Memória - fisiologia - neurologia

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RESUMO - MEMÓRIA 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS MEMÓRIAS 
A memória pode ser classificada quanto ao curso temporal do armazenamento (curto ou longo 
prazo) ou quanto a natureza da informação (implícita ou explícita) 
 
 
 Mem. de curto prazo/trabalho: representação transitória relevante para um objetivo imediato, 
mediada pelo cortéx pré-frontal 
 sistema verbal: conhecimento fonológico 
 sistema visuoespacial: imagem mental de objetos e sua localização espacial 
 sistema de controle: aloca recursos necessários para o funcionamento dos outros 
sistemas, monitora, manipula e atualiza representações 
 
 Mem. de longo prazo: 
 explícita/declarativa: é consciente; seu processamento envolve o lobo temp. medial 
(armazena temporariamente), mas seu armazenamento é difuso pelo córtex, podendo 
ser evocada a partir de diversas regiões; o processamento pode ser dividido em 4 
partes: codificação, armazenamento, consolidação (mecanismos moleculares) e 
evocação; dividida em episódica e semântica 
OBJETIVOS 
1. Componentes do sistema límbico e 
o processamento das emoçoes 
2. Descrever a classificação das 
memórias. 
3. LTP x LTD 
4. Processamentos da memória 
explícita 
 - mem. episódica: relacionada à experiência pessoal; sua codificação depende 
da interação entre controle cognitivo no córtex pré-frontal e entre as associações feitas 
no lobo temp. medial; sua evocação (para detalhes contextuais) envolve atividade no 
hipocampo, que precede atividade no córtex difuso 
 - mem. semântica: relacionada aos significados, conceitos e fatos (conhecimento 
de mundo); é associativa, ou seja, uma série de infos remetem a um mesmo conceito e 
podem evocá-lo; é organizada de acordo com função, forma, etc.. forma de objetos 
armazenadas no lobo temp. inf, padrões de movimento para uso de objetos na região 
pré-motora e movimento dos objetos no espaço no lobo temp. medial 
 implícita/não declarativa: inconsciente, vem à mente 'sem querer'; depende de um 
aprendizado progressivo baseado na repetição 
 - priming: facilita o acesso ao conhecimento, utilizados anteriormente, semântico 
(conceitual) ou relacionado à percepções dos sentidos; é imagem de um evento sem a 
compreensão do que ele significa 
 - procedimento (habilidades e hábitos): não depende da transformação de mem. 
de curto em longo prazo no lobo temporal; inicialmente requer atenção, mas depois 
torna-se autônomo 
 - condicionamento clássico: capacidade de resposta de um reflexo à um 
estímulo condicionado (EC) e fraco, seguido de um estímulo não condicionado (ENC) 
forte benéfico ou não, aplicados de forma repetida; com isso, o EC passa a ser 
interpretado como preditivo do ENC; depende de um pequeno ΔT 
 - condicionamento operante: relação preditiva entre uma ação e sua 
consequência, observando-se o comportamento espontâneo ou que ocorre sem 
estímulo identificável; as ações recompensadas são repetidas e as aversivas não; 
ocorre por tentativa-erro; depende de um pequeno ΔT 
 - habituação: aprender a ignorar um estímulo único que não tenha importância, 
ocorre através da redução da efetividade sináptica, que causa diminuição da resposta 
reflexa; estímulo benigno ou não prejudicial 
 - sensibilização e desabituação: aprender a intensificar estímulos únicos, mesmo 
àqueles que evocaram pouca ou nenhuma reação, ocorre por meio do aumento da 
resposta reflexa; estímulo nocivo 
 
OBS: 
1. lesão no hipocampo direito: dificuldade na localização espacial 
2. lesão no hipocampo esquerdo: dificuldade na mem, verbal, identificação de objetos e pessoas 
3. lesão no lobo temp. medial (hipocampo): não transf. da mem. de curto prazo em longo prazo, afeta todo o 
processamento da memória explícita; a mem. implícita não é afetada, a pessoa aprende novas habilidades/reflexos, mas 
não se lembra disso 
4. lesão em núcleos da base, cerebelo: dificuldade no aprendizado de habilidades motoras 
 
IMPERFEIÇÕES DA MEMÓRIA 
 
 Distração: pouca atenção durante a codificação e durante a experiência imediata 
 Bloqueio: dificuldade na evocação consciente 
 Erro de atribuição: reconhecimento falso de eventos/coisas que não aconteceram 
 Sugestibilidade: incorporação de infos externas à memoria em questão 
Aprendizado 
não-associativo 
Aprendizado 
associativo 
 Viés: distorções inconscientes sobre a memória, refletindo conhecimentos e crenças 
 Persistência: memórias cte de coisas que se poderia querer esquecer, grande carga 
emocional (relacionada à amigdala) 
 Transitoriedade 
 
FORMAÇÃO DA MEMÓRIA IMPLÍCITA: ALTERAÇÕES NA EFETIVIDADE SINÁPTICA 
Estudos de formas elementares de aprendizado implícito - habituação, sensibilização e 
condicionamento clássico - forneceram os fundamentos para o entendimento dos mecanismos 
neurais da formação da memória 
 
 Habituação: ignorar um estímulo sem importância; ocorre inicialmente por diminuição da 
resposta reflexa, devido a menor força de transmissão sináptica, o que caracteriza a 
depressão homossináptica, com isso há menor liberação de GLU, não há alteração dos 
receptores; se continuada (habituação duradoura) pode haver diminuição do número de 
sinapses entre neurônios pré e pós sinápticos e também interneurônios 
 Desabituação (+)/Sensibilização (+++): desabituar seria aumentar uma resposta reflexa 
habituada e sensibilizar seria aumentar uma resposta reflexa habituada ou não, sendo que 
ambas ocorrem por processos heterossinápticos dependentes da modulação por 
interneurônios; existem 3 grupos de interneurônios conhecidos, o mais estudado utiliza 
serotonina (5-HT) 
 estímulo nocivo  liberação 5-HT pelos interneurônois nos neurônios pré-sinápticos 
acoplamento no rcpt metabotrópico ligado a ptn G do neurônio pós-sináptico  
aumenta adenilato ciclase  aumenta AMPc  ativa PKA e outro rcpt ligado a ptn G 
(ativa fosfolipase C, produz DAG), que ativa a PKC  PKA fecha canais de K+, 
prolongando os PA`s e o influxo de Ca++, enquanto que a PKC atua diretamente na 
liberação de NT  aumento da liberação de NT  aumento da resposta reflexa 
 Condicionamento clássico do medo: pareamento de dois estímulos, um EC (toque no sifão) e 
um ENC (choque), com ΔT de 0,5s; o choque provoca liberação se serotonina pelos 
interneurônios nos terminais dos neurônios sensitivos, resultando numa facilitação associada 
à sensibilização, mas quando o choque é relacionado ao toque no sifão, a serotonina causa 
uma facilitação ainda maior, resultando numa facilitação dependente de atividade 
OBS: existem reflexos que podem ser potencializados por sensibilização ou condicionamento 
clássico, o condicionamento clássico produz um resposta mais intensa e duradoura devido ao 
pareamento de estímulos 
 os interneurônios liberam 5-HT após o EC ter causado um PA nos neurônios sensitivos 
pré-sinápticos; o PA induz influxo de Ca++  Ca++/calmodulina  Ca++/calmodulina + 
adenilato cilcase  aumenta produção de AMPc  potencialização da facilitação; 
também há influxo de Ca++ nos neurônios pós-sinápticos quando eles são muito 
excitados pelos neurônios pré 
OBS: adenilato ciclase atua como detector de conincidências no terminal pré, pois 
reconhece a ordem cronológica dos acontecimentos 
OBS: esse mecanismo é similar a LTP 
 
 
FORMAÇÃO DA MEMÓRIA IMPLÍCITA: MODIFICAÇÕES DA CROMATINA E DA EXPRESSÃO 
GÊNICA 
 
 Transformação da memória de curto prazo em longo prazo (consolidação): depende de uma 
sensibilização de longa duração, que envolve aumento prolongado de AMPc seguido de 
aplicações repetidas de 5-HT e também a facillitação de longa duração 
 
 AMPc + 5-HT  ativação prolongada de PKA + ativação MAPK  ativação CREB1 
+ desativação CREB2  cascata de expressãode novos genes importantes para o 
aprendizado e memória 
 
 
 
 
 
 
 Genes importantes no desenvolvimento da facilitação de longa duração: 
- gene da enzima hidrolase: aumenta a atividade da PKA; a PKA tem 4 subunidades, 2 
catalíticas e duas reguladoras, com a sensibilização de longa duração as subunid. 
reguladoras são degradas parcialmente permitindo atividade de PKA se mantenha 
mesmo com o AMPc baixo 
- gene do fator de transc. CAAT 
- proteína intensificadora de ligação à CAAT (C/EBP): liga-se à outros fatores e 
desencadeia o crescimento de novas conexões sinápticas que sustentam a memória 
implícita de longo prazo 
 a facilitação sináptica de longa duração é sinapse-específica: somente sinapses que 
já participaram ativamente do aprendizado são facilitadas, pois elas foram marcadas 
previamente pelo sinal modulador serotoninérgico, que permite incorporação de 
proteínas e RNAm, capturadas pela atividade da PKA quando há novo pulso 
OBS: a maquinaria responsável pela prod. de ptn e RNAm se localiza no corpo celular e 
nos terminais sinápticos 
 a marcação dessas sinapses ocorre em dois tempos: 
- o primeiro dura 24h e inicia a facilitação e o crescimento sináptico, requer transcrição 
e tradução no corpo celular e recruta a atividade local PKA, mas não necessita de 
síntese proteica local 
- o segundo dura até 72h, estabiliza as modificações sinápticas e requer síntese 
proteica local nas sinapses, controlada pela ptn CPEB, que torna-se ativa com a 
liberação de 5-HT, comandando a trasncrição de RNAm, uma vez ativa ela se 
autoperpetua 
 
MEMÓRIA DE TRABALHO 
 
 Memória de curto prazo mediada pelo cortéx pré-frontal cuja atividade mantém a 
representação neural do que se deseja lembrar prontamente, isso ocorre por meio de dois 
subunidade catalítica PKA  transloc. 
núcleo  ativa CREB1  recruta CBP 
(que recruta RNApol.)  complexo 
CREB1-CBP  ligam-se ao CRE 
(promotor) e acetilam histonas causando 
alteração de forma/função 
MAPK  fosf. CREB2, 
removendo sua ação inibidora 
da transc. 
mecanismos: propriedades intrínsecas da membrana celular, que geram atividade persistente, 
e conexões em rede, que levam a uma atividade sustentada 
 propriedade intrínseca da membrana: um breve estímulo pode levar a disparos 
persistentes que duram de segundos a minutos depois do fim do estímulo 
- Exemplo: no cortéx entorrinal (adjacente ao hipocampo) a ACo ativa rcpt 
muscarínicos ligados à ptn G  despol.  trem de PA's persistentes, que dependem 
da abertura de canais de Ca++, cujo influxo abre canais não seletivos, mantendo o 
estímulo prolongado 
 conexões em rede: os disparos são mantidos pelas conexões excitatórias entre 
neurônios ativos (ativ. reverberatória) ou pela desregulação de inibição recíproca, em 
que uma população de neurônios é estimulada, torna-se mais ativa e inibe mais a outra 
população, essa população inibida deixa de exercer sua ácão inicial inibitória sobre a 
outra populaçào de neurônios 
OBS: a eficiência da memória de trabalho depende da ativação de rcpt D1 acoplados à 
ptn G e também da produção de AMPc 
 
MEMÓRIA EXPLÍCITA E OS DIFERENTES TIPOS DE LTP 
Acredita-se que o armazenamento de longa duração da informação pelo hipocampo não 
dependa de disparos neurais persistentes, mas sim envolva mudanças de longa duração na 
eficácia das conexões sinápticas 
 
 
 
 LTP: um breve estímulo de alta frequência produz uma LTP, que é um aumento de longa 
duração dos PEPS nos neurônios do hipocampo, tanto na via direta quanto indireta; a LTP 
pode durar por dias ou semanas e todos os tipos de LTP são homossinápticos (induzida por 
atividade sináptica na via que está sendo potenciada) 
 LTP nas fibras musgosas: estímulo  influxo de Ca++ na cél. granular  ativa complexo 
adenilatociclase dependente de Ca++/calmodulina  aumenta AMPc  aumenta ativ. da PKA 
 aumenta liberaçào de GLU (liga-se aos rcpt AMPA e NMDA)  LTP 
 é não associativa, pois não depende dos neurônios pós sinapticos 
 rcpt NMDA não participam ativamente 
 o estímulo pode ser facilitado por NA que se liga à rcpt β-adrenérgicos aumentando a 
atividade da adenilatociclase 
 o PKA age da mesma forma que no aprendizado associativo e no medo aprendido 
 LTP nas colaterais de Schaffer: GLU  liga-se aos rcpt AMPA e NMDA, os rcpt AMPA abrem 
causando PEPS suficiente para desencadear um PA pós-sináptico despolarizando a 
membrana, essa depol. provoca a expulsão do Mg++ dos rcpt NMDA, deixando-os livres para 
passagem de cátions, contribuindo para a despol. Dentro os cátions, ocorre o influxo de Ca++, 
que ativa vias de sinalização responsáveis por alterações que estimulam a resposta de CA1 
ao GLU e que aumentam a liberação de GLU 
OBS: Ca++  ativação da PKC e da CaMKII, que fosforilam o rcpt AMPA aumentando sua 
condutância iônica e/ou provocam a inserção de novos rcpt na membrana 
 a LTP surge quando a estimulação sináptica por altas frequências ocorre ao mesmo 
tempo que a forte despolarização pós-sináptica, causada pela somação de PEPS 
ativando várias sinapses (cooperatividade): só eventos com grande importância são 
armazenados 
 LTP em CA1 é sinapse-específica, as sinapses tornam-se mais efetivas, podendo ser 
induzidas por um breve tétano; se uma sinapse não for ativada os rcpt NMDA não 
serão ativados e não ocorrerá LTP: evita que sinapses não relacionadas ao evento 
sejam ativadas, impedindo que infos não relacionadas a essa memória façam parte 
dela 
OBS: é hebbiana, pois impulsos que disparam juntos formam circuitos juntos 
 é associativa, pois sinais fracos fracos de entrada, quando associados com estímulos 
fortes induzem a LTP: eventos com pouco significado ganham importância, pois foram 
associados a um outro mais significativo 
 Antes da LTP a ligação CA3-CA1 é fraca e necessita muitos neurônios para disparar 
um PA, depois aumenta a probabilidade de disparo, pois ocorre maior liberação de NT 
e há mais receptores de membrana 
 Fases da LTP: 
 Precoce: 1-3h, não requer síntese de ptn, AMPc ou PKA, é diferente nas fibras 
musgosas e na colateral de Schaffer por causa do NMDA 
 Tardia: 24h, requer síntese de ptn, AMPc, PKA e transcrição de genes, é a mesma nas 
fibras musgosas e na colateral de Schaffer (ocorre recrutamento de AMPc e PKA, que 
ativam CREB, levando a síntese proteica); sua manutenção depende da atividade da 
PKMzeta que provoca a inserçào de rcpt AMPA na membrana 
MEMÓRIA EXPLÍTICA E LTD 
Ocorre LTD quando a célula pós-sináptica está fracamente despolarizada por outros impulsos de baixa frequência e 
sinapses são ativadas 
 LTD em CA1: assim como na LTP, ela é disparada pelo influxo de Ca++ que delpol. a 
membrana, contudo é uma despolarização fraca insuficiente para retirar o Mg++ dos 
receptores NMDA, impedindo a entrada de mais cátions. Com isso, diferentes enzimas são 
ativadas 
OBS: Ca++  ativ. de fosfatases  desfosforilação e endocitose de rcpt AMPA 
 
 
 
 
LTP, LTD E TRÁFEGO DE RCPT GLUTAMATÉRGICOS 
 
Metade dos receptores de glutamato são substituídos a cada 15min, quando há LTP ou LTD esse 
balanço é desequilibrado. A capacidade da membrana de se adaptar a essas trocas é determinas 
pelas ptn slot (de encaixe) compostas, que 'armazenam' os rcpt AMPA. A ptn PSD-95 que constitui 
as ptn slot têm sua expressão aumentada quando há LTP, aumentando a capacidade sináptica para 
os rcpt