados por bactérias colonizadoras do intestino e produzem gases. Seu uso não está
associado a efeitos adversos, o que a disponibiliza com segurança no tratamento de crianças e
adultos.
O vídeo a seguir aborda o uso de probióticos no tratamento da diarreia e das infecções
intestinais.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O estudo destes três módulos foi importante para auxiliar na compreensão da farmacologia do
sistema digestivo, um sistema complexo e organizado. Em nosso primeiro módulo, ficou claro o
papel dos fármacos que reduzem a secreção ácida pelo estômago, ou que atenuam os efeitos da
acidez estomacal, e sua utilização por pacientes com disfunções pépticas, como gastrite e
úlceras.
Após a leitura do segundo módulo, foi possível constatar a importância dos fármacos
antieméticos e digestivos, que agem atenuando quadros eméticos e favorecendo processos
digestivos tão importantes.
Em nosso terceiro módulo, foram apresentados os fármacos que atuam em quadros de diarreias,
constipação e produção anômala de gases, bem úteis na prática clínica, sobretudo ao reduzirem
o desconforto e o risco de complicações para os pacientes que os experimentam.
Estes três esclarecedores módulos se dedicam a desmitificar as diferentes abordagens
farmacológicas capazes de solucionar ou atenuar complicações gastrointestinais.
 PODCAST
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
BLACK, C. J.; FORD, A. C. Chronic idiopathic constipation in adults: epidemiology,
pathophysiology, diagnosis and clinical management. Medical Journal of Australia, v. 209, n. 2, p.
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GILMORE, J.; D’AMATO, S.; GRIFFITH, N.; SCHWARTZBERG, L. Recent advances in
antiemetics: new formulations of
5HT3-receptor antagonists. Cancer Management and Research, v. 10, p. 1827–1857, 2018.
KATZUNG, B. G.; MASTERS, S. B.; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. Rio
de Janeiro: McGraw-Hill, 2017.
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review. Gut and Liver, v. 11, n. 1, p. 27–37, 2017.
EXPLORE+
Para você que aproveitou o estudo da farmacologia gastrointestinal e quer se aprofundar um
pouco nessa área tão ampla, segue a indicação de um artigo interessante, de autoria nacional,
sobre a utilização de plantas medicinais e medicamentos no Sul do Brasil.
O nome do artigo é Estudo da utilização de plantas medicinais e medicamentos em um
município do Sul do Brasil, publicado pelos autores Karin Hepp Schwambach e Tânia Alves
Amador, que apresenta como principal razão de utilização destas plantas os distúrbios
gastrointestinais.
Que seus estudos de farmacologia despertem o interesse por conhecer um mundo amplo de
possibilidades!
CONTEUDISTA
João Raphael Leite Castello Branco Maia
 CURRÍCULO LATTES
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