Cálcio, fósforo e magnésio resumo

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ESTRUTURA ÓSSEA E REMODELAMENTO ÓSSEO
· Além de fornecer suporte e proteção, o osso é local de intensa atividade metabólica (homeostase mineral, hematopoiese)
· Tem-se o osso compacto (denso e calcificado) localizado externamente e o osso esponjoso (tecido calcificado com várias cavidades intercomunicantes), que apresenta um maior risco de fraturas quando há diminuição de cálcio.
· Sua matriz é formada principalmente por fibras colágenas e por cristais de hidroxiapatita (Ca10[PO4]6[OH]2) 
· Orgânico: o colágeno tipo I corresponde a mais de 90% do total de proteínas, sendo responsável por conferir estabilidade à hidroxiapatita, já que ela se encontra dentro e entre as fibras colágenas. Essa associação é controlada, em parte, pela presença de glicoproteínas e proteoglicanos com alta capacidade de ligação iônica. O restante é formado por substancias não colágenas como mucoproteínas, albumina e ácido hialurônico. Essa matriz orgânica recém-sintetizada e não calcificada (osteoide) se mineraliza por dois mecanismos:
· Na matriz extracelular existem vesículas (derivadas da membrana plasmática) que são um foco de deposição de fosfato de cálcio. E na membrana interna, rica em lipídeo, dessas vesículas é onde ocorre a formação dos cristais de hidroxiapatita. Depois de formados os cristais, a membrana da vesícula é rompida e eles são liberados, formando agregados.
· Os osteoblastos secretam um conjunto pré-organizado de proteínas da matriz que entra em contato com as vesículas e se mineraliza. O pirofosfato é responsável por inibir essa mineralização, então o osteoblasto libera fosfatase alcalina que irá degradá-lo. 
· Essa mineralização é bastante dependente da quantidade de cálcio e de fosfato disponíveis. Quando eles estão em baixa quantidade, tem-se um aumento na quantidade de osteoide, condição chamada de osteomalácia.
 
· Inorgânico: hidroxiapatita, magnésio, sódio, potássio, cloreto, sulfato
· O remodelamento ósseo é resultado da ação de duas células com funções opostas: o osteoblasto (estimula a deposição do cálcio no osso) e o osteoclasto (estimula a reabsorção do cálcio do osso). Esse mecanismo precisa manter um equilíbrio para que nenhuma patologia seja desenvolvida
	 Fatores que estimulam o osteoblasto
	 Fatores que estimulam o osteoclasto
	 1,25-(OH)2D3 
	Cálcio
	PTH 
	Estrógeno (induz síntese de OPG)
	PTHrP (proteína relacionada ao PTH)
	Calcitonina
	PGE2
	TGF-β
	IL-1 e IL-6
	IL-17
	Prolactina 
	
	Corticosteroides 
	
OSTEOCLASTO
· São células gigantes multinucleadas (macrófagos do tecido ósseo) que são derivados de monócitos
· Sua maturação e de suas células progenitoras é controlada principalmente pelo fator de crescimento de colônia 1 (CSF1) e pelo receptor ativador do fator nuclear NFκB (RANK – proteína receptora estruturalmente relacionado ao receptor do TNF)
· O ligante do RANK (RANKL) e a osteoprotegerina (OPG) controlam a diferenciação e a ativação dos osteoclastos, sendo o primeiro um estimulante e a segunda um inibidor. 
· O resultado da atuação dos osteoclastos é a indução de genes que codificam a fosfatase ácida resistente ao tartarato, calcitonina, catepsina K e integrina β2 
· A reabsorção óssea realizada pelos osteoclastos libera peptídeos de colágeno, ligação cruzada de piridinolina e cálcio da matriz óssea (acontece por produção e secreção de colagenases, enzimas lisossomais e catepsinas em meio ácido). Os fragmentos de colágeno e os produtos da quebra do colágeno podem ser dosados no soro e na urina. 
· O PTH realiza a ativação de osteoclastos de forma indireta, pois essas células não possuem receptores para PTH: ele estimula os osteoblastos a fazerem a ativação dos osteoclastos. Além disso, o PTH antagoniza a calcitonina, hormônio responsável pela inibição dos osteoclastos. 
· Interleucina 1 (IL-1), o fator de necrose tumoral (TNF), o fator β da transformação do crescimento (TGF-β) e o interferon γ (IFN-γ) também são importantes reguladores dos osteoclastos e atuam por meio de RANKL e OPG.
OSTEOBLASTOS
· Suas células progenitoras são derivadas do mesênquima
· Quando maduro, produz e libera colágeno tipo I, proteoglicanos, proteínas de adesão celular (fibronectina), proteínas relacionadas aos processos de mineralização e osteocalcina
· PTH: se liga a um receptor específico, produzindo AMPc, estimulando o transporte de íons e aminoácidos e a síntese de colágeno.
1,25-Dihidroxicalciferol: estimula a síntese de fosfatase alcalina e de proteínas do osso e da matriz, podendo diminuir a produção de osteocalcina 
· Marcadores bioquímicos séricos: fosfatase alcalina específica dos ossos, osteocalcina (homeostase óssea) e marcadores da função de colágeno.
· Os osteoblastos possuem o RANKL e se ligam aos osteoclastos (por estímulo do PTH, por exemplo) pelo RANK. Isso permite a diferenciação de osteoclastos e a ativação de osteoclastos maduros. 
METABOLISMO DO CÁLCIO
· Os cristais de hidroxiapatita concentram 99% do cálcio do corpo, estando o resto em tecidos moles, nos dentes e no LEC.
· Transmissão neural, coagulação sanguínea, movimentação muscular, proliferação celular, manutenção da integridade das membranas celulares, secreção celular e mineralização celular são processos altamente dependentes de cálcio. 
· VR = 8,8 – 11 mg/dL no soro
· O cálcio está presente no sangue de 3 maneiras: 
· ionizado (forma ativa – 50%), 
· ligado a proteínas (principalmente albumina – 40%) 
· complexado a substâncias como citrato e fosfato (10%) 
· Quando há alta concentração de proteínas séricas, especialmente albumina (estase venosa prolongada, desidratação), o cálcio se liga a esse excesso de proteínas e há um aumento do cálcio total e do cálcio ligado. 
· Em condições de baixa concentração de proteínas séricas (doença hepática, síndrome nefrótica, subnutrição), há uma diminuição do cálcio ligado e do cálcio total, embora a concentração de cálcio ionizado permaneça normal. 
· Caso não se tenha acesso aos valores de cálcio ionizado, é importante dosar a albumina e o cálcio total e utilizar o valor do cálcio ajustado: 
Ca2+ajustado = Catotal(mmol/L) + 0,8 (mg/dL) (4 – albumina [g/L])
· Entretanto, o cálcio ajustado não leva em consideração outros fatores que podem alterar falsamente os níveis de cálcio, como o uso de alguma medicação a base de fosfato, altos níveis de citrato, variações de pH. 
· A influência do pH é a seguinte: na alcalose há uma diminuição dos níveis de cálcio livre, porque a carga da albumina fica mais negativa (então o cálcio se liga mais a ela). Já na acidose, há um aumento nos níveis de cálcio livre porque a carga da albumina fica mais positiva (então o cálcio se liga menos a ela).
CONTROLE HORMONAL DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO
· Paratormônio (PTH): 
· É um hormônio peptídico de cadeia simples secretado pelas glândulas paratireoides e formado por 84 aminoácidos, sendo os primeiros 34 responsáveis pela forma ativa do hormônio (porção aminoterminal) e o restante por sua forma inativa (porção caboxiterminal) 
· Sua liberação é provocada pelos baixos níveis de cálcio ionizado no meio extracelular ou pelos altos níveis séricos de fosfato.
· A carência de magnésio pode inibir a liberação do PTH e de suas vesículas secretoras, e baixas concentrações de vitamina D interferem em sua síntese.
· A maioria das ações celulares clássicas é mediada pelo AMPc (produzido pela adenilato ciclase estimulada pela proteína G) 
· Responde aos níveis de cálcio ionizado e de fósforo. Quando os níveis séricos de cálcio estão baixos, o PTH é liberado pelas glândulas tireoides (o magnésio permite essa liberação) e atua por 3 vias para regular o cálcio:
· Tecido ósseo: PTH atua nos osteoblastos estimulando a síntese do RANK-L e de OPG-L, que irão se ligar ao RANK (receptor presente no osteoclasto). Assim, o osteoclasto vai sofrer diferenciação, tornando-se ativo e promovendo a escavação da matriz óssea com consequente liberação de cálcio na corrente sanguínea (reabsorção)
 
· Rins: aumenta a reabsorção tubular de cálcio e diminui a de fosfato. Além disso, aumenta
a expressão da α-1-hidroxilase, enzima mitocondrial responsável pela última hidroxilação necessária para a vitamina D se tornar ativa (hidroxila o carbono 1). Ela tem sua atividade estimulada pelo PTH, pelos baixos níveis de vitamina D, pela calcitonina, pelo GH, pelos estrogênios e pela prolactina. E é inibida por altos níveis de vitamina D, pela hipercalcemia e pela hiperfosfatemia.
· Intestino delgado: é estimulado pela vitamina D (1,25-Dihidroxicalciferol ou calcitriol) a reabsorver cálcio e fósforo. Mas diferentemente do cálcio, a absorção de fósforo depende dos seus níveis ingeridos na dieta e não dos níveis de calcitriol. 
· O cálcio ionizado é mantido dentro de um limite restrito por meio de um receptor extracelular sensível ao cálcio (CaSR). Este receptor está acoplado a uma proteína G e se localiza na superfície das células da glândula paratireoide, bem como das células da glândula tireoide e ao longo dos túbulos renais. Pequenas mudanças nos níveis de cálcio ionizado modulam as funções celulares para manter a normocalcemia.
· A dosagem do PTH é realizada por ensaios imunorradiométricos que realizam a medição da molécula de 84 aminoácidos, pois assim não há interferência das extremidades carboxiterminais ou aminoterminais. A técnica utiliza anticorpos duplos, um anticorpo de detecção marcado para cada uma das extremidades do PTH (1-84), ou seja, os fragmentos produzidos durante o metabolismo da paciente não conseguem ser dosado por esse método. 
· Vitamina D
· A primeira etapa da produção de vitamina D ocorre na pele. É caracterizada pela produção de colecalciferol (vitamina D3), que pode ocorrer de duas formas: pela conversão de 7-deidrocolesterol em colecalciferol por ação da radiação ultravioleta ou pela isomerização (também pela radiação UV) do ergocalciferol (vitamina D2) em colecalciferol. 
· A segunda etapa ocorre no fígado, onde a enzima 25-hidroxilase irá converter o colecalciferol em 25-hidroxicolecalciferol. Para ser transportada até ele, a vitamina D3 é transportada no plasma ligada a uma globulina específica, a proteína de ligação à vitamina D (DBP). O que garante a movimentação da vitamina D3 e não do ergocalciferol para o fígado é que a vitamina D3 tem uma afinidade muito maior pela DBP. Além disso, a absorção de vitamina D está associada a gorduras (lipossolúvel), podendo ser transportada até o fígado em quilomícrons. No fígado, a vitamina D3 é liberada dos quilomícrons pela DBP e hidroxilada na posição 25, formando o 25-hidroxicolecalciferol
· A terceira e ultima etapa ocorre nos rins e é mediada pelo PTH, responsável por ativar a enzima α-1-hidroxilase, a qual promove a conversão de 25-(OH)D3 em 1,25-diidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2D3) 
· O 25-hidrocolecalciferol é a principal forma de armazenamento de vitamina D no fígado. A etapa de 25 hidroxilação é a etapa limitante da conversão da vitamina D3 em seus metabólitos ativos (etapa mais lenta), assim, a quantidade hepática de 25-(OH)D3 regula a taxa dessa reação. Além disso, os níveis de 25-(OH)D3 na circulação refletem o estoque hepático dessa substância Uma proporção significativa de 25(OH)D3 é submetida à circulação entero-hepática, sendo excretada na bile e reabsorvida no intestino delgado. Qualquer distúrbio na circulação entero-hepática pode levar a uma carência desta vitamina. 
· → é usada para avaliação da deficiência/insuficiência de vitamina D, para o diagnóstico diferencial de hipercalcemia (diferencia a endógena da exógena).
· Concentrações acima de 30 mg/dL é o ideal, mas pode ser até 20 mg/dL (abaixo disso já apresenta problemas)
· A 1,25-(OH)2D3 é o metabólito mais potente da vitamina D e o único ativo naturalmente em concentrações fisiológicas. Juntamente com o PTH, a 1,25(OH)2D3 estimula a reabsorção óssea pelos osteoclastos. Isso aumenta as concentrações de cálcio e fosfato no soro. Baixas concentrações de 1,25(OH)2D3 causam uma mineralização deficiente do osteoide recém formado. Isso ocorre por causa da baixa disponibilidade de cálcio e de fosfato, e da diminuição da função do osteoblasto, levando ao raquitismo (em bebês e crianças) ou à osteomalácia (em adultos).
· → é usada para avaliação hormonal, pode indicar insuficiência renal crônica, para diagnóstico de raquitismo tipo 1 e de hipercalcemia associada a doenças granulomatosas. 
· Além disso, a vitamina D é importante pois estimula os osteoblastos a liberarem a fosfatase alcalina, enzima responsável pela remoção de grupamentos fosfatos e, portanto, importante para o metabolismo energético. 
· Calcitonina
· É um peptídeo de 32 aminoácidos sintetizado pelas glândulas tireoides (células C). sua concentração é regulada pelos níveis de cálcio séricos por meio de um receptor sensível a cálcio. Assim, quando se tem um aumento na calcemia, ela é liberada e inibe a reabsorção óssea realizada pelos osteoclastos. 
· Outros hormônios
· Hormônio tireoidiano: estimula reabsorção óssea mediada por osteoclastos
· Esteroides: estrógeno e testosterona, principalmente, aumentam a função dos osteoblastos e diminuem a função dos osteoclastos. Também diminuem a excreção renal de cálcio e fosfato e excreção intestinal de cálcio -> osteoporose na menopausa e na andropausa
· GH: tem efeitos anabólicos, promovendo o crescimento do esqueleto, atuando nos osteoblastos. Além disso, aumenta a excreção renal de cálcio, enquanto diminui a de fosfato.
ABSORÇÃO DE CÁLCIO
· Adulto: absorve 25% do cálcio ingerido
· Adolescente: absorve 35% do cálcio ingerido
· Criança: absorve 60% do cálcio ingerido
· Quando a ingestão de cálcio é menor que 300mg/dL, a sua absorção aumenta de 25% a 40% devido a ação do PTH
· Pacientes com hiperparatireoidismo de longa duração tem maior probabilidade de morte e eventos cardiovasculares associados a elevação do cálcio sérico
· ↑ vitamina D = ↑cálcio → infarto do miocárdio
· Cálcio é responsável pelo pico de despolarização do músculo cardíaco e pela total despolarização do músculo liso → tetanias, infarto → muitos potenciais de ação seguidos 
 
 Calcium Dietary Reference Intakes (DRI)
HIPERCALCEMIA
· Quando se tem altos níveis de PTH e hipercalcemia, a principal causa é o hiperparatireoidismo primário
· Quando se tem baixos níveis de PTH e ainda assim uma hipercalcemia, a causa não está relacionada a tireoide (aumento de vitamina D, alta ingestão de cálcio na dieta, problemas renais, problemas ósseos, mieloma, hipercalcemia tireotóxica, acromegalia)
· Hipercalcemia associada à malignidade (HCM): em doenças malignas, a hipercalcemia costuma ocorrer tardiamente e geralmente indica um mau prognóstico. A hipercalcemia sintomática ou concentrações de cálcio no soro acima de 12 mg/dL podem precisar de tratamento. A desidratação ocorre devido à poliúria, à diminuição da ingestão de líquidos e de alimentos associada a vômitos e à redução da perfusão renal. A reposição de líquido corrige a hipovolemia e fornece uma carga moderada de sódio, ocasionando um aumento concomitante da excreção de cálcio. 
· Sinais e sintomas
· Letargia, depressão, baixa concentração
· Fraqueza muscular, reflexos retardados (o tempo que os canais de células excitáveis ficam abertos permitem uma grande passagem de cálcio, pois ele está em grande concentração no sangue. Assim, há liberação exacerbada de neurotransmissores, levando a uma fadiga na transmissão sináptica e não consegue liberar de acordo com a demanda exigida). 
· Pancreatite: com hipercalcemia, o suco pancreático se torna espesso, obstruindo os ductos pancreáticos e permitindo que as suas enzimas atuem dentro do pâncreas. Essa pancreatite, se exacerbada, pode levar a uma hipocalcemia, pois o cálcio se acumula lá. 
· Na hipercalcemia severa, acontece uma calcificação do tecido cerebral associada a perda de massa celular (síndrome de Fahr). Com o avanço da doença, o paciente apresentará hipocalcemia.
· Vômito, constipação
· Poliuria, nefrocalcionose
· Irritação da conjutiva, calcificação da córnea
· Fraturas, dor 
· Diminuição do intervalo QT no ECG,
o que leva a arritmias
· Diante da suspeita de hipercalcemia deve-se seguir os seguintes passos:
1. Realizar medição do cálcio total e da albumina sérica para que seja feito o cálculo do cálcio ajustado. Caso o cálcio ajustado esteja abaixo de 11 mg/dL, o paciente não apresenta realmente hipercalcemia, os níveis só aparentam alterados por causa da alta concentração de proteínas séricas.
2. Caso o cálcio ajustado der acima de 11mg/dL, tem-se hipercalcemia e faz-se a dosagem de PTH sérico. Se der 14mg/dL ou mais, tem-se risco de morte.
3. Se o PTH estiver alto (não deveria estar, pois é inibido por elevados níveis de cálcio no sangue), pensa-se em hiperparatireoidismo primário (geralmente adenoma).
4. Se o PTH estiver baixo (como esperado), tem-se uma causa não relacionada à paratireoide, que pode ser: altos níveis de vitamina D, alta ingestão de cálcio, lesões renais, lesões ósseas, mieloma múltiplo, induzida por drogas, etc. 
HIPOCALCEMIA
· Quando se tem um baixo nível de PTH e uma hipocalcemia, o principal diagnóstico é de hipoparatireoidismo
· Quando se tem um nível normal de PTH e a hipocalcemia, causas possíveis são: hiperparatireoidismo secundário, baixa exposição ao sol, ingestão inadequada de cálcio, hepatopatias, insuficiência renal e resistência tecidual ao PTH (pseudoparatireoidismo)
Causas da hipocalcemia
	HIPOPARATIREOIDE
	NÃO PARATIREOIDEA
	RESISTÊNCIA AO PTH
	Pós-operatório
	Deficiência de vitamina D
	pseudohipoparatireoidismo
	idiopática
	Má absorção/ baixa ingestão
	hipomagnesemia
	Hipomagnesemia adquirida
	Doença hepática
	
	Terapia anticonvulsivante
	Doença renal 
	
	
	Resistência à vitamina D
	
	
	hipofosfatemia
	
· Hipoparatireoidismo: geralmente ocorre devido a complicações em cirurgias no pescoço (retiradas de tumores da faringe, laringe, da tireoide) e devido a doenças tireóideas ou paratireoideas.
· Pseudohipoparatireoidismo: O grupo das síndromes do pseudohipoparatireoidismo (PHP) é caracterizado por hipocalcemia, hiperfosfatemia e aumento das concentrações de PTH(1-84), acentuadamente elevada em alguns pacientes. O tipo clássico de PHP é devido à resistência do órgão ao PTH. Isto ocorre em função de um defeito genético, resultando na síntese de uma subunidade regulatória anormal da proteína G do complexo adenilato ciclase. A confirmação do diagnóstico é feita pela observação dos níveis de AMPc no plasma e na urina após a infusão de PTH. O resultado é positivo para a doença quando após a infusão tais níveis não aumentam.
· Diante da suspeita de hipocalcemia deve-se seguir os seguintes passos:
1. Dosar o cálcio total e a albumina para determinar o valor do cálcio ajustado. Se esse valor for superior a 8,8 mg/dL, a pessoa não apresenta hipocalcemia e o cálcio total só deu elevado por causa da hipoalbuminemia. 
2. Se o valor do cálcio ajustado foi inferior a 8,8mg/dL, a pessoa realmente apresenta hipocalcemia. 
3. A primeira coisa a ser feita é a dosagem de creatinina e ureia (marcadores de doença renal), pois é uma causa muito comum da hipocalcemia, e o exame é rápido e de baixo custo. 
4. Caso não seja positivo para doença renal, deve-se então medir os níveis séricos de PTH.
5. Um PTH alto (esperado) indica que, por alguma razão, o hormônio não está conseguindo realizar sua função adequadamente. Essa razão pode ser o pseudoparahipotireoidismo e a deficiência de vitamina D (interfere na síntese do PTH).
6. Um PTH baixo (não esperado, já que a baixa concentração sérica de cálcio estimula produção e liberação do PTH) indica hipoparatireoidismo, mas também pode ser por causa da deficiência de magnésio (responsável pela liberação do PTH), pós cirúrgica e idiopática.
OSTEOPOROSE
· Pode ser definida como uma redução significativa da densidade mineral óssea, levando ao aumento da probabilidade de fraturas
· Está bastante associada ao envelhecimento, o que faz com que grande parcela da população sofra com essa doença. Os principais fatores de risco e causas secundárias estão mostrados na imagem: 
· Menopausa: os estrogênios são responsáveis pela estimulação da α-1-hidroxilase e com sua diminuição na menopausa, tem-se a queda na produção da 1,25(OH)2D3. 
· Tabagismo e consumo excessivo de cafeína: são substâncias que induzem a ação do osteoclasto e diminuem a do osteoblasto
· Consumo excessivo de álcool: o fígado pode deixar de hidrolisar a vitamina D porque está metabolizando álcool em grandes quantidades (pouco NAD -> acúmulo de gordura -> esteatose e cicatrizes hepáticas)
· Exercício excessivo: aumento da utilização de ATP e necessidade de fosfato????
· Imobilização ou sedentarismo: falta de estimulação resulta em perda óssea
OSTEOMALÁCIA
· Acontece quando há uma mineralização deficiente do osteoide, geralmente causada pela deficiência de vitamina D, deixando a matriz enfraquecida. 
IMPORTÂNCIA DO MAGNÉSIO 
· É cofator de mais de 400 enzimas (metabolismo glicídico, degradação dos ácidos nucleicos, das proteínas e dos ácidos graxos)
· Ele permite a liberação do PTH pelas paratireoides. Assim, em caso de hipomagnesemia, não se tem a liberação do PTH, o que leva a um quadro de hipocalcemia. (Pacientes que apresentam baixa concentração plasmática de magnésio desenvolvem um estado funcional de hipoparatireoidismo e resistência do órgão ao PTH; estes pacientes tendem a não responder ao tratamento apenas com a suplementação de cálcio. A secreção de PTH da glândula paratireoide requer uma quantidade mínima de magnésio para permitir a fusão dos grânulos secretores com a membrana, e a liberação do PTH)
· No SNC, o magnésio antagoniza a ação do cálcio
· É ativador alostérico de muitas enzimas 
· O ATP prontamente forma um complexo com o íon magnésio e é este complexo que é necessário em todas as reações nas quais o ATP participa, incluindo a sua síntese. Uma deficiência em magnésio impede virtualmente todo o metabolismo porque o ATP nem pode ser formado nem utilizado em quantidades adequadas.
· Deficiência de magnésio se manifesta no jejum prolongado e na má absorção, pode ocorrer devido à perda gastrointestinal em função de diarreia e vômito e algumas vezes em função de tratamento diurético ou procedimentos cirúrgicos no trato gastrointestinal. A deficiência também está associada à pancreatite aguda e alcoolismo.
· A deficiência de magnésio leva à fraqueza muscular e à arritmia cardíaca.
IMPORTÂNCIA DO FOSFATO
· Faz parte da estrutura de nucleotídeos
· Participa de reações intracelulares
· Tem papel crucial no metabolismo energético
· Realiza o controle do pH e ativação enzimática
· Promove a estabilidade óssea e dental