Introdução a patologia geral I

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Patologia Clínica
Introdução à Patologia Geral (Lesão Celular, 
Morte Celular e Adaptações)
Introdução à Patologia Geral 
A patologia se dedica ao estudo das alterações estruturais,
bioquímicas e funcionais em células, tecidos e órgãos que
constituem a base das doenças. Por meio do uso de técnicas
moleculares, microbiológicas e morfológicas, a patologia tenta
explicar os porquês e as causas dos sinais e sintomas
manifestados pelos pacientes, fornecendo, portanto, uma base
racional para a terapêutica e os cuidados clínicos. Assim, ela
fornece uma ponte entre as ciências básicas e a medicina clínica e
é a base científica de toda a medicina.
Introdução
Introdução à Patologia Geral
Tradicionalmente, o estudo da patologia é dividido em patologia
geral e patologia sistêmica (ou especial). A patologia geral se
preocupa com as reações comuns das células e tecidos aos
estímulos nocivos. Tais reações, geralmente, não são específicas
de um determinado tecido: assim, a inflamação aguda, em
resposta às infecções bacterianas, produz uma reação muito
semelhante na maioria dos tecidos. Por outro lado, a patologia
sistema examina as alterações e os mecanismos subjacentes das
doenças especificas de determinado órgão, tais como a doença
cardíaca isquêmica.
Introdução
Introdução à Patologia Geral
As células e os tecidos estão organizados e capacitados a
desempenhar funções necessárias à manutenção da vida do
indivíduo. Dependendo do estímulo pode ocorrer a adaptação
necessária, como nas células musculares do halterofilista ou na
hiperqueratose das mãos do lavrador. Como exemplo de
adaptações fisiológicas temos a mobilização de cálcio da matriz
óssea pelos osteoclastos sob a ação do paratormônio.
Introdução
Introdução à Patologia Geral
O mesmo paratormônio, se em excesso, pode causar a chamada
lesão de células gigantes na mandíbula ou maxila, que é
caracterizada pela presença de áreas de reabsorção óssea
(radiolúcidas). Entretanto não há mobilização de Ca⁺⁺ dos dentes.
Se o estímulo for excessivo ou tóxico para a célula, lesões
irreversíveis levam a morte celular. O limite entre estímulo
fisiológico e lesivo não é exato. Radiação UV pode causar
estímulo para produção de melanina, formação de bolha,
descamação da pele ou câncer.
Introdução
Introdução à Patologia Geral
Para os seres vivos, é importante a presença de mecanismo de
ajuste às variações dos meios externo e interno, mantendo
constantes os meios intra e extracelular do organismo, dentro de
limites pouco variáveis e compatíveis com a alta eficiência da
maquinaria celular. A importância da manutenção do meio interno
foi primeiro postulada pelo fisiologista Walter B. Cannon, que
criou o termo homeostase para designar a tendência dos
organismos vivos em manter constante o meio interno. Quando o
organismo não consegue manter a homeostase, ocorre a doença.
Introdução
Introdução à Patologia Geral
Os quatro aspectos de um processo de doença que formam o
cerne da patologia são:
• Etiologia ou causa: os fatores que causam a doença. Podem
ser agrupados em duas classes:
– Genéticos, por exemplo: mutações hereditárias e variantes genéticas
associadas a doenças ou polimorfismos.
– Adquiridos, por exemplo: doenças infecciosas, nutricionais, por
agentes químicos ou físicos.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
O conceito de que um agente etiológico seja a causa de uma
doença – desenvolvido a partir do estudo de infecções e de
distúrbios hereditários monogênicos – não é mais aplicável a
maioria das doenças. De fato, a maioria das nossas afecções
comuns, como a aterosclerose e o câncer, é multifatorial e
surge dos efeitos de vários estímulos externos em um
individuo geneticamente suscetível. A contribuição relativa da
suscetibilidade hereditária e das influências externas varia nas
diferentes doenças.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
• Patogenia: refere-se à sequencia de eventos celulares, bioquímicos
e moleculares que decorrem da exposição das células e tecidos a um
agente lesivo. O estudo da patogenia continua a ser um dos
principais domínios da patologia. Mesmo quando a causa inicial é
conhecida (por exemplo infecção ou mutação), ela se distancia por
várias etapas da expressão da doença. Por exemplo, para entender a
fibrose cística é essencial conhecer não apenas o gene defeituoso e o
produto gênico, mas também os eventos bioquímicos e morfológicos
que levam à formação dos cistos e fibrose nos pulmões, pâncreas e
outros órgãos.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
Genes mutantes subjacentes e um grande numero de doenças
já foram identificados, mas as funções das proteínas
codificadas e como essas mutações provocam a doença – a
patogenia – ainda não são totalmente compreendidas. Com
mais pesquisas em genômica clínica, seremos capazes de
relacionar as anormalidades moleculares específicas às
manifestações das doenças e usar esse conhecimento para
traçar novas abordagens terapêuticas.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
• Alterações morfológicas: referem-se às alterações estruturais
nas células ou tecidos que são ora características de uma
doença, ora diagnósticas de um processo etiológico.
Tradicionalmente, a patologia diagnóstica, na sua prática, usa a
morfologia para determinar o tipo da doença e acompanhar sua
evolução. Embora a morfologia permaneça sendo uma peça
fundamental para os diagnósticos, suas limitações se tornaram
evidentes ao longo dos anos. Por exemplo, lesões
morfologicamente idênticas podem surgir através de
mecanismos moleculares distintos.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
Esse aspecto é mais impressionante no estudo dos tumores;
por exemplo, cânceres de mama que são morfologicamente
idênticos podem apresentar evolução, respostas terapêuticas e
prognóstico completamente diferentes. Análises moleculares
por técnicas, tais como sequenciamento de última geração
começaram a revelar diferenças genéticas que predizem o
comportamento dos tumores, bem como sua resposta a
diferentes terapias.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
Cada vez mais, as terapias-alvo específicas com base nas
alterações moleculares estão sendo utilizadas para o
tratamento dos cânceres. Por isso, o campo da patologia
diagnóstica se expandiu a ponto de incluir biologia molecular
e analise proteômica na análise das doenças.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
• Perturbações funcionais e manifestações clínicas: os
resultados finais das alterações genéticas, bioquímicas e
estruturais nas células e tecidos são anormalidades funcionais,
as quais provocam as manifestações clínicas (sinais e
sintomas). Assim, as correlações clinico-patológicas são muito
importantes no estudo de doenças. Praticamente todas as
formas de doenças começam com alterações moleculares ou
estruturais nas células.
Aspectos gerais
Introdução à Patologia Geral
A célula normal está limitada, em suas funções e estrutura, a uma
faixa de variação bastante estreita devido ao seu estado de
metabolismo, diferenciação e especialização; por restrições pelas
células vizinhas; e pela disponibilidade de substratos
metabólicos. No entanto, ela é capaz de dar conta das demandas
fisiológicas, mantendo um estado de equilíbrio chamado
homeostase.
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
As adaptações estruturais e funcionais reversíveis às alterações
fisiológicas (por exemplo, gestação) ou a alguns estímulos
patológicos, durante as quais um novo estado de equilíbrio,
alterado, é alcançado, permitindo a sobrevivência e a atividade
funcional da célula. A resposta adaptativa pode consistir em um
aumento no tamanho das células (hipertrofia) e da sua atividade
funcional, um aumento do número de célula (hiperplasia), uma
diminuição do tamanho e da atividade metabólica das células
(atrofia) ou uma mudança do fenótipo das células (metaplasia).
Respostas celulares
Introdução à Patologia GeralRespostas celulares
Introdução à Patologia Geral
Quando o estímulo é eliminado, a célula pode retornar ao seu
estado original sem ter sofrido qualquer consequência danosa. Se
os limites das respostas adaptativas forem excedidos ou se as
células forem expostas a agentes ou estímulos nocivos, privadas
de nutrientes essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações
que afetem constituintes celulares essenciais, ocorre uma
sequência de eventos denominada lesão celular.
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
A lesão celular é reversível até certo ponto, mas se o estímulo
persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a célula sofre
lesão irreversível e, finalmente, ocorre morte celular. Adaptação,
lesão reversível e morte celular podem ser os estágios de um
dano progressivo que sucede de diferentes tipos de agressões. Por
exemplo, em resposta a uma sobrecarga hemodinâmica, o
músculo cardíaco aumenta, como uma forma de adaptação,
podendo sofrer lesão.
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
Se o suprimento sanguíneo para o miocárdio está comprometido
ou é inadequado, o músculo primeiramente sofre lesão reversível,
manifestada por certas alterações citoplasmáticas. Finalmente, as
células sofrem lesão irreversível e morrem.
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
A morte celular, o resultado final da lesão celular progressiva, é
um dos mais cruciais eventos na evolução humana de uma
doença em qualquer tecido ou órgão. Ela resulta de várias causas,
incluindo isquemia (redução do fluxo sanguíneo), infecção e
substâncias tóxicas. A morte celular constitui também um
processo normal e essencial na embriogênese, no
desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostase.
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
Existem duas vias principais de morte celular, a necrose e a
apoptose. A privação de nutrientes induz a uma resposta celular
adaptativa chamada autofagia, que pode culminar em morte
celular. Diversos tipos de estímulos podem induzir alterações nas
células e tecidos, diferentes das típicas adaptações, lesão e morte
celular. Os distúrbios metabólicos celulares e a agressão crônica
sub-letal podem estar associados com acúmulos intracelulares de
várias substancias, incluindo proteínas, lipídios e carboidratos.
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
O cálcio é frequentemente depositado em sítios de morte celular,
resultando em calcificação patológica. E, ainda, o processo
normal de envelhecimento é acompanhado por alterações
morfológicas e funcionais nas células.
Respostas celulares
Introdução à Patologia Geral
O termo degeneração (alteração sub-letal) refere-se a alterações
celulares que não matam a célula, deixando-as com funções
diminuídas. Estas alterações podem ser reversíveis ou evoluir
para a morte celular. Pode ocorrer ou não acúmulo de substâncias
no citoplasma. Uma causa comum de degeneração celular é a
anóxia.
Alterações sub-letais
Introdução à Patologia Geral
A célula tem quatro sistemas interdependentes que quando
alterados podem levar a morte celular:
1. Membranas: que mantém a homeostasia iônica e osmótica da
célula e das organelas;
2. Respiração aeróbica: fosforilação oxidativa com produção de
ATP (mitocôndrias);
3. Síntese de proteínas e manutenção do citoesqueleto;
4. DNA.
Alterações sub-letais
Introdução à Patologia Geral
As alterações moleculares levam posteriormente às alterações
morfológicas, que são observadas quando a lesão já é bastante
acentuada. Assim, as células cardíacas, que sofrem estão
irreversível em 20-60 minutos após a isquemia, apresentarão
alterações microscópicas de morte celular somente após 12 horas.
As principais causas das alterações celulares e das doenças são:
alterações genéticas, deficiências nutricionais, distúrbios
endócrinos, doenças imunológicas, agentes físicos e químicos,
infecções, anóxia.
Alterações sub-letais
Introdução à Patologia Geral
É difícil determinar o local exato de ação das substâncias que
causam lesão celular, mas estas devem interferir em sistemas
básicos da célula, como na manutenção da integridade do DNA e
das membranas, na síntese de proteínas e no funcionamento das
mitocôndrias. Algumas substâncias reagem diretamente com
moléculas das células, outras indiretamente pela formação de
substâncias tóxicas ou radicais livres.
Alterações sub-letais
Introdução à Patologia Geral
Como exemplo de ação direta temos:
• Cianeto: inativa o citocromo-oxidase das mitocôndrias;
• Cloreto de mercúrio: o Hg liga-se a grupos sulfidrila da
membrana celular, causando aumento de permeabilidade,
principalmente nas células do trato gastrointestinal (absorvem)
e rins (excretam);
• Clostridium perfringens: bactéria anaeróbia que produz
fosfolipases, as quais atacam as membranas celulares;
• CCI4 e o acetaminofeno: atuam indiretamente pela formação
de radicais livres.
Alterações sub-letais
Introdução à Patologia Geral
A hipóxia, causada por obstrução vascular ou outros mecanismos,
causa alterações celulares bem estudadas e que ilustram como
ocorrem lesões reversíveis ou irreversíveis. A sensibilidade de
cada célula depende da capacidade em resistir a falta de oxigênio,
ATP, entrada de cálcio e neutralização de radicais livres. Os
neurônios são muito sensíveis, mas fibroblastos são
extremamente resistentes.
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
São exemplos de viabilidade celular frente a hipóxia:
-Neurônio - 3-5 min.
-Miocárdio, hepatócitos - 10 min - 2 horas
-Fibroblastos, músculo esquelético, epiderme - muitas horas.
O esquema a seguir ilustra as alterações celulares devido à
isquemia:
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
Lesão por isquemia
Isquemia (hipóxia)
Falta de O2
ATP Edema mitocondrial
Inibição da bomba de Ca++
Ca++ entra no citosol
Ativação de fosfolipase
Lesão de membrana
Entrada maciça de H2O e Ca
++
Inibição da bomba Na/K
na membrana
Ca++ entra no citosol
Edema do RER 
(inchação turva)
Redução da síntese proteica
Metabolismo anaeróbio
Redução do pH
Liberação de enzimas 
lisossômicas, ativadas em 
pH ácido
NECROSE
Introdução à Patologia Geral
• A falta de O2 diminui a fosforilação oxidativa e ativa a glicólise. Na
respiração aeróbica formam-se 38 ATPs (304.000 cal.) e na glicólise
apenas 2 ATPs por glicose. Há acúmulo de ácido lático, com
diminuição do pH;
• A concentração de Na+ intracelular é menor do que extracelular,
enquanto que a de K+ é maior. Esta diferença de concentração é
devido a bomba de Na+, que é um complexo de proteínas
dependentes de energia (ATP). Na falta de ATP, entra mais Na+ na
célula, principalmente no RE e mitocôndrias, dando à célula o
aspecto de inchação turva. Os ribossomos se desprendem do RE;
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
• A concentração de Ca++ no citosol é muito baixa, sendo este
removido por bombas dependentes de ATP. Normalmente o
Ca++ celular está ligado a proteínas no RER e mitocôndrias. A
quantidade de Ca++ aumenta no citosol devido ao aumento de
permeabilidade dos canais de íons cálcio, alteração das
membranas, diminuição de ATP e lesão mitocondrial. A
entrada de Ca++ na célula é o ponto em comum de muitas
causas de morte celular;
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
• O Ca++ desnatura proteínas, causando alterações características da
necrose por coagulação;
• Os efeitos da maior concentração de Ca++ parecem ser mediados por
radicais livres;
• A ruptura dos lisossomos libera enzimas hidrolíticas, ativas em pH
ácido. As células lesadas liberam enzimas no plasma, como ocorre
nas hepatites e no infarto do miocárdio. No infarto há liberação de
TGO (transaminase glutâmico oxaloacética), transaminases
pirúvicas, LDH (desidrogenase láctica), CK (creatinina quinase);
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
• Cerca de 60 segundos após o início da isquemia,a célula cardíaca
para de se contrair, começa a usar glicogênio (glicólise) com
consequente produção de ácido láctico e diminuição do pH.
Posteriormente sofre as alterações acima descritas, sendo estas
reversíveis até 1 hora após a hipóxia. As alterações morfológicas
serão observadas em microscopia de luz depois de 12h da morte
celular.
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
Tumefação celular
A Tumefação celular (degeneração hidrópica ou vacuolar, edema
celular, inchação turva) é consequência da entrada de água na célula
devido a alteração da permeabilidade da membrana celular. O edema
celular ocorre quando há alteração no equilíbrio iônico, com entrada de
Na+, devido a diminuição na produção de energia (ATP). Fragmentos
de fígado incubados com cianeto ou 2-4 dinitrofenol sofrem edema
celular devido a insuficiência de ATP. As células tornam-se levemente
granuladas e vacuolizadas.
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
Em seguida, pelo menos in vitro, se for diminuída a concentração
de Na+, a célula perde água e pode voltar ao normal. In vivo é
mais provável que a entrada de Na+ seja resultante de lesões
celulares, e não simplesmente devido a maior concentração de sal
no meio extracelular.
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
Ocorre principalmente nos rins, fígado e miocárdio. Nos rins os
túbulos têm a luz diminuída e irregular, às vezes com o
citoplasma arrebentado. A célula fica com volume aumentado,
organelas espaçadas e núcleo intacto, sem deslocamento. As
células com núcleos pálidos ou fragmentados já estão sofrendo
necrose. Macroscopicamente o rim fica com peso aumentado, e o
parênquima torna-se saliente quando a cápsula é cortada. Em
microscopia eletrônica observa-se dilatação do RE e
mitocôndrias.
Lesão por isquemia
Introdução à Patologia Geral
Foi observado que as células quando submetidas a choques
térmicos produzem proteínas que protegem outras proteínas de
alterações devidas aos estímulos injuriosos. Como foram
inicialmente estudadas após choque térmico (são sintetizadas em
quantidades muito aumentadas após breve exposição a
temperaturas elevadas, 42ºC por exemplo), foram chamadas de
proteínas de choque térmico ou “Heat Shock Proteins” (HSP).
São também produzidas por outros estímulos físicos (radiação),
químicos ou biológicos (isquemia, vírus).
Proteínas de Estresse
Introdução à Patologia Geral
Existem vários tipos de HSP. As HSP 60 e 70 são chamadas de
chaperonas, porque atuam se ligando a outras proteínas, evitando
que estas se alterem. As HSP foram descritas inicialmente em
bactérias E.coli mutantes que não permitiam a replicação do
bacteriófago lambda (bacteriófago é um vírus capaz de infectar e
se replicar em bactérias). Estas bactérias mutantes produziam
versões alteradas de HSP 60 e 70, defeito este que impossibilitava
a construção do vírus. Acreditava-se que as chaperonas atuassem
somente prevenindo agregação de proteínas ainda não terminadas
ou “enroladas” ("unfolded").
Proteínas de Estresse
Introdução à Patologia Geral
Provavelmente elas também interagem com seus “clientes”,
produzindo efeitos semelhantes a uma “massagem” nas proteínas,
ligando-se a regiões incorretamente “enroladas” dando uma nova
chance para que ocorra o “enrolamento” correto (estruturas
secundária e terciária). A HSP 70 parece atuar cedo na vida das
proteínas, ligando-se a estas antes do término da síntese proteica.
Em contraste, a HSP 60 forma uma estrutura em barril (como
uma câmara de isolamento) dentro da qual existe um meio
adequado para ocorra a reorganização da estrutura secundária e
terciária das proteínas incorretamente “enroladas”.
Proteínas de Estresse
Introdução à Patologia Geral
Na fisiologia normal da célula, as HSP participam do transporte
intracelular das proteínas, como colágeno. As HSP parecem
reduzir a necrose no coração isquêmico, assim como proteger o
cérebro. As HSP são essenciais para a sobrevivência das células.
Seria a resposta celular semelhante ao que ocorre no organismo
em situações de estresse, quando há liberação de adrenalina.
Proteínas de Estresse
Introdução à Patologia Geral
Na impossibilidade de reparação das proteínas defeituosas, estas
são marcadas com uma “etiqueta” de ubiquitina. A ubiquitina é
uma pequena proteína composta por 76 aminoácidos (massa
molecular de 8.564,8 Da) expressa em todos os organismos
eucariotos. Entretanto, a ubiquitina por si só não degrada
proteínas, servindo somente como um sinal que marca a proteína-
alvo para a destruição, a qual ocorre através do sistema
ubiquitina-proteossomo de degradação proteica (complexo
Proteínas de Estresse
Introdução à Patologia Geral
enzimático macromolecular que degrada proteínas
citoplasmáticas e nucleares, também conhecido como
proteossomo 26s).
A marcação das proteínas-alvo com ubiquitina ocorre através de
uma reação complexa dependente de ATP. As células possuem
ainda um sistema para retirar moléculas de ubiquitina das
proteínas já marcadas, processo chamado de desubiquitinação, o
qual protege da degradação proteínas erroneamente
ubiquitinadas. O sistema ubiquitina-proteossomo não degrada
Proteínas de Estresse
Introdução à Patologia Geral
somente proteínas defeituosas, mas também proteínas que
possuem um “turnover” rápido, como aquelas que controlam a
progressão do ciclo celular (ex: p53, p21, p27), receptores de
superfície (EGFR, c-erb B2), enzimas metabólicas, dentre outras.
Proteínas de Estresse
Introdução à Patologia Geral
Células que sofrem estresse crônico podem formar agregados de
proteínas no citoplasma, chamados de corpúsculos de inclusão.
Hepatócitos expostos ao álcool formam massas de filamentos
intermediários, de coloração rósea nos cortes corados em H&E,
chamado de corpúsculo hialino de Mallory. Na doença de
Parkinson formam-se inclusões esféricas de aspecto hialino como
halo claro nos neurônios, chamados de corpos de Lewy. Na
doença de Alzheimer, os neurônios apresentam um novelo
neurofibrilar de microtúbulos e neurofilamentos.
Corpúsculos de Inclusão
Introdução à Patologia Geral
As inclusões virais indicam replicação viral, mas os vírus podem
já ter deixado as inclusões.
• Vírus herpes (HSV 1,2, V-Zoster, CMV, EBV): inclusões
nucleares.
• Papovavirus: Papiloma vírus e vírus JC (“human polyoma
vírus”, causador de uma doença desmielinizante rara, chamada
leucoencefalopatia progressiva multifocal); inclusões
nucleares.
• Poxvirus: molusco contagioso; no citoplasma.
Corpúsculos de Inclusão
Introdução à Patologia Geral
Atrofia Celular e Autofagia
Quando o estímulo é nocivo a célula pode atrofiar. Proteínas e
organelas são envolvidas por membranas derivadas do RER, que
se fundem com lisossomos, causando degradação das organelas.
Células em atrofia podem mostrar vacúolos autofágicos em
microscopia eletrônica, como corpos densos, lamelares (figuras
de mielina), devido as membranas ricas em fosfolipídios não
digeridos (corpos residuais), chamados de lipofuscina.
Corpúsculos de Inclusão
Introdução à Patologia Geral
A lipofuscina é facilmente observada em células cardíacas de
idosos em microscopia de luz, como grânulos amarelos.
Macroscopicamente o coração tem coloração marrom, chamado
de atrofia parda.
Corpúsculos de Inclusão
Introdução à Patologia Geral
Radicais livres são espécies químicas bastante reativas,
consequentemente instáveis, que têm um elétron não pareado na
órbita mais externa. Nas células, a principal fonte de radicais
livres é a mitocôndria, oriundos dos processos oxidativos da
respiração. Também são formados no citosol, lisossomos, RE e
membranas, pela ação de enzimas como citocromo P-450 e
xantina oxidase.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
Os principais radicais livres no organismo são derivados do
oxigênio: Ânion Superóxido O2•− e íon hidroxila OH•− H2O é
oxidante e fonte importante de radicais livres. O radical hidroxila
parece ser o mais importante na célula.O óxido nítrico também
pode agir como radical livre.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
Formação dos radicais livres:
• Reações de óxido-redução: o oxigênio respirado é usado na
mitocôndria para formação de água, CO2 e ATP. Os elétrons
liberados no ciclo de Krebs formam ânions superóxidos. Na
presença de Fe, pela reação de Fenton formam ânion hidroxila,
que é extremamente reativo, reagindo imediatamente com
proteínas, lipídios e DNA. O radical hidroxila pode ser
formado pela reação de Fenton, por radiação UV ou pela
reação de Haber-Weiss.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
• Reação de Haber-Weiss:
H2O2 + O2• OH • + OH + O2
• Ferro livre: O Fe livre pode catalisar reações que formam
radicais livres, na chamada reação de Fenton.
Fe++ + H2O2 Fe
+++ + OH• + OH-
• Irradiação:
RX, UV - H2O H + OH•
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
• Xantina oxidase: a xantina é um metabólito do ATP, que se
acumula em células com hipóxia. Quando oxidada pela xantina
oxidase gera oxigênio reativo. Durante a isquemia não há
formação de radicais reativos de oxigênio. Quando a
oxigenação é restabelecida, grandes quantidades de radicais se
formam nas mitocôndrias através da xantina oxidase, podendo
ocorrer a necrose por re-perfusão. Allopurinol, inibidor da
xantina oxidase, tem sido usado clinicamente para limitar a
necrose cardíaca após infarto do miocárdio.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
• Neutrófilos: a destruição de bactérias pelos neutrófilos envolve
radicais livres derivado do oxigênio.
• Tetracloreto de carbono: radicais livres são produzidos como
produtos intermediários no metabolismo de substâncias tóxicas
como o tetracloreto de carbono (CCl3• + Cl
-). O CCl4 é
metabolizado no REL dos hepatócitos, iniciando a peroxidação
lipídica, com degradação das membranas celulares e edema do
RE visível em microscopia eletrônica após 2h.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
Efeitos dos radicais livres
• Mitocôdrias: podem causar liberação da Ca++ para o citosol.
• DNA: estima-se que o DNA da célula humana está exposto a
10.000 “hits” oxidativos por dia. A oxidação do DNA
mitocondrial é maior porque está próximo de onde o radical
livre é formado em grandes quantidades. Além do mais, o
DNA mitocondrial não tem histonas, que se ligam e protegem
o DNA nuclear. O DNA mitocondrial transcreve cerca de 10
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
proteínas, necessárias às funções da própria mitocôndria.
Sugere-se que a alteração do DNA mitocondrial leva a
diminuição de produção de energia, e isto seria uma das
causas do envelhecimento.
• Altera proteínas das bombas iônicas
• Peroxidação de lipídios: desorganização de membranas (a
reação é autocatalítica, com a molécula atacada tornando-se
ativa, formando uma cadeia de reações)
• Admite-se que radicais livres participam da aterosclerose,
câncer e envelhecimento.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
Inativação dos radicais livres:
Antioxidantes: vitamina E e β-caroteno. São lipossolúveis e
protegem membranas.
Enzimas:
• Superóxido desmutase: transforma superóxido em peróxido de
hidrogênio.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
• Catalase, glutationa peroxidase: transformam o peróxido de
hidrogênio em oxigênio e água. A glutationa peroxidase
catalisa a liberação de H do grupo SH da glutationa reduzida
(GSH), que reage com OH ou H2O2.
2 GHS + 2 OH• H2O + GS-GS 
2 GHS + H2O2 2H2O + GS-GS
• Transferrina: se liga a Fe livre, inibindo a reação de Fenton.
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
Esquema da formação dos principais radicais livres na célula:
Radicais livres
Introdução à Patologia Geral
Os ácidos nucleicos e as proteínas são moléculas muito
importantes nos processos vitais, sendo fácil compreender o seu
papel relevante na manutenção da homeostase e, portanto, da
saúde. Os ácidos nucleicos armazenam informação genética no
núcleo celular, sob a forma de DNA, e transmitem essa
informação ao citoplasma, pelo mRNA.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
As proteínas desempenham papel estrutural. Há proteínas
estruturais intracelulares, constituindo o citoesqueleto contrátil,
entre outras (colágeno, elastina, fibronectina, laminina,
osteonectina) exercem papel estrutural e funcional no meio
extracelular, no qual criam condições adequadas para o
funcionamento das células.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Para que as enzimas possam funcionar eficientemente e reagir de
modo adequado às variações dos meios interno e externo,
desenvolveram-se, durante a evolução, complexos mecanismos
de regulação gênica e enzimática, que tornam possível controlar a
atividade das enzimas, adequando-as às necessidades do
organismo. O conhecimento dos mecanismos regulatórios das
atividades celulares é de grande importância não só para
compreender as doenças, como também fornecer bases racionais
para a sua terapêutica.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
A figura a seguir mostra uma visão panorâmica dos vários níveis
nos quais, por meio dos ácidos nucleicos e proteínas, podem
ocorrer regulações das atividades celulares. A análise dessa figura
mostra que podem ocorrer alterações qualitativas e quantitativas
nos genes. Também podem ocorrer alterações nos processos de
replicação do DNA, na transcrição do DNA para RNA, na
tradução do mRNA em proteína, além das alterações que podem
acontecer após a tradução (alterações pós-traducionais).
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
A constância qualitativa e quantitativa do DNA é característica
importante, e, para que isso aconteça, é necessário que os
processos de replicação ocorrem com fidelidade. Isso, porém,
nem sempre acontece, e alterações gênicas por mutações
localizadas na sequência do DNA, também podem ocorrer
deleções ou acréscimos em cromossomos inteiros, ou em partes
de cromossomos (defeitos cromossômicos). Essas alterações
cromossômicas são visíveis ao microscópio óptico. A tabela a
seguir dá alguns exemplos de doenças causadas por defeitos nos
cromossomos.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Além dos casos já mencionados, ocorrem modificações de DNA
que podem transferir-se de um cromossomo para outro
(translocações), processos esses reesposáveis por algumas
doenças. Um exemplo é o linfoma de Burkitt, tumor maligno do
tecido linfático. Nessa doença, ocorre translocações do oncogene
c-myc se insere no cromossomo 14, próximo a uma sequência de
DNA fortemente ativador (promotor), levando o oncogene a se
expressar intensamente, o que estimula a multiplicação anômala
das células linfoides.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
As alterações quantitativas no DNA são exemplificadas nos
processos de amplificação génica que ocorrem normalmente na
natureza, ou então podem processar-se por ação de agentes
externos. Amplificação gênica consiste no aumento considerável
(podendo chegar até 1000 vezes) do número de determinadas
sequencias gênicas, normalmente existentes com apenas poucas
cópias no genoma. Como exemplos de genes normalmente
amplificados, podem ser citados os pufes de DNA dos
cromossomos de certos insetos dípteros e os genes para as
histonas e para os rRNA.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
O caso mais bem conhecido de amplificação gênica por agente
externo é aquele induzido pelo fármaco anticanceroso
metotrexato, que amplifica o gene da hidrofolato redutase,
enzima que participa da síntese do DNA e que é inibida pelo
mesmo fármaco. Esse fenômeno, observado também em cultura
de tecidos, com vários outros fármacos,tem importância médica,
pois explica a resistência que certos pacientes desenvolvem a
determinados medicamentos após a primeira série do tratamento.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
A amplificação de um oncogene existente na célula pode ser a
causa de um tumor, como ocorre no neuroblastoma, tumor no
qual foi descrita uma forte amplificação do oncogene N-myc.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
A replicação do material genético é rigorosamente controlada por
produtos gênicos, em especial os complexos ciclina-Cdk,
responsáveis pela regulação das funções de proteínas celulares
envolvidas com eventos do ciclo celular, sobre os quais atuam,
principalmente efetuando fosforilações e desfosforilações
reversíveis, e, desse modo controlando a passagem por pontos
cruciais de avanço do ciclo celular.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Esses mecanismos, em geral, efetuam a reparação da grande
maioria dos defeitos que ocorrem na replicação. Contudo, falhas
nesses mecanismos de reparação podem produzir doenças, e uma
bem conhecida é o xeroderma pigmentossum. Essa doença é
autossômica e recessiva, e é caracterizada por alta sensibilidade
aos raios UV acompanhada de aumento considerável da
incidência de câncer de pele.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
O processo de tradução é muito complexo e depende de diversos
componentes celulares, como o rRNA (RNA ribossômico), o
mRNA (RNA mensageiro) e o tRNA (RNA de transferência). A
perda dos ribossomos é um sinal precoce, inespecífico, de
degeneração celular provocada por inúmeros agentes tóxicos e
causa, certamente, uma lesão na tradução.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Como exemplo, pode ser citado o colágeno, que tem uma
patologia excepcionalmente rica não só porque existem vários
genes responsáveis pela síntese de seus vários tipos, mas também
porque, após a sua tradução, alguns tipos de colágeno passam por
quase uma dezena de modificações, a maioria delas dependentes
de atividade enzimática.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Assim é que a molécula de colágeno passa por processos pós-
traducionais de hidroxilações, glicosilações, oxidações e
proteólises limitadas que ocorrem no interior das células que
sintetizam colágeno e, também, no meio extracelular. Essa
complexidade de alterações pós-traducionais explica a patologia
rica e variada do colágeno, exemplificada pelas síndromes de
Ehlers-Danlos, da qual são conhecidos no momento oito tipos. O
mecanismo molecular de algumas dessas síndromes já é bem
conhecido.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Outro exemplo é a doença das células I (inclusion cell disease),
cujos enfermos apresentam células com inclusões
citoplasmáticas, nanismo e retardo mental. Ela é causada por
deficiência da enzima responsável pela fosforização de
glicoproteínas no aparelho de Golgi, fosforilação essa essencial
na síntese de enzimas lisossômicas.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
A regulação das atividades gênicas e enzimáticas são de extra
importância. Essas moléculas são de natureza variada, podendo
ser hormônios proteicos, esteroides, fatores de crescimento,
metabólitos e íons. Como esperado o funcionamento defeituoso
desses inúmeros e complexos sistema reguladores é causador de
uma rica patologia. É interessante observar que, quando um
parâmetro fisiológico é de grande importância para a homeostase,
ele é frequentemente regulado por mais de um mecanismo,
assegurando assim um controle mais eficiente.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
É o caso, por exemplo, da regulação do teor de cálcio e de glicose
no sangue, que são controlados cada um por dois hormônios de
ação antagônica: calcitonina e paratormônio, para o cálcio, e
insulina e glucagon, para a glicose. A calcitonina faz a
concentração de cálcio baixar no sangue, enquanto o
paratormônio tem efeito oposto. Quanto à concentração
sanguínea de glicose (glicemia), ela é elevada pelo glucagon e
reduzida pela insulina.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
As proteínas estruturais defeituosas, por deficiência genica ou
agressão ambiental, também causam doenças. A seguir serão
mencionados alguns exemplos bem estudados.
Um deles refere-se a um tipo de diabetes descrito no roedor
Acomys (um gênero de roedores encontrado principalmente na
Ásia e na África) em razão da carência de microtúbulos
citoplasmáticos nas células produtoras de insulina.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Os microtúbulos são importantes para o transporte
intracitoplasmático dos grânulos de secreção e, quando ausentes,
impossibilitam a secreção de insulina pelas células β das ilhotas,
provocando diabetes.
O escorbuto, causado por carência de ácido ascórbico (vitamina
C) é caracterizado por defeito no colágeno, e ocorre porque essa
vitamina é um cofator necessário à síntese das fibras colágenas.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Processos defeituosos de degradação dos componentes celulares,
processos esses essenciais para a renovação, e que ocorrem em
todos os componentes celulares, com exceção do DNA, podem
também, levar a uma série de doenças. Como a degradação das
macromoléculas celulares ocorre em grande parte nos lisossomos,
as doenças por falta de enzimas lisossômicas são as mais bem
mais estudadas.
Proteínas e fatores genéticos
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As doenças lisossômicas mais conhecidas resultam da degradação
incompleta das glicosaminoglicanas, chamadas de
mucopolissacaridoses (mucopolissacarídio é o termo usado
antigamente para as glicosaminoglicanas) e dos
glicoesfingolipidios, chamadas de lipoidoses (lipoides, antigo
nome para glicoesfingolipidios). Nessas doenças, a digestão das
respectivas moléculas é incompleta, resultando no acúmulo
intracelular dos produtos não diferidos completamente.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Esse acúmulo ocorre em diferentes células, como, por exemplo,
nas células do sistema nervoso, fígado, músculos, macrófagos e
leucócitos. Em muitas dessas doenças, já se conhece a enzima
defeituosa, o que abre a perspectiva da sua cura quando as
técnicas de transferência gênica, já utilizada em animais, puderem
ser aplicadas à espécie humana.
Proteínas e fatores genéticos
Introdução à Patologia Geral
Adaptações são alterações reversíveis no tamanho, número,
fenótipo, atividade metabólica ou funções das células, em
resposta a modificações em seu meio ambiente. Tais adaptações
podem assumir várias formas distintas.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Hipertrofia
A hipertrofia refere-se ao aumento do tamanho das células que
resulta no aumento do tamanho do órgão afetado. O órgão
hipertrofiado não possui novas células, apenas células maiores. O
tamanho aumentado das células é devido à síntese e à
incorporação de novos componentes estruturais intracelulares.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Células com capacidade de divisão podem responder aos
estímulos sofrendo tanto hiperplasia quanto hipertrofia, porém
em tecidos com células que não se dividem (por exemplo células
miocárdicas), o aumento da massa tecidual é devido apenas à
hipertrofia. Em muitos órgãos, hipertrofia e hiperplasia coexistem
contribuindo para o seu aumento de tamanho.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
A hipertrofia pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo
aumento da demanda funcional ou por estimulação dos
hormônios e fatores de crescimento. As células musculares
estriadas da musculatura esquelética e cardíaca, que possuem
capacidade de divisão limitada, respondem ao aumentoda
demanda metabólica sofrendo predominantemente hipertrofia. O
estímulo mais comum para a hipertrofia do músculo é o
aumento do trabalho.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
O proeminente crescimento fisiológico do útero durante a
gestação constitui um bom exemplo de aumento de órgão
induzido por hormônios, resultante principalmente de hipertrofia
das fibras musculares. A hipertrofia uterina é estimulada por
hormônios estrogênicos que agem nos receptores de estrogênio
do músculo liso, resultando em maior síntese de proteínas no
músculo liso e em aumento do tamanho celular.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Mecanismos da Hipertrofia
Hipertrofia é o resultado do aumento na produção das proteínas
celulares. Muito do conhecimento sobre a hipertrofia é baseado
em estudos do coração.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Há três etapas básicas na patologenia molecular da hipertrofia do
cardíaca:
1. As ações integradas de sensores mecânicos (que são iniciadas por
aumento da carga de trabalho), fatores de crescimento (incluindo
TGF-β, fatores de crescimento semelhante a insulina 1 [IGF-1],
fatores de crescimento fibroblástico) e agentes vasoativos (por
exemplo, agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II).
De fato, os próprios sensores mecânicos induzem a produção de
fatores de crescimento e agonistas.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
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Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
2. Esses sinais originários da membrana celular ativam uma rede
complexa de vias de transdução de sinal. Duas dessas vias
metabólicas envolvidas na hipertrofia muscular são a via do
fosfoinositídio 3-cinase (PI3K)/Akt (considerada a mais importante
na hipertrofia fisiológica, por exemplo a induzida por exercício) e a
via de sinalização em cascata da proteína G ligada a receptores
(induzida por muitos fatores de crescimento e agentes vasoativos e
considerada como sendo mais importante na hipertrofia
patológica).
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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3. Essas vias de sinalização ativam um conjunto de fatores de
transcrição como GATA4, fator nuclear de células T ativadas
(NDAT), e fator estimulador do miócito 2 (MEF2). Esses fatores de
transcrição trabalham coordenadamente para aumentar a síntese das
proteínas musculares que são responsáveis pela hipertrofia.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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Hiperplasia
A hiperplasia é definida como um aumento no número de células em
um órgão ou tecido em resposta a um estimulo. Embora hiperplasia e
hipertrofia sejam processos diferentes, frequentemente elas ocorrem
juntas e podem ser induzidas pelos mesmos estímulos externos. A
hiperplasia somente ocorre em tecidos que contêm células capazes de
se dividir, aumentado, portanto, o número de suas células. Ela pode ser
fisiológica ou patológica.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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Hiperplasia fisiológica
A hiperplasia fisiológica ocorre devido à ação de hormônios ou fatores
do crescimento, ocorrendo em várias circunstâncias: quando há
necessidade de aumentar a capacidade funcional dos órgãos hormônio-
sensíveis; quando há necessidade de aumento compensatório após lesão
ou ressecção. Um exemplo é a hiperplasia hormonal pela proliferação
do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a
gravidez, geralmente acompanhada por aumento (hipertrofia) das
células epiteliais glandulares.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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Hiperplasia patológica
A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada pela ação
excessiva ou inapropriada de hormônios ou fatores de crescimento
sobre suas células-alvo. A hiperplasia endometrial é um exemplo de
hiperplasia anormal induzida por hormônio. Normalmente, após a
menstruação, há um surto rápido de atividade proliferativa no
endométrio que é estimulado por hormônios hipofisários e pelo
estrogênio ovariano. Ela permanece até sua parada, pelos níveis
crescentes de progesterona, em geral cerca de 10 a 14 dais antes do fim
do ciclo menstrual.
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Diferenciação Celulares
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Mecanismos da hiperplasia
A hiperplasia é o resultado da proliferação de células maduras induzida
por fatores de crescimento, e em alguns casos o aumento ocorre pelo
surgimento de novas células a partir de células-tronco teciduais. Por
exemplo, após hepatectomia parcial, são produzidos no fígado fatores
de crescimento que se ligam a receptores nas células remanescentes e
ativam vias de sinalização que estimulam a proliferação celular.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Mas, se a capacidade proliferativa das células do fígado estiver
comprometida, como em algumas formas de hepatite que causam lesão
celular, os hepatócitos podem, alternativamente, regenerar-se a partir de
células tronco intra-hepáticas.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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Atrofia
Atrofia é definida como a redução do tamanho de um órgão ou tecido
que resulta da diminuição do tamanho e do número de células. A atrofia
pode ser fisiológica ou patológica. A atrofia fisiológica é comum
durante o desenvolvimento normal. Algumas estruturas embrionárias,
como a notocorda e o ducto tireoglosso, sofrem atrofia durante o
desenvolvimento fetal. A diminuição do tamanho do útero, que ocorre
logo após o parto, é uma outra forma de atrofia fisiológica.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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A atrofia patológica tem várias causas, e pode ser local ou
generalizada. As causas comuns de atrofia são:
• Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso);
• Perda da inervação (atrofia de denervação);
• Diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia)
• Nutrição inadequada
• Perda da estimulação endócrina
• Compreensão
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
As alterações celulares fundamentais associadas à atrofia são idênticas
em todas essas situações. A resposta inicial é uma diminuição do
tamanho da célula e das organelas, o que reduz as necessidades
metabólicas de célula o suficiente para permitir sobrevivência. No
músculo atrófico, as células contêm menos mitocôndrias e
miofilamentos e uma menor quantidade de retículo endoplasmático
rugoso (RER). Na busca pela adequação entre a demanda metabólica da
célula e níveis menores de suprimento sanguíneo, nutrição ou
estimulação trófica, um novo equilíbrio é alcançado.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
No inicio do processo, as células e tecidos atróficos têm sua função
diminuída, mas a morte células é mínima. Entretanto, a atrofia causada
por redução gradual do suprimento sanguíneo pode progredir até o
ponto no qual as células são irreversivelmente lesadas e morrem,
frequentemente por apoptose. A morte celular por apoptose também
contribui para atrofias dos órgãos endócrinos após privação hormonal.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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Mecanismos da atrofia
A atrofia resulta da diminuição da síntese proteica e do aumento da
degradação das proteínas nas células. A síntese de proteínas diminui em
função da atividade metabólica reduzida. A degradação das proteínas
celulares ocorre principalmentepela via ubiquitina-proteossomo. A
deficiência de nutrientes e o desuso podem ativar ligases de ubiquitina,
que ligam o pequeno peptídeo ubiquitina a proteínas celulares, e
marcam essas proteínas para degradação nos proteossomos. Essa via
também é considerada responsável pela proteólise acelerada observada
em diversas condições catabólicas, incluindo a caquexia do câncer.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Em muitas situações, a atrofia é também acompanhada por aumento da
autofagia, observada pelo número elevado de vacúolos autofágicos. A
autofagia (“comer a si próprio”) é o processo no qual as células
privadas de alimento digerem seus próprios componentes na tentativa
de reduzir a demanda nutricional igualando-a ao fornecimento. Alguns
dos restos celulares dentro dos vacúolos autofágicos podem resistir à
digestão e persistir no citoplasma como corpos residuais limitados por
membrana. Quando presentes em quantidades suficientes, eles
conferem uma coloração acastanhada ao tecido (atrofia parda).
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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Metaplasia
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular
diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo
celular. Ela, muitas vezes, representa uma resposta adaptativa em que
um tipo de célula sensível a um determinado estímulo nocivo é
substituído por outro tipo de célula que é mais capaz de suportar o
ambiente adverso.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para escamosa, como
ocorre no trato respiratório em resposta à irritação crônica. No fumante
habitual de cigarros, as células epiteliais normal, colunares e ciliadas da
traqueia e dos brônquios, são, com frequência, substituídas por células
epiteliais escamosas estratificadas. Cálculos nos ductos excretores das
glândulas salivares, do pâncreas ou das vias biliares, que normalmente
são revestidas por epitélio colunar secretor, também podem provocar
metaplasia escamosa no epitélio respiratório.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Em todas essas situações, o epitélio escamoso estratificado, mais
resistente, é capaz de sobreviver sob circunstâncias mas quais o epitélio
colunar especializado, mais frágil, teria sucumbido. Entretanto, a
mudança para células escamosas metaplásicas tem um preço. Por
exemplo, no trato respiratório, embora o revestimento epitelial se torne
resistente, os importantes mecanismos de proteção contra infecções – a
secreção de muco e o movimento ciliar do epitélio colunar – são
perdidos. Portanto, a metaplasia epitelial é uma faca de dois gumes, e
na maioria das circunstâncias, representa uma alteração não desejada.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Além disso, as influencias que predispõem à metaplasia, se
persistentes, podem indicar a transformação maligna no epitélio
metaplásico. Assim, um tipo comum de câncer no trato respiratório é
composto por células escamosas, que podem surgir nas áreas onde o
epitélio colunar normal foi substituído pelo epitélio escamoso.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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A metaplasia do tipo escamoso para colunar também pode ocorrer,
como no esôfago de Barrett, no qual o epitélio escamoso do esôfago é
substituído por células colunares tipo intestinais, sob a influência do
refluxo do ácido gástrico. Cânceres podem surgir nessas áreas e são
tipicamente glandulares (adenocarcinomas).
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
A metaplasia do tecido conjuntivo é a formação de cartilagem, osso ou
tecido adiposo (tecidos mesenquimais) em tecido que normalmente não
contem estes elementos. Por exemplo, a formação de osso no músculo,
designada miosite ossificante, ocorre, ocasionalmente, após uma
hemorragia intramuscular. Esse tipo de metaplasia não é interpretado
como uma resposta adaptativa e pode ser o resultado de uma lesão
celular ou tecidual.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
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Mecanismos da Metaplasia
A metaplasia não resulta de uma alteração no fenótipo de um tipo
celular já diferenciado; ao contrário, ela é o resultado de uma
reprogramação de células-tronco que sabidamente existem nos tecidos
normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no
tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, essas células
precursoras diferenciam-se ao longo de um novo caminho. A
diferenciação de células-tronco para uma linhagem particular é
provocada por sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e
componentes da matriz extracelular presentes no ambiente celular.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Esses estímulos externos promovem a expressão de genes que dirigem
as células para um via de diferenciação especifica. A relação direta
entre a desregulação de um fator de transcrição e a metaplasia é vista
em caso de deficiência ou excesso de vitamina A (ácido retinoico), que
podem, ambos, causar metraplasia. O ácido retinoico regula a
transcrição do gene diretamente através de receptores retinoides
nucleares, que podem influenciar a diferenciação de células
progenitoras derivadas de células-tronco teciduais.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Desconhece-se como outros estímulos externos causam metaplasia,
mas é claro que, de algum modo, eles também alteram a atividade dos
fatores de transcrição que regulam a diferenciação.
Adaptações do Crescimento e 
Diferenciação Celulares
Introdução à Patologia Geral
Os estímulos e influências nocivas exercem seus efeitos,
primariamente ao nível molecular ou bioquímico. Há um período
de tempo entre o estímulo e as alterações morfológicas da lesão e
morte celulares; a duração desse retarde pode variar com a
sensibilidade dos métodos usados para detectar essas alterações.
Com técnicas histoquímicas e ultraestruturas, as alterações
podem ser observadas em minutos a horas após a lesão; contudo,
esse tempo pode ser consideravelmente mais longo (de horas a
dias), para que as alterações sejam visíveis à microscopia óptica
ou ao exame macroscópico.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Como seriam esperadas, as manifestações morfológicas da
necrose levam mais tempo para se desenvolver do que as da lesão
reversível. Por exemplo, na isquemia do miocárdio, a tumefação
celular é uma alteração morfológica reversível que pode ocorrer
em poucos minutos e pode progredir para a irreversibilidade
dentro de 1 a 2 horas. Entretanto, as alterações indiscutíveis de
morte celular, à microscopia óptica, podem não ser vista até 4 a
12 horas após o inicio da isquemia.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
A lesão reversível é caracterizada por tumefação generalizada da
célula e suas organelas, formação de bolhas na membrana
plasmática, destacamento dos ribossomos do RE, e agregação da
cromatina nuclear. Essas alterações morfológicas estão associadas
com a diminuição da produção de ATP, perda da integridade da
membrana celular, deficiência na síntese de proteínas, e danos ao
citoesqueleto e ao DNA. Dentro de certos limites, a célula pode
reparar essas desordens e, cessado o estímulo nocivo, ela
retornará à normalidade.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Contudo, havendo agressão excessiva ou persistente a célula
ultrapassa o ainda nebuloso“ponto de não retorno”, evoluindo
para a lesão irreversível e morte celular. Diferentes estímulos
nocivos podem induzir a morte por necrose ou apoptose. Dano
mitocondrial severo com depleção de ATP e a ruptura de
membranas lisossômicas e plasmática estão tipicamente
associados com a necrose. A necrose ocorre em muitas agressões
comumente encontradas, como as consequentes a isquemia,
exposição a substâncias tóxicas, várias infecções e trauma.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Lesão reversível
Dois aspectos da lesão celular reversível podem ser reconhecidos
à microscopia óptica: tumefação celular e degeneração
gordurosa.
A tumefação celular surge quando as células se tornam incapazes
de manter a homeostase hidroeletrolítica e é resultante da falência
das bombas de íons dependentes de energia na membrana
plasmática.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias
formas de lesão metabólica ou tóxica. Ela é manifestada pelo
surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma. É observada
principalmente em células envolvidas e dependentes do
metabolismo da gordura, como os hepatócitos e as células
miocárdicas.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
A tumefação celular é a primeira manifestação em quase todas as
formas de agressão às células (figura B da página anterior). É
uma alteração morfológica difícil de observar à microscopia
óptica, pode ser mais evidente examinando-se o órgão inteiro.
Quando afeta muitas células, provoca certa palidez, aumento do
turgor e aumento do peso do órgão. Ao exame microscópico,
podem ser observados pequenos vacúolos claros dentro do
citoplasma; estes representam segmentos distendidos e
destacados do retículo endoplasmático.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Esse padrão de lesão não letal às vezes é chamado de alteração
hidrópica ou degeneração vacuolar. A tumefação celular é
reversível. As células podem mostrar também um aumento de
coloração pela eosina, que se torna mais pronunciada com a
progressão para a necrose.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
As alterações ultra-estruturais da lesão celular reversível (figura
B da página anterior) incluem:
1. Alterações da membrana plasmática, como formação de
bolhas, apagamento e perda das microvilosidades;
2. Alterações mitocondriais, que incluem tumefação e o
aparecimento de pequenas densidades amorfas;
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
3. Dilatação do retículo endoplasmático, com destacamento
dos polissomas; figuras de mielina intracitoplasmáticas
podem estar presentes;
4. Alterações nucleares, com desagregação dos elementos
granulares e fibrilares.
Alterações morfológicas na Lesão Celular
Introdução à Patologia Geral
A aparência morfológica da necrose, assim como da necroptose, é
o resultado da desnaturação de proteínas intracelulares e da
digestão enzimática da célula lesada letalmente. As células
necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e
seus conteúdos sempre são liberados no meio externo, um
processo que provoca inflamação no tecido circundante.
Necrose
Introdução à Patologia Geral
As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos
lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos
lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da
reação inflamatória. A digestão dos conteúdos celulares e a
resposta do hospedeiro podem levar horas para se desenvolver e,
portanto, não seriam detectadas alterações nas células, se, por
exemplo, um infarto do miocárdio causasse morte súbita. A
primeira evidencia histológica de necrose miocárdica somente
aparece 4 a 12 horas depois do evento.
Necrose
Introdução à Patologia Geral
No entanto, devido à perda da integridade da membrana
plasmática, as enzimas e proteínas especificas do coração são
rapidamente liberadas do músculo necrótico, podendo já ser
detectadas no sangue 2 horas após a necrose das células
miocárdicas.
Necrose
Introdução à Patologia Geral
As células necróticas mostram eosinofilia aumentada na
coloração por hematoxilina e eosina (H&E), atribuível à perda do
RNA citoplasmático (que se liga ao corante azul, hematoxilina) e
as proteínas citoplasmáticas desnaturadas (que se ligam ao
corante vermelho, eosina). A célula necrótica possui uma
aparência mais homogênea e vítrea do que as células normais,
principalmente devido a perda de partículas de glicogênio.
Necrose
Introdução à Patologia Geral
Quando as enzimas já diferiram as organelas citoplasmáticas, o
citoplasma se torna vacuolado e parece roído por traças. As
células mortas podem ser substituídas por grandes massas
fosfolipídicas espiraladas, chamadas de figuras de mielina,
originadas de membranas celulares lesadas. Esses precipitados
fosfolipídicos são, então, fagocitados por outras células ou, mais
tarde, degradados em ácidos graxos; a calcificação desses
resíduos de ácidos graxos resulta na geração de sabões (que são
sais de cálcio). Assim, as células mortas podem, no final, sofrer
calcificação.
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À microscopia eletrônica, as células necróticas caracterizam-se
por descontinuidades nas membranas plasmáticas e das organelas,
dilatação acentuada das mitocôndrias com o aparecimento de
grandes densidades amorfas, figuras de mielina
intracitoplasmáticas, restos amorfas, figuras de mielina
intracitoplasmáticas, restos amorfos e agregados de material
felpudo, provavelmente representando proteína desnaturada.
Necrose
Introdução à Patologia Geral
Alterações nucleares aparecem em um de três padrões, todos
devidos à destruição inespecífica do DNA. A basofilia da
cromatina pode esmaecer (cariólise), uma alteração que,
provavelmente, reflete a perda de DNA pela degradação
enzimática por endonucleases.
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Um segundo padrão (observado também na morte celular
apoptótica) é a picnose, caracterizada por retração nuclear e
aumento da basofilia; a cromatina condensa-se numa massa
sólida contraída basófila. No terceiro padrão, conhecido como
cariorrexe, o núcleo pcinótico sofre fragmentação. Com o
decorrer do tempo (1 ou 2 dias), o núcleo da célula necrótica
desaparece totalmente.
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Padrões de Necrose Tecidual
Quando um grande número de células morre num tecido ou
órgão, dizemos que está necrótico; assim, um infarto do
miocárdio é a necrose de uma porção do coração causada pela
morte de muitas células miocárdicas. A necrose dos tecidos
possui vários padrões morfológicos distintos, cujo
reconhecimento é importante porque eles fornecem pistas sobre a
sua causa básica. Embora os termos que descrevem esses padrões
sejam um pouco antiquados, eles são usados habitualmente e suas
implicações são compreendidas por patologistas clínicos.
Necrose
Introdução à Patologia Geral
A necrose coagulativa é a forma de necrose tecidual na qual a
arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada por um
intervalo de alguns dias. Os tecidos afetados exibem uma
consistência firme. Supostamente, a lesão desnatura não apenas
as proteínas estruturais mas também as enzimas, bloqueando,
assim, a proteólise das células mortas; como resultado, células
anucleadas e eosinófilas persistem por dias ou semanas.
Necrose
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Finalmente, as células necróticas são removidas por fagocitose
dos restos celulares por leucócitos infiltrados e pela digestão das
células mortas através da ação das enzimas lisossômicas dos
leucócitos. A isquemia causada por obstruçãode um vaso
provoca necrose de coagulação dos tecidos em todos os órgãos,
exceto no cérebro.
Necrose
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Deve-se ter em mente que o termo “infarto” deve reservado para
as necroses de origem isquêmica ou congestiva, independente de
sua localização ou tipo. Assim, nem todo infarto está relacionado
à necrose coagulativa e vice-versa. O infarto cerebral (causado
por isquemia) gera necrose liquefativa. Uma queimadura de
terceiro grau localizada cursa com necrose coagulativa pela ação
direta do calor, mas é um infarto.
Necrose
Introdução à Patologia Geral
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A necrose liquefativa, ao contrário da necrose de coagulação, é
caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na
transformação do tecido em uma massa viscosa liquida. É
observada em infecções bacterianas ou focais ou, ocasionalmente,
nas infecções fúngicas, porque os micróbios estimulam o
acúmulo de leucócitos e a liberação de suas enzimas.
Necrose
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O material necrótico é frequentemente amarelo-cremoso devido à
presença de leucócitos mortos e é chamado de pus. Por razões
desconhecidas, a morte por hipóxia de células dentro do sistema
nervoso central com frequência se manifesta como necrose
liquefativa.
Necrose
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Necrose
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A necrose gangrenosa não é um padrão especifico de morte
celular, mas o termo é usado comumente na prática clínica. Em
geral é aplicado a um membro, geralmente a perna, que tenha
perdido seu suprimento sanguíneo e que tenha sofrido necrose
(tipicamente necrose de coagulação), envolvendo seus diversos
planos teciduais. Quando uma infecção bacteriana se superpõe,
ocorre ainda necrose liquefativa devido à ação de enzimas
degradativas das bactérias e dos leucócitos atraídos (originando a
chamada gangrena úmida).
Necrose
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O termo gangrena está associado às modificações que os tecidos
mortos sofrem pela exposição ambiental. Os membros ou outros
apêndices corporais (por exemplo, nariz, pênis, orelha externa)
com a necrose isquêmica sofrem ressecamento e embebição
hemoglobínica, conferindo a coloração negra caractística da
gangrena seca. A gangrena úmida surge pela infecção bacteriana
associada, que, caso seja por bactérias produtores de gás, é
chamada de gangrena gasosa.
Necrose
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A necrose caseosa é encontrada mais frequentemente em focos
de infecção tuberculosa. O termo “caseoso” (semelhante a queijo)
é derivado da aparência friável esbranquiçada da área da necrose.
Ao exame microscópico, área necrótica exibe uma coleção de
células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos
delimitados por uma borda inflamatória distinta; essa aparência é
característica de um foco de inflamação conhecido como
granuloma.
Necrose
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A necrose gordurosa (ou esteatonecrose) é um termo bem
estabelecido no vocabulário médico, mas que, na verdade, não
denota um padrão especifico de necrose. De fato, ela se refere a
áreas focais de destruição adiposa, tipicamente resultantes da
liberação de lipases pancreáticas ativas na intimidade do pâncreas
e na cavidade peritoneal. Isto ocorre na emergência abdominal
calamitosa, conhecida como pancreatite aguda.
Necrose
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Neste distúrbio, as enzimas pancreáticas escapam das células
acinares e liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio.
As enzimas liberadas quebram os triacilgliceróis contidos dentro
dessas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o
cálcio, produzindo áreas calcárias brancas macroscopicamente
visíveis (saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e
ao patologista identificarem as lesões. Ao exame histológico, os
focos de necrose exibem contornos indistintos de adipócitos por
uma reação inflamatória.
Necrose
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Necrose
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A necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose geralmente
observada nas reações imunes que envolvem os vasos
sanguíneos. Esse padrão de necrose ocorre tipicamente quando
complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes
das artérias. Os depósitos desses “imunocomplexos”, em
combinação com a fibrina que extravasa, resulta em uma
aparência amorfa róseo-brilhante, na coloração de H&E,
conhecida pelos patologistas como “fibrinoide” (semelhante a
fibrina).
Necrose
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Necrose
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No paciente vivo, ao final, a maioria das células necróticas e seus
conteúdos desaparece por fagocitose e digestão enzimática pelos
leucócitos. Se as células necróticas e os restos celulares não
forem prontamente destruídos e reabsorvidos, eles atuam como
um nicho para deposição de sais de cálcio e outros minerais e se
tornam calcificadas. Esse fenômeno é chamado de calcificação
distrófica.
Necrose
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A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa
de suicídio finamente regulado no qual as células destinadas a
morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e suas
proteínas nucleares e citoplasmáticas. As células apoptóticas se
quebram em fragmentos, chamados corpos apoptóticos, que
contêm porções do citoplasma e núcleo. A membrana plasmática
da célula apoptótica e de seus corpos apoptóticos permanece
intacta, mas sua estrutura é alterada de tal maneira que seus
fragmentos se tornam alvos para os fagócitos.
Apoptose
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A célula morta e seus fragmentos são rapidamente devorados,
antes que seus conteúdos sejam liberados no meio, e desse modo
a morte celular por esta via não desperta uma resposta
inflamatória no hospedeiro. O processo foi reconhecido em 1972
pela aparência morfológica distinta de fragmentos ligados à
membrana derivados de células, e, posteriormente nomeados pela
designação grega para “desprender-se”.
Apoptose
Introdução à Patologia Geral
Foi rapidamente reconhecido que a apoptose era um mecanismo
distinto de morte celular, diferente da necrose, a qual é
caracterizada pela perda da integridade da membrana, digestão
enzimática dos constituintes celulares, liberação do conteúdo
celular, e frequentemente uma reação do hospedeiro. Por ser
geneticamente regulada, a apoptose é muitas vezes denominada
de morte celular programada.
Apoptose
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Causas da Apoptose
A apoptose corre normalmente durante o desenvolvimento e por
toda a vida, e serve para eliminar células indesejáveis, velhas ou
potencialmente prejudiciais. É também um evento patológico
quando células doentes se tornam irreparavelmente danificadas e
são eliminadas.
Apoptose
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Apoptose em Situações Fisiológicas
A morte por apoptose é um fenômeno normal que visa eliminar as
células que não são mais necessárias e manter um número
constante das diversas populações celulares nos tecidos. É
importante nas seguintes situações fisiológicas:
• Destruição programada de células durante a embriogênese;
Apoptose
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• Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação do
hormônio, tais como o colapso das células endometriais na
menstruação, a atrésia folicular ovariana na menopausa, a
regressão da mama da lactação após o desmame, e a atrofia
prostática após castração;
• Perda celular em populações celulares proliferativas, por
exemplo os linfócitos imaturos na medula óssea e timo e os
linfócitos B nos centros germinativos que não expressão os
receptores antigênicos adequados;
Apoptose
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• Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos,
antes ou depois de eles terem completado sua maturação, para
impedir reações contra os próprios tecidos do individuo.
• Morte de células normais que já tenham cumprido sua
atividade funcional,tais como os neutrófilos na resposta
inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta
imune. Nessas situações, as células sofrem apoptose porque
são privadas dos sinais de sobrevivência necessários, tais
como os fatores de crescimento.
Apoptose
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Apoptose em Condições Patológicas
A apoptose elimina células que são lesadas de modo irreparável,
sem produzir reação do hospedeiro, limitando, assim, lesão
tecidual adicional. A morte por apoptose é responsável pela perda
de células em várias situações patológicas:
• Dano ao DNA;
Apoptose
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• Acúmulo de proteínas mal dobradas: as proteínas
erroneamente dobradas podem surgir de mutações nos genes
que codificam estas proteínas ou devido a fatores extrínsecos,
como lesão causada por radicais livres;
• Morte celular em certas infecções, principalmente as virais;
• Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de
ducto, como ocorre no pâncreas, na parótida e no rim.
Apoptose
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Morfologia
Os seguintes aspectos morfológicos, alguns mais bem observados
à microscopia eletrônica, caracterizam as células que sofrem
apoptose:
• Retração celular: a célula é menor em tamanho; o citoplasma é
denso e as organelas, embora relativamente normais, estão
compactadas (lembre-se que em outas formas de lesão celular
uma característica inicial é a tumefação celular, e não a
retração);
Apoptose
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• Condensação da cromatina: esta é a característica mais marcante
da apoptose. A cromatina se agrega perifericamente, sob a
membrana nuclear, em massas densas de várias formas e
tamanhos. O núcleo se rompe, produzindo dois ou mais
fragmentos;
• Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos: a
célula apoptótica primeiramente mostra bolhas superficiais
extensas, sofrendo então fragmentação em corpos apoptóticos
envoltos por membrana, compostos de citoplasma e organelas
estreitamente acondicionadas, com ou sem fragmentos nucleares;
Apoptose
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• Fagocitose das células apoptóticas ou corpos apoptóticos,
geralmente pelos macrófagos: os corpos apoptóticos são
rapidamente ingeridos pelos fagócitos e degradados pelas
enzimas lisossômicas dos fagócitos.
Acredita-se que as membranas plasmáticas permanecem intactas
durante a apoptose, até os seus últimos estágios, quando se
tornam permeáveis aos solutos normalmente retidos.
Apoptose
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Ao exame histológico, em tecidos corados com hematoxilina e
eosina, as células apoptóticas aparecem como massas ovais ou
redondas de citoplasma intensamente eosinófilo com fragmentos
de cromatina nuclear condensada; como a retração celular e a
formação de corpos apoptóticos são rápidas e os fragmentos são
rapidamente fagocitados, apoptose considerável deve ocorrer nos
tecidos para que se torne evidentes nos cortes histológicos. Além
disso a apoptose – ao contrario da necrose – não desperta
inflamação, dificultando sua detecção histológica.
Apoptose
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Apoptose
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Mecanismos da Apoptose
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases
(assim chamadas porque são proteases de cisteína que clivam
proteínas após resíduos de aspartato). Como muitas proteases, as
caspases existem como pró-enzimas inativas ou zimogênios, e
devem sofrer clivagem enzimática para se tornarem ativas. A
presença de caspases ativas, clivadas constitui um marcador para
células que estão sofrendo apoptose.
Apoptose
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O processo de apoptose pode ser dividido em uma fase de
iniciação, durante o qual algumas caspases se tornam
cataliticamente ativas, e uma ase de execução, durante a qual
outras caspases iniciam a degradação de componentes celulares
críticos. A ativação das caspases depende de um equilíbrio de
sintonia fina entre a produção de proteínas pró-apoptóticas e
antiapoptóticas.
Apoptose
Introdução à Patologia Geral
Duas vias distintas convergem na cativação das caspases:
• A via mitocondrial;
• A via do receptor de morte.
Apoptose
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Apoptose
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Apoptose
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Apoptose
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Como o nome indica, essa forma de morte celular é um hibrido
que compartilha aspectos da necrose e da apoptose. Os seguintes
aspectos caracterizam a necroptose:
• Morfologicamente e, em certa medida, bioquimicamente, ela
se assemelha à necrose, ambas caracterizadas por perda de
ATP, tumefação das células e suas organelas, geração de ERO,
liberação de enzimas lisossômicas e ruptura de membrana
plasmática terminal;
Necroptose
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• Patologicamente, ela é desencadeada por eventos de
transdução de sinal geneticamente programados que culminam
em morte celular. Nesse aspecto, ela se assemelha à morte
celular programada, a qual é considerada a marca típica da
apoptose. Devido a essa dualidade de aspectos, a necroptose às
vezes é chamada de necrose programada para distingui-la das
formas usuais de necrose que ocorrem passivamente por
agressão tóxica ou anóxica da célula. Em nítido contraste com
a apoptose, o programa genético que dirige a necropse não
resulta na ativação da caspase.
Necroptose
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Necroptose
Mecanismo molecular de necroptose mediana
pelo TFN. A ligação cruzada de TNFR1 por
TNF provocada recrutamento de RIP1 e RIP3
juntamente com a caspase-8. a ativação da
caspase leva à apoptose. A inibição da
caspase-8 ocorre em algumas infecções virais
e permite que RIP1 e RIP3 iniciem sinais que
afetam a geração mitocondrial de ATP e de
ERO. Isto é seguido pelos eventos típicos da
necrose. (Adaptada de Galluzi L, et al:
Programmed necrosis from molecules to
health and disease. Int Ver Cell Molec Biol
289:1, 2011.)
Introdução à Patologia Geral
Kumar, V. Abbas, A., Aster C. Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das
Doenças. Tradução da 9° Edição. Elsevier Editora Ltda. Rio de Janeiro. 2016.
Junqueira, Carneiro. Biologia Celular e Molecular. 9° Edição. Guanabara Koogan.
Rio de Janeiro.
McPhee, Stephen J. Fisiopatologia da doença: uma introdução à Medicina Clínica /
Stephen J. McPhee, William F. Ganong. – 5. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre:
AMGH, 2011.
Patologia Geral. FOP/UNICAMP. Áreas de semiologia e patologia. Disponível em:
https://w2.fop.unicamp.br/ddo/patologia/downloads/db301_un1_Les-Morte-Cel.pdf
Referências
https://w2.fop.unicamp.br/ddo/patologia/downloads/db301_un1_Les-Morte-Cel.pdf
FIM DA APRESENTAÇÃO