Resumo Diureticos

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Diuréticos
1. Introdução
Os diuréticos natriuréticos são fármacos que atuam diminuindo a reabsorção de
sódio (Na+) em diferentes locais no néfron, aumentando assim as perdas urinárias de
sódio e água. Uma segunda classe de diuréticos, às vezes chamados de aquaréticos,
inibe a reabsorção de água ao bloquear os receptores do hormônio anti-diurético (ADH
ou vasopressina) ao longo do ducto coletor. A capacidade de induzir um balanço hídrico
negativo tornou os diuréticos úteis no tratamento de uma variedade de condições,
particularmente estados edematosos e hipertensão. Esses fármacos possuem efeitos
anti-hipertensivos quando usados sozinhos e potencializam a eficácia de praticamente
todas as outras classes de anti-hipertensivos.
2. Fisiologia da absorção de sódio no néfron
O néfron é a unidade funcional do rim. Cada néfron contém um grupo de
capilares glomerulares chamado glomérulo, pelo qual grandes quantidades de líquido
são filtradas do sangue, e um túbulo, no qual o líquido filtrado flui pelas porções
sucessivas (túbulo proximal, alça de Henle, túbulo distal, túbulo coletor e ducto coletor)
e é convertido em urina, no trajeto para a pelve renal.
Figura 1: Segmentos tubulares básicos do néfron. Fonte: Guyton, 201
Para avaliar como os diuréticos atuam, primeiro é necessário rever o mecanismo
geral pelo qual o sódio é reabsorvido. Cada uma das células transportadoras de sódio
contém bombas de Na-K-ATPase na membrana basolateral. Essas bombas
desempenham 3 funções principais: retornam o sódio reabsorvido à circulação
sistêmica, mantêm a concentração de sódio da célula em níveis relativamente baixos e
aumentam a concentração de potássio celular acima do seu equilíbrio eletroquímico,
mantendo assim a polarização do interior da célula em relação ao exterior. O efeito
sobre a concentração intracelular de sódio é particularmente importante, uma vez que
permite que o sódio filtrado entre nas células por um gradiente de concentração
favorável, através de um transportador. Cada segmento do néfron tem 1 ou mais
mecanismos de entrada de sódio e a capacidade de inibir especificamente um destes
mecanismos explica o segmento do néfron no qual as diferentes classes de diuréticos
atuam. O sitio de ação determina a eficácia da classe de diurético.
Túbulo proximal: normalmente, 65% (2/3) da carga filtrada de sódio e água e
porcentagem ligeiramente menor de cloreto são reabsorvidos neste segmento. Na 1ª
metade do túbulo proximal, o sódio é reabsorvido por cotransporte junto com glicose,
aminoácidos e outros solutos. Na 2ª metade, o sódio é reabsorvido principalmente com
íons cloreto. O bicarbonato é normalmente reabsorvido por completo no túbulo
proximal. Isso é obtido por combinação com prótons, produzindo ácido carbônico, que
se dissocia até formar dióxido de carbono e água (reação catalisada pela anidrase
carbônica presente na bordadura em escova luminal das células do túbulo proximal),
seguindo-se reabsorção passiva do dióxido de carbono dissolvido. A remoção seletiva
de bicarbonato de sódio, com água acompanhando, no início do túbulo proximal causa
elevação secundária da concentração de íons cloreto. A difusão de cloreto a favor do
seu gradiente de concentração através de shunt paracelular leva, por sua vez, a uma
diferença de potencial positiva na luz, o que favorece a reabsorção de sódio. A
acetazolamida inibe a atividade da anidrase carbônica, inibindo, portanto, os processos
subsequentes.
Alça de Henle (AH): possui 3 segmentos funcionalmente distintos, o segmento
descendente fino, o ascendente fino e o ascendente espesso. Cerca de 20% da água
filtrada é reabsorvida na AH e quase toda ocorre no componente descendente fino. O
componente ascendente é praticamente impermeável à água, sendo importante para a
concentração da urina. Cerca de 25% das cargas filtradas de sódio, cloreto e potássio
são reabsorvidas na AH, a maior parte no componente ascendente espesso. A
movimentação de sódio através da membrana luminal é mediada essencialmente por
cotransporte de 1-sódio, 2-cloreto, 1-potássio. Essa proteína cotransportadora usa a
energia potencial, liberada pela difusão de sódio para a célula, para conduzir a
reabsorção de potássio para a célula contra o gradiente de concentração. O
componente ascendente espesso da AH é o local de ação dos potentes diuréticos “de
alça”, que inibem a ação deste cotransportador citado. O componente ascendente
espesso também tem mecanismo de cotransporte de sódio e hidrogênio, em sua
membrana celular luminal, que medeia a reabsorção de sódio e a secreção de
hidrogênio.
Túbulo distal: aproximadamente 5% da carga filtrada de cloreto de sódio são
reabsorvidos no túbulo distal inicial. O cotransportador sódio-cloreto move NaCl do
lúmen para a célula. Os diuréticos tiazídicos inibem esse cotransporte. A 2ª metade do
túbulo distal e o túbulo coletor têm características funcionais similares. São compostos
por 2 tipos distintos de células, as principais, que reabsorvem sódio e água do lúmen e
secretam potássio para o lúmen, e as células intercaladas, que reabsorvem potássio e
secretam hidrogênio para o lúmen tubular. A entrada de sódio nesses segmentos ocorre
através de canais de sódio sensíveis à aldosterona. A reabsorção de sódio catiônico sem
ânion cria um gradiente elétrico negativo no lúmen que favorece a secreção de potássio
(através de canais seletivos de potássio) e H+. Assim, a inibição da reabsorção de sódio
neste local pode levar a hipercalemia e acidose metabólica, devido às reduções
concomitantes na excreção de íons potássio e hidrogênio.
As células principais são os locais de ação primária dos diuréticos poupadores de
potássio. A espironolactona e a eplerenona são antagonistas do receptor de
mineralocorticoides que competem com a aldosterona por sítios no receptor de células
principais, inibindo desse modo os efeitos estimulantes da aldosterona sobre a
reabsorção de sódio e a secreção de potássio. A amilorida e o triantereno são
bloqueadores do canal de sódio que inibem diretamente a entrada de sódio pelos
canais
nas membranas luminais e, portanto, reduzem a quantidade de sódio que pode ser
transportada através das membranas basolaterais pela bomba de sódio-potássio
ATPase. Isto por sua vez diminui o transporte de potássio para as células e, em última
análise, reduz a secreção para o líquido tubular. A permeabilidade do túbulo distal final
e do ducto coletor cortical à água é controlada pelo hormônio antidiurético (ADH ou
vasopressina).
Ducto coletor medular: embora reabsorvam menos de 10% da água e do sódio
filtrados, são o local final para o processamento da urina. A permeabilidade à água é
controlada pelo ADH. Com níveis elevados desse hormônio, a água é absorvida
avidamente para o interstício medular.
Os diuréticos natriuréticos, portanto, são geralmente divididos em 4 classes
principais, que se distinguem pelo local em que elas afetam a reabsorção de sódio:
• Diuréticos de alça: atuam no ramo ascendente espesso da alça de Henle;
• Diuréticos tiazídicos: atuam no túbulo contorcido distal;
• Diuréticos poupadores de potássio (K+): atuam no néfron distal, que inclui o
túbulo contorcido distal e o ducto coletor; e
• Acetazolamida e manitol: atuam no túbulo proximal.
3. Classes
✓ Diuréticos de alça
→ Fármacos: furosemida, bumetanida, torsemida, ácido etacrínico.
Mecanismo de ação: são os diuréticos mais potentes, capazes de eliminar até
20-25% do sódio filtrado. No ramo ascendente espesso da alça de Henle, a reabsorção
de sódio é mediada primariamente pela isoforma 2 do cotransportador Na-K-2Cl na
membrana luminal (NKCC2 ou SLC12A1), que é ativado quando todos os 4 sítios de
ligação estão ocupados. Os diuréticos de alça parecem competir pelo sítio de cloreto
neste transportador, diminuindo assim a reabsorção.
Como aumentam a oferta de sódio ao néfron distal, causam perda de H+ e
potássio. Considerando que ocorre perda urinária de cloreto, mas não de HCO3−, a
concentraçãoplasmática de bicarbonato aumenta quando o volume plasmático é
reduzido, uma forma de alcalose metabólica denominada “alcalose de contração”. Os
diuréticos de alça aumentam a eliminação de Ca2+ e Mg2+ e diminuem a eliminação de
ácido úrico. Além disso possuem ações vasculares não compreendidas inteiramente,
mas provocam um efeito geral vasodilatador.
Farmacocinética: são absorvidos no trato gastrointestinal e geralmente são
administrados por via oral. Também podem ser dados por via intravenosa em situações
de urgência ou quando a absorção intestinal estiver comprometida. Ligam-se
fortemente às proteínas plasmáticas e não passam diretamente ao filtrado glomerular.
Chegam ao seu local de ação (a membrana luminal das células do ramo ascendente
espesso) por serem secretados no túbulo contorcido proximal pelo mecanismo de
transporte de ácidos orgânicos; essa fração secretada é eliminada na urina. Na
síndrome nefrótica, os diuréticos de alça ligam-se à albumina no fluido tubular e,
consequentemente, não ficam disponíveis para atuar. A fração não eliminada na urina é
metabolizada, sobretudo no fígado. A meia-vida plasmática é de cerca de 90 minutos
(mais longas na insuficiência renal), e a duração de ação de 3 a 6 horas.
Usos clínicos:
✓ São utilizados com cautela, em combinação com restrição de sal na dieta e
muitas vezes com outras classes de diuréticos, no tratamento de sobrecarga de
sal e água associada a: edema agudo de pulmão, insuficiência cardíaca crônica,
cirrose hepática complicada por ascite, síndrome nefrótica e insuficiência renal;
✓ Tratamento de hipertensão complicada por comprometimento renal (os
tiazídicos são preferidos, caso a função renal esteja preservada); e
✓ Tratamento de hipercalcemia após reposição do volume plasmático usando
solução intravenosa de NaCl.
Efeitos adversos: perdas excessivas de sódio e água são comuns, especialmente
em idosos, e causam hipovolemia e hipotensão. Hipocalemia e alcalose metabólica
também são comuns. A hipocalemia causa importantes interações medicamentosas
(digoxina, antiarrítmicos tipo III). Hipomagnesemia costuma ser menos vista, mas
também pode ser clinicamente importante; a hiperuricemia é comum, podendo
precipitar gota aguda. Acredita-se que a inibição de uma isoforma diferente do
cotransportador (NKCC1 ou SLC12A2) na orelha interna seja responsável pela
ototoxicidade que raramente é observada na terapia intravenosa com altas doses.
Podem ocorrer ainda outras reações adversas não relacionadas ao efeito farmacológico
principal, como rashes e depressão da medula óssea.
✓ Diuréticos tiazídicos
→ Fármacos: hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, clortalidona, indapamina.
Mecanismo de ação: são menos potentes que os diuréticos de alça (inibem a
reabsorção de no máximo 3-5% do sódio filtrado) e mais bem tolerados. Ligam-se ao
sítio do cloreto do sistema de cotransporte do túbulo contorcido distal de Na/Cl (NCC
ou SLC12A3), inibindo sua ação e causando natriurese. Os efeitos sobre o balanço de
sódio, potássio, H+ e magnésio são qualitativamente semelhantes aos diuréticos de alça,
mas de menor magnitude. A exceção é o cálcio, cuja eliminação é reduzida pelos
tiazídicos. Também possuem ação vasodilatadora.
Farmacocinética: são eficazes por via oral. Todos são eliminados na urina,
principalmente por secreção tubular, e competem com o ácido úrico para o
transportador de ânions orgânicos (OAT).
Usos clínicos:
✓ Hipertensão;
✓ Insuficiência cardíaca leve (em geral, preferem-se diuréticos de alça);
✓ Edema resistente grave (metolazona, em especial é usada juntamente com
diuréticos de alça);
✓ Para prevenir formação recorrente de cálculos na hipercalciúria idiopática; e
✓ Diabetes insipidus nefrogênico.
Efeitos adversos: o efeito indesejável mais comum é a disfunção erétil
(reversível). A perda de potássio pode ser importante, assim como a perda de
magnésio. A excreção do ácido úrico é reduzida, e pode ocorrer alcalose hipoclorêmica.
Presume-
se que a tolerância à glicose diminuída, devida à inibição da secreção de insulina, possa
ser resultante da ativação dos canais KATP nas células das ilhotas pancreáticas.
Hiponatremia é potencialmente grave, especialmente nos idosos. Hipocalemia pode ser
causa de interação medicamentosa adversa e pode precipitar encefalopatia em
pacientes com hepatopatia grave. Reações adversas não relacionadas com a
farmacologia principal (rashes, discrasias sanguíneas) são raras, mas podem ser graves.
✓ Diuréticos poupadores de potássio
→ Fármacos: amilorida, triantereno, espironolactona e eplerenona.
Mecanismo de ação: a espironolactona e a eplerenona são antagonistas da
aldosterona e possuem ação diurética muito limitada quando usadas isoladamente,
porque a troca distal de Na/K (local em que agem) é responsável pela reabsorção de
apenas 2% do sódio filtrado. Elas têm, contudo, acentuados efeitos anti-hipertensivos,
prolongam a sobrevida em pacientes selecionados com insuficiência cardíaca e podem
impedir hipocalemia quando combinadas a diuréticos de alça ou tiazídicos. Atuam
competindo com a aldosterona por seus receptores intracelulares, inibindo assim a
retenção de sódio e a secreção de potássio em nível distal.
O triantereno e a amilorida também atuam no néfron distal e, portanto, têm
eficácia limitada como diuréticos. Atuam sobre os túbulos coletores e ductos coletores,
inibindo a reabsorção de sódio por bloqueio dos canais de sódio luminais e diminuindo
a eliminação de potássio. Podem ser administrados juntamente com os diuréticos de
alça ou tiazídicos, com a finalidade de manter o balanço de potássio.
Farmacocinética: a espironolactona é bem absorvida no intestino, sua meia-vida
plasmática é de apenas 10 minutos, mas seu metabólito ativo (canrenona) tem meia
vida de 16 horas;seu início de ação é lento, levando vários dias. A eplerenona tem meia
vida mais curta que a canrenona, é administrada por via oral uma vez ao dia. O
triantereno é bem absorvido no trato gastrointestinal, seu início de ação é em 2 horas e
sua duração de ação de 12-16 horas, é metabolizado em parte no fígado e em parte
eliminado inalterado na urina. A amilorida é menos absorvida e tem início de ação mais
lento, com duração de 24 horas, a maior parte é eliminada inalterada na urina.
Usos clínicos:
✓ Juntamente com diuréticos espoliadores de potássio (ex: de alça ou tiazídicos)
de modo a prevenir a perda de potássio, em casos nos quais a hipocalemia seja
especialmente perigosa (ex: pacientes que necessitem de digoxina ou
amiodarona);
✓ Espironolactona ou eplerenona usadas em:
o Insuficiência cardíaca, para aumentar a sobrevida;
o Hiperaldosteronismo primário (síndrome de Conn);
o Hipertensão essencial resistente (em especial hipertensão com renina
baixa); e
o Hiperaldosteronismo secundário causado por cirrose hepática
complicada por ascite.
✓ Amilorida no tratamento de poliuria e polidpsia devido ao diabetes insipidus
nefrogênico induzido por lítio.
Efeitos adversos: predispõem à hipercalemia, potencialmente fatal. É comum o
desconforto gastrointestinal. As ações da espironolactona sobre os receptores de
progesterona e andrógenos podem resultar em ginecomastia, distúrbios menstruais e
atrofia testicular. A eplerenona tem maior especificidade pelo receptor
mineralocorticoide, resultando em menor incidência desses efeitos colaterais
endócrinos. São incomuns as reações indiossincráticas, como os rashes cutâneos.
✓ Inibidores da anidrase carbônica
→ Fármacos: acetazolamida.
Mecanismo de ação: a inibição dessa enzima leva à perda de sódio e
bicarbonato. No entanto, a diurese é modesta, porque a maior parte do líquido liberado
no túbulo proximal é recuperada em segmentos mais distais e a ação diurética é
progressivamente atenuada pela acidose metabólica que resulta da bicarbonatúria.
Usos clínicos: já não são usados como diuréticos de rotina. A principal indicação
para o uso como diurético é em pacientes edematosos com alcalose metabólica (a
bicarbonatúriatenderá a restaurar o equilíbrio acidobásico). Este efeito pode ser
particularmente importante em pacientes com doença pulmonar crônica hipercápnica,
nos quais a terapia diurética convencional pode produzir alcalose metabólica. São
usados também no tratamento de glaucoma para reduzir a formação do humor aquoso,
em alguns tipos de epilepsia infantil e para acelerar a aclimatação a altitudes elevadas.
Efeitos adversos: como se trata de uma sulfonamida, podem ocorrer efeitos
indesejáveis comuns, como rashes, discrasias sanguíneas e nefrites intersticiais.
✓ Diuréticos osmóticos
→ Fármacos: manitol.
Mecanismo de ação: são substâncias inertes filtradas no glomérulo, mas não
reabsorvidas, que provocam o aumento da osmolaridade do fluido tubular. O aumento
da osmolaridade reduz a reabsorção passiva de água, consequentemente um volume
maior de líquido continua no túbulo proximal. Isso tem o efeito secundário de reduzir a
reabsorção de sódio.
Usos clínicos: são às vezes usados na insuficiência renal aguda. Também são
utilizados como tratamento de emergência para aumento súbito da pressão
intracraniana ou intraocular.
Efeitos adversos: incluem expansão transitória do volume do líquido
extracelular (com risco de causar insuficiência do ventrículo esquerdo) e hiponatremia.
Podem ocorrer cefaleia, náuseas e vômitos.
✓ Antagonistas dos receptores de vasopressina
Mecanismo de ação: são chamados também de aquaréticos. Inibem a ação do
hormônio antidiurético (vasopressina), resultando em uma diurese seletiva da água.
Usos clínicos: são usados para o tratamento da hiponatremia, uma vez que a
perda de água aumentará a concentração sérica de sódio e para o tratamento da
doença renal policística autossômica dominante.
Classe de diurético Mecanismo de ação Local tubular de ação
Diuréticos osmóticos Inibem a reabsorção de água e soluto por
aumentarem a osmolaridade do líquido tubular
Principalmente,
túbulos proximais
Diuréticos de alça Inibem o cotransporte Na-K-2Cl Ramo ascendente
espesso da alça de Henle
Diuréticos tiazídicos Inibem o cotransporte de Na-Cl na membrana luminal Túbulos distais iniciais
Inibidores da
anidrase carbônica
Inibem a secreção de H+ e a reabsorção de HCO3-, o que
reduz a reabsorção de sódio
Túbulos proximais
Antagonistas da
aldosterona
Inibem a ação da aldosterona no receptor tubular,
diminuem a reabsorção de sódio e diminuem a secreção de
potássio
Túbulos coletores
Bloqueadores do
canal de sódio
Bloqueiam a entrada de sódio nos canais de sódio da
membrana luminal, diminuem a reabsorção de sódio e a
secreção de potássio
Túbulos coletores
Tabela 1: Classes de diuréticos, seus mecanismos de ação e locais tubulares de ação. Fonte: Guyton, 2011
Referências bibliográficas
1. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman - 12. ed.- Porto
Alegre: AMGH, 2012.
2. Brater DC. Ellison DH. Mechanism of action of diuretics. Post TW, ed. UpToDate.
Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Acesso em 10 de
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3. Guyton AC. Hall JE. Tratado de fisiologia médica. 12. ed. – Rio de Janeiro :
Elsevier, 2011.
4. Rang & Dale: farmacologia/H. P. Rang ... [et. al.] - 8. ed. - Rio de Janeiro :
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