BIBLI-glicocorticóides

Prévia do material em texto

39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais
e s T u D o D e C A s o
George P. Chrousos, MD
Um homem de 19 anos queixa-se de anorexia, fadiga, ton-
tura e perda de peso de oito meses de duração. A médica 
que o examina constata hipotensão postural e vitiligo (áre-
as despigmentadas da pele) moderado e solicita exames de 
sangue de rotina. Ela verifi ca a presença de hiponatremia, 
hiperpotassemia e acidose, fazendo-a suspeitar de doen-
ça de Addison. A médica realiza um teste de estimulação-
-padrão com ACTH 1-24, que revela uma resposta in-
sufi ciente do cortisol plasmático, compatível com insufi -
ciência suprarrenal primária. O diagnóstico de doença de 
Addison autoimune é estabelecido, e o paciente deve ini-
ciar uma reposição dos hormônios que ele não consegue 
produzir. Como esse paciente deveria ser tratado? Que 
precauções ele deve tomar?
Os hormônios adrenocorticais de ocorrência natural consis-
tem em moléculas de esteroides sintetizadas e liberadas pelo 
córtex da suprarrenal. Tanto os corticosteroides naturais como 
os sintéticos são utilizados no diagnóstico e no tratamento de 
distúrbios da função suprarrenal. São também empregados – 
com mais frequência e em doses muito mais altas – no trata-
mento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e imuno-
lógicos.
A secreção dos esteroides adrenocorticais é controlada pela 
liberação hipofisária de corticotrofina (hormônio adrenocorti-
cotrófico, ACTH, de adrenocorticotropic hormone). A secreção 
de aldosterona, o hormônio de retenção de sal, é influenciada 
principalmente pela angiotensina. A corticotrofina exerce algu-
mas ações que não dependem de seu efeito na secreção adreno-
cortical. Entretanto, sua importância farmacológica como agen-
te anti-inflamatório e seu uso na avaliação da função suprarrenal 
dependem de sua ação secretora. A farmacologia da corticotrofi-
na é discutida no Capítulo 37 e será revista aqui apenas de modo 
sucinto.
Os inibidores da síntese ou os antagonistas da ação dos 
esteroides adrenocorticais são importantes no tratamento de 
várias condições. Esses fármacos são descritos no final deste 
capítulo.
C A P Í T U L O 
 � Adrenocorticosteroides 
O córtex da suprarrenal libera uma grande quantidade de es-
teroides na circulação. Alguns apresentam atividade biológica 
mínima e atuam principalmente como precursores, ao passo 
que outros ainda não tiveram sua função estabelecida. Os este-
roides hormonais podem ser classificados como esteroides que 
exercem efeitos importantes no metabolismo intermediário e 
na função imune (glicocorticoides); esteroides que possuem 
principalmente uma atividade de retenção de sal (mineralocor-
ticoides); e aqueles que apresentam atividade androgênica ou 
estrogênica (ver Capítulo 40). Nos humanos, o principal glico-
corticoide é o cortisol, e o mineralocorticoide mais importante 
é a aldosterona. Do ponto de vista quantitativo, a desidroepian-
drosterona (DHEA, de dehydroepiandrosterone), em sua for-
ma sulfatada (DHEAS), é o principal androgênio suprarrenal. 
Entretanto, a DHEA e dois outros androgênios suprarrenais, 
a androstenediona e o androstenediol, são androgênios fracos, 
já o androstenediol é um potente estrogênio. A androstenedio-
na pode ser convertida em testosterona e estradiol nos tecidos 
extrassuprarrenais (Figura 39-1). Os androgênios suprarrenais 
constituem os principais precursores endógenos do estrogênio 
nas mulheres após a menopausa e em algumas pacientes mais 
jovens com deficiência ou ausência da função ovariana.
CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 681
GLiCoCorTiCoiDes De 
oCorrÊNCiA NATurAL; 
CorTisoL (HiDroCorTisoNA)
Farmacocinética
O cortisol (também denominado hidrocortisona, composto F) 
exerce uma ampla variedade de efeitos fisiológicos, incluindo 
regulação do metabolismo intermediário, função cardiovas-
cular, crescimento e imunidade. Sua síntese e secreção estão 
estreitamente reguladas pelo sistema nervoso central (SNC), 
que é muito sensível à retroalimentação negativa dos níveis 
circulantes de cortisol e glicocorticoides exógenos (sintéticos). 
O cortisol é sintetizado a partir do colesterol (como mostra a 
Figura 39-1). Os mecanismos que controlam sua secreção são 
discutidos no Capítulo 37.
No adulto normal, e na ausência de estresse, são secretados 
10 a 20 mg de cortisol por dia. A velocidade de secreção segue 
um ritmo circadiano (Figura 39-2), governado por pulsos de 
ACTH que alcançam um pico nas primeiras horas da manhã e 
após as refeições. No plasma, o cortisol liga-se às proteínas cir-
culantes. A globulina de ligação dos corticosteroides (CBG, de 
corticosteroid-binding globulin), uma α2 globulina sintetizada 
pelo fígado, liga-se a cerca de 90% do hormônio circulante em 
circunstâncias normais. O restante encontra-se na forma livre 
CH3
C O
O2
Acetato
Colesterol
(ACTH?)
NADPH
HO
CH3
C O
O
CH2OH
C O
O
CH2OH
C O
O
HO
Corticosterona
CH2OH
C O
O
HO
CHO
Aldosterona
11-desoxi-
corticosterona
Progesterona
Pregnenolona
CH3
C O
OH
HO
17-hidroxi-
pregnenolona
O
HO
Desidroepi-
androsterona
O
O
∆4-androsteno-
3,17-diona
Testosterona
Estradiol
Via dos androgênios
e estrogênios
Via dos
glicocorticoides
Via dos
mineralocorticoides
CH3
C O
OH
O
17-hidroxi-
progesterona
C O
OH
O
11β-desoxi-
cortisol
17α-hidroxilase
(P450c17)
3β-desidrogenase
∆5,∆4-isomerase
NAD+
11β-hidroxilase
(P450c11)
21α-hidroxilase
(P450c21)
17, 20-liase
CH2OH
C O
OH
O
HO
Cortisol
CH2OH
FiGurA 39-1 Esquema das principais vias na biossíntese dos hormônios adrenocorticais. Os principais produtos secretores estão sublinha-
dos. A pregnenolona é o principal precursor da corticosterona e da aldosterona, e a 17-hidroxipregnenolona é o principal precursor do cortisol. 
As enzimas e os cofatores para as reações em cada uma das colunas estão indicados à esquerda e, a partir da primeira coluna, na parte superior 
da figura. Quando ocorre deficiência de determinada enzima, a produção de hormônio é bloqueada nos pontos indicados pelas barras som-
breadas. (Reproduzida, com autorização, de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 22nd ed. McGraw-Hill, 2005. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)
682 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos
(cerca de 5 a 10%) ou frouxamente ligada à albumina (cerca de 
5%), estando disponível para exercer seus efeitos nas células-
-alvo. Quando os níveis plasmáticos de cortisol ultrapassam 20 
a 30 mcg/dL, ocorre saturação da CBG, e a concentração de cor-
tisol livre aumenta com rapidez. A CBG aumenta durante a gra-
videz e em caso de administração de estrogênio, bem como no 
hipertireoidismo. Ocorre diminuição da CBG em consequência 
de hipotireoidismo, defeitos genéticos em sua síntese e estados 
de deficiência de proteína. A albumina tem grande capacidade 
de ligação, porém baixa afinidade pelo cortisol, e, para fins prá-
ticos, o cortisol ligado à albumina deve ser considerado livre. Os 
corticosteroides sintéticos, como a dexametasona, ligam-se, em 
grande parte, à albumina, e não à CBG.
A meia-vida do cortisol na circulação normalmente é de 
cerca de 60 a 90 minutos, podendo aumentar quando se admi-
nistra hidrocortisona (a preparação farmacêutica do cortisol) 
em grandes quantidades, ou na presença de estresse, hipotireoi-
dismo ou doença hepática. Apenas 1% do cortisol é excretado 
em sua forma inalterada na urina como cortisol livre; cerca de 
20% do cortisol convertido em cortisona pela 11-hidroxieste-
roide-desidrogenase no rim e em outros tecidos dotados de re-
ceptores de mineralocorticoides (ver adiante) antes de alcançar 
o fígado. A maior parte do cortisol é metabolizada no fígado. 
Cerca de um terço do cortisol é produzido diariamente é excre-
tado na urina como metabólitos de di-hidroxicetona e medido 
como 17-hidroxiesteroide (ver Figura 39-3 para a numeração 
dos carbonos). Muitos metabólitos do cortisol são conjugados 
com ácido glicurônico ou sulfato nas hidroxilas C3 e C21 no fí-
gado; a seguir, sãoexcretados na urina.
Em algumas espécies (p. ex., o rato), a corticosterona cons-
titui o principal glicocorticoide. A corticosterona liga-se menos 
firmemente à proteína; por conseguinte, é metabolizada mais 
rapidamente. As vias de sua degradação assemelham-se às do 
cortisol.
Farmacodinâmica
A. Mecanismo de ação
Os efeitos conhecidos dos glicocorticoides são mediados, em 
sua maioria, por receptores de glicocorticoides amplamente 
distribuídos. Essas proteínas são membros da superfamília de 
receptores nucleares, que incluem os receptores de esteroides, 
esterol (vitamina D), hormônio tireoidiano, ácido retinoico e 
muitos outros receptores com ligantes desconhecidos ou ine-
xistentes (receptores órfãos). Todos esses receptores interagem 
com os promotores dos genes-alvo e regulam a sua transcrição 
(Figura 39-4). Na ausência do ligante hormonal, os receptores 
de glicocorticoides são principalmente citoplasmáticos, encon-
trando-se em complexos oligoméricos com proteínas de cho-
que térmico (hsp, de heat-shock proteins). A mais importante 
dessas proteínas consiste em duas moléculas de hsp90, embo-
ra outras proteínas (p. ex., hsp40, hsp70, FKBP5) certamente 
estejam envolvidas. O hormônio livre no plasma e no líquido 
intersticial penetra na célula e liga-se ao receptor, induzindo 
alterações na conformação, que possibilitam a sua dissociação 
das proteínas de choque térmico. O complexo ligante-receptor 
é então transportado ativamente até o núcleo, onde interage 
com o DNA e as proteínas nucleares. Na forma de homodíme-
ro, liga-se a elementos do receptor de glicocorticoides (GRE, 
de glucocorticoid receptor elements) nos promotores dos genes 
responsivos. O GRE é constituído de duas sequências palindrô-
micas que se ligam ao dímero hormônio-receptor.
Além de sua ligação ao GRE, o receptor ligado ao ligante 
também forma complexos com outros fatores de transcri-
ção e influencia sua função, como AP1 e fator nuclear capa-B 
(NF-κB), que atuam sobre promotores que não contêm GRE, 
contribuindo para a regulação da transcrição de seus genes res-
ponsivos. Esses fatores de transcrição exercem amplas ações so-
bre a regulação de fatores de crescimento, citocinas pró-infla-
matórias, entre outros, e medeiam, em grande parte, os efeitos 
anticrescimento, anti-inflamatórios e imunossupressores dos 
glicocorticoides.
Foram identificados dois genes para o receptor de corti-
coides: um deles codifica o receptor de glicocorticoides (GR) 
clássico, e o outro codifica o receptor de mineralocorticoides 
(MR). A junção (splicing) alternativa do pré-mRNA do recep-
tor de glicocorticoides humano gera duas isoformas altamente 
homólogas, denominadas hGRα e hGRβ. O GRα humano é o 
receptor de glicocorticoides clássico ativado por ligante que, em 
seu estado ligado ao hormônio, modula a expressão dos genes 
responsivos aos glicocorticoides. Por outro lado, o hGRβ não 
se liga aos glicocorticoides e é inativo em nível transcricional. 
Todavia, o hGRβ é capaz de inibir os efeitos do hGRα ativado 
por hormônio sobre os genes responsivos a glicocorticoides, 
desempenhando a função de um inibidor endógeno fisiologi-
camente relevante da ação dos glicocorticoides. Recentemen-
te, foi constatado que as duas transcrições alternativas do hGR 
8 h 8 h
Amostra de 24 horas
20 h Noite
8 h 8 h
Sensibilidade tecidual circadiana aos glicocorticoides/
acetilação do GR 
C
or
tis
ol
 s
ér
ic
o
S
en
si
bi
lid
ad
e 
do
 te
ci
do
-a
lv
o
ao
s 
gl
ic
oc
or
tic
oi
de
s
A
ce
til
aç
ão
 d
o 
G
R
no
s 
te
ci
do
s-
al
vo
Normal
Acetilação do GR
Sensibilidade do
tecido-alvo aos
glicocorticoides
20 h Noite
FiGurA 39-2 Variação circadiana do cortisol plasmático durante 
o dia de 24 horas (painel superior). A sensibilidade dos tecidos aos 
glicocorticoides também é circadiana, porém é inversa à do cortisol, 
com baixa sensibilidade no final da manhã e alta sensibilidade à tarde 
e no início da noite (painel inferior). A sensibilidade dos tecidos aos 
glicocorticoides está inversamente relacionada com a da acetilação 
do receptor de glicocorticoides (GR) pelo fator de transcrição CLOCK; 
o receptor acetilado apresenta uma diminuição de atividade tran-
scricional. (Adaptada, com autorização, de Nader N, Chrousos GP, Kino T: Inte-
ractions of the circadian CLOCK system and the HPA axis. Trends Endocrinol Metab 
2010;21:277. Copyright Elsevier.) 
CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 683
apresentam oito locais de iniciação de tradução distintos, isto é, 
em uma célula humana, pode haver até 16 isoformas de GRα e 
GRβ, que podem formar até 256 homodímeros e heterodíme-
ros com diferentes atividades transcricionais e, possivelmente, 
não transcricionais. Essa variabilidade sugere que essa impor-
tante classe de receptores de esteroides tem atividades estocás-
ticas complexas. Além disso, mutações raras no hGR podem re-
sultar em resistência parcial aos glicocorticoides. Os indivíduos 
acometidos apresentam secreção aumentada de ACTH, devido 
à retroalimentação hipofisária reduzida e anormalidades endó-
crinas adicionais (ver adiante).
A isoforma do GR, que é o protótipo, consiste em cerca de 
800 aminoácidos e pode ser dividida em três domínios funcio-
nais (ver Figura 2-6). O domínio de ligação dos glicocorticoi-
des localiza-se na extremidade carboxiterminal da molécula. O 
domínio de ligação do DNA localiza-se no meio da proteína e 
contém nove resíduos de cisteína. Essa região dobra-se em uma 
estrutura em “dois dedos”, estabilizada por íons zinco conecta-
dos às cisteínas, formando dois tetraedros. Essa parte da molé-
cula liga-se aos GRE que regulam a ação dos glicocorticoides 
sobre os genes regulados por esses hormônios. Os dedos de zin-
co representam a estrutura básica por meio da qual o domínio 
de ligação do DNA reconhece sequências específicas de ácidos 
nucleicos. O domínio aminoterminal está envolvido na ativida-
de de transativação do receptor e aumenta sua especificidade.
A interação dos receptores de glicocorticoides com os GRE 
ou outros fatores de transcrição é facilitada ou inibida por várias 
famílias de proteínas, denominadas correguladores de recepto-
res de esteroides, divididos em coativadores e correpressores. 
Os correguladores desempenham essa função ao atuar como 
pontes entre os receptores e outras proteínas nucleares e ao 
expressar atividades enzimáticas, como histona acetilase ou 
desacetilase, que alteram a conformação de nucleossomos e o 
potencial de transcrição dos genes.
Entre 10 e 20% dos genes expressos em uma célula são regu-
lados pelos glicocorticoides. O número e a afinidade dos recep-
tores do hormônio, o comprimento dos fatores de transcrição 
e dos correguladores e os eventos pós-transcrição determinam 
a especificidade relativa das ações desses hormônios em várias 
células. Os efeitos dos glicocorticoides são principalmente de-
vidos a proteínas sintetizadas a partir do mRNA transcrito por 
seus genes-alvo.
Alguns dos efeitos dos glicocorticoides podem ser atribuí-
dos à sua ligação aos receptores de mineralocorticoides. Com 
efeito, os MR ligam-se à aldosterona e ao cortisol com afinidade 
semelhante. O efeito mineralocorticoide dos níveis mais eleva-
dos de cortisol é evitado em alguns tecidos (p. ex., rim, cólon, 
glândulas salivares) pela expressão da 11β-hidroxiesteroide de-
sidrogenase 2, a enzima responsável pela biotransformação ao 
derivado 11-ceto (cortisona), que possui ação mínima sobre os 
receptores de aldosterona.
O GR também interage com outros reguladores da função 
celular. Uma dessas moléculas é o CLOCK-BMAL-1, um dímero 
de fator de transcrição expresso em todos os tecidos, que gera o 
ritmo circadiano de secreção do cortisol (Figura 39-2) no núcleo 
supraquiasmático do hipotálamo. O CLOCK é uma acetiltransfe-
rase que acetila a região de dobradiça do GR, neutralizando a ati-
vidade de transcrição e, dessa maneira, tornando os tecidos-alvo 
O
OH
CH2OH
H3C
H3C
HO
OC
Cortisol (hidrocortisona)Betametasona
Prednisolona
Triancinolona (acetonida em azul)
1
2
3
4
5
6
7
8
13
14
15
16
1712
11
9
19
18
20
21
10
O
OH
CH2OH
H3C
H3C
CH3
HO
OC
1
2
3
4
5
6
7
8
13
14
15
16
1712
11
9
19
18
20
21
10
O
H
F
O
O
CH2OH
H3C
H3C
CH3
CH3
HO
OC
C
1
2
3
4
5
6
7
8
13
14
15
16
1712
11
9
19
18
20
21
10
F
H
H
OH
CH2OH
H3C
H3C
HO
OC
1
2
3
4
5
6
7
8
13
14 15
16
1712
11
9
19
18
20
21
10
O
FiGurA 39-3 Estruturas químicas de vários glicocorticoides. Os derivados acetonida-substituídos (p. ex., triancinolona acetonida) apre-
sentam atividade de superfície aumentada e mostram-se úteis na dermatologia. A dexametasona é idêntica à betametasona, exceto pela 
configuração do grupo metila em C16: na betametasona, a configuração é beta (projetando-se para cima a partir do plano dos anéis); na 
dexametasona, é alfa.
684 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos
resistentes aos glicocorticoides. Conforme ilustrado na Figura 
39-2, no painel inferior, o ritmo de sensibilidade dos tecidos-alvo 
aos glicocorticoides gerado está em fase inversa com o das con-
centrações circulantes de cortisol, explicando a maior sensibili-
dade do organismo à administração de glicocorticoides à tarde. 
O GR também interage com o NF-kB, um regulador da produ-
ção de citocinas e outras moléculas envolvidas na inflamação.
Os efeitos imediatos, como supressão inicial do ACTH hi-
pofisário por retroalimentação, ocorrem dentro de poucos mi-
nutos e são muito rápidos para serem explicados com base na 
transcrição gênica e na síntese de proteínas. Não se sabe como 
esses efeitos são mediados. Entre os mecanismos propostos 
estão efeitos diretos nos receptores de membrana celular para 
os efeitos hormonais ou não genômicos do receptor de glico-
corticoide clássico ligado a hormônio. Os supostos receptores 
de membrana podem ser totalmente diferentes dos receptores 
intracelulares conhecidos. Por exemplo, estudos recentes im-
plicaram os receptores de membrana acoplados à proteína G 
na resposta dos neurônios glutamatérgicos aos glicocorticoides 
em ratos. Além disso, foi constatado que todos os receptores 
de esteroides (com exceção dos MR) apresentam modelos de 
palmitoilação, que possibilitam a adição enzimática de palmi-
tato e a localização aumentada dos receptores na vizinhança das 
membranas plasmáticas. Esses receptores estão disponíveis para 
interações diretas com várias proteínas citoplasmáticas ou asso-
ciadas à membrana e exercem efeitos sobre elas, sem a necessi-
dade de entrada no núcleo e indução de ações transcricionais.
B. efeitos fisiológicos
Os glicocorticoides apresentam efeitos disseminados, visto que 
influenciam a função da maioria das células do organismo. As 
principais consequências metabólicas da secreção ou da admi-
nistração de glicocorticoides decorrem das ações diretas desses 
hormônios na célula. Entretanto, alguns efeitos importantes 
resultam de respostas homeostáticas da insulina e do gluca-
gon. Embora muitos desses efeitos dos glicocorticoides estejam 
relacionados com a dose e sejam intensificados quando se ad-
ministram grandes quantidades para fins terapêuticos, existem 
também outros efeitos – denominados permissivos – sem os 
quais muitas funções normais tornam-se deficientes. Assim, 
por exemplo, a resposta do músculo liso vascular e brônquico 
às catecolaminas apresenta-se diminuída na ausência de cor-
tisol, sendo restaurada por quantidades fisiológicas desse gli-
cocorticoide. De modo semelhante, as respostas lipolíticas das 
células adiposas às catecolaminas, ao ACTH e ao hormônio do 
crescimento são atenuadas na ausência de glicocorticoides.
Pré-
mRNA
NúcleoCitoplasma
mRNA
Proteína
Resposta
GRE
DNA
Mecanismo de
transcrição
(RNA-polime-
rase, etc.)
R
R* R*
R*
R*
R
S (Instável)
S
S
S
S
S
S S
Hsp90
Hsp90 x
CBG 
Dímero de
esteroide-receptor
(ativado)
(Edição)
FiGurA 39-4 Modelo da interação de um esteroide, S (p. ex., cortisol), e seu receptor, R, com os eventos subsequentes observados em uma 
célula-alvo. O esteroide está presente no sangue na forma ligada à globulina de ligação dos corticosteroides (CBG), porém penetra na célula 
como molécula livre. O receptor intracelular está ligado a proteínas estabilizadoras, incluindo duas moléculas de proteína de choque término 90 
(hsp90) e várias outras, incluindo FKBP5, designadas como “X” na figura. Esse complexo receptor é incapaz de ativar o processo de transcrição. 
Quando o complexo liga-se a uma molécula de cortisol, forma-se um complexo instável, e a hsp90 e as moléculas associadas são liberadas. Nesse 
estágio, o complexo esteroide-receptor tem a capacidade de sofrer dimerização, entrar no núcleo, ligar-se ao elemento de resposta dos glico-
corticoides (GRE) na região reguladora do gene e regular a transcrição pela RNA-polimerase II e por fatores de transcrição associados. Diversos 
fatores reguladores (que não estão ilustrados) podem participar, facilitando (coativadores) ou inibindo (correpressores) a resposta ao esteroide. 
O mRNA resultante é editado e exportado para o citoplasma para a produção de proteína, que irá produzir a resposta hormonal final. Uma alter-
nativa para a interação do complexo esteroide-receptor com um GRE consiste em uma interação com a função de outros fatores de transcrição 
e sua alteração, como o NF-kB no núcleo das células. 
CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 685
C. efeitos metabólicos
Os glicocorticoides exercem importantes efeitos relacionados 
com a dose sobre o metabolismo dos carboidratos, das proteí-
nas e dos lipídeos. Os mesmos efeitos são responsáveis por al-
guns dos efeitos colaterais graves associados ao uso desses hor-
mônios em doses terapêuticas. Os glicocorticoides estimulam a 
gliconeogênese e a síntese de glicogênio em jejum e são necessá-
rios para a ocorrência de ambos os processos. Estimulam tam-
bém a fosfoenolpiruvato-carboxicinase, a glicose-6-fosfatase 
e a glicogênio sintase, bem como a liberação de aminoácidos 
durante o catabolismo muscular.
Os glicocorticoides aumentam os níveis séricos de glicose e, 
portanto, estimulam a liberação de insulina e inibem a captação 
de glicose pelas células musculares, ao mesmo tempo em que 
estimulam a lípase sensível ao hormônio e, portanto, a lipólise. 
A secreção aumentada de insulina estimula a lipogênese e, em 
menor grau, inibe a lipólise, com consequente aumento efetivo 
na deposição de gordura, em conjunto com aumento na libera-
ção de ácidos graxos e de glicerol na circulação.
Os resultados finais dessas ações são mais evidentes em je-
jum, quando o suprimento de glicose a partir da gliconeogê-
nese, a liberação de aminoácidos pelo metabolismo muscular, 
a inibição da captação periférica de glicose e a estimulação da 
lipólise contribuem, todos eles, para a manutenção de um su-
primento adequado de glicose para o cérebro.
D. efeitos catabólicos e antianabólicos
Apesar de os glicocorticoides estimularem a síntese de RNA e 
de proteínas no fígado, eles exercem efeitos catabólicos e an-
tianabólicos nos tecidos linfoide e conectivo, no músculo, na 
gordura periférica e na pele. Os glicocorticoides, em quantida-
des suprafisiológicas, provocam redução da massa muscular 
e fraqueza e adelgaçamento da pele. Os efeitos catabólicos e 
antianabólicos no osso constituem a causa da osteoporose na 
síndrome de Cushing e representam uma importante limita-
ção no uso terapêutico em longo prazo desses hormônios. Nas 
crianças, os glicocorticoides reduzem o crescimento. Esse efeito 
pode ser parcialmente evitado pela administração de hormônio 
do crescimento em altas doses, porém isso não é recomendado.
e. efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores
Os glicocorticoides reduzem radicalmente as manifestações da 
inflamação. Essa propriedade resulta de seus efeitos profundos 
na concentração, na distribuição e na função dos leucócitos pe-
riféricos, bem como de seus efeitos supressores nas citocinas e 
quimiocinas inflamatóriase em outros mediadores da inflama-
ção. A inflamação, independentemente de sua causa, caracteri-
za-se por extravasamento e infiltração de leucócitos no tecido 
afetado. Esses eventos são mediados por uma complexa série de 
interações de moléculas de adesão dos leucócitos com aquelas 
que se encontram nas células endoteliais, que são inibidas pe-
los glicocorticoides. Após a administração de uma dose única de 
glicocorticoide de ação curta, a concentração de neutrófilos na 
circulação aumenta, ao passo que ocorre redução dos linfócitos 
(células T e B), monócitos, eosinófilos e basófilos. As alterações 
tornam-se máximas em seis horas e dissipam-se em 24 horas. 
O aumento na contagem de neutrófilos é devido ao seu maior 
influxo para o sangue a partir da medula óssea e sua migração 
diminuída dos vasos sanguíneos, com consequente redução no 
número de células no local de inflamação. A redução das conta-
gens de linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos circulantes 
resulta de seu movimento do leito vascular para o tecido linfoide.
Os glicocorticoides também inibem as funções dos macró-
fagos teciduais e de outras células apresentadoras de antígeno. 
Verifica-se uma redução na capacidade dessas células de respon-
der a antígenos e mitógenos. O efeito nos macrófagos é particu-
larmente acentuado e limita a capacidade de fagocitar e destruir 
microrganismos, bem como de produzir o fator de necrose tu-
moral α, a interleucina-1, as metaloproteinases e o ativador do 
plasminogênio. Tanto os macrófagos como os linfócitos produ-
zem menos interleucina-12 e interferona-γ, que são indutores 
importantes da atividade das células Th1 e da imunidade celular.
Além de seus efeitos na função dos leucócitos, os glicocor-
ticoides influenciam a resposta inflamatória ao inibir a fosfoli-
pase A2, reduzindo, assim, a síntese de ácido araquidônico, o 
precursor das prostaglandinas e leucocitrienos, e do fator de 
ativação das plaquetas. Por fim, os glicocorticoides diminuem 
a expressão da cicloxigenase-2, a forma induzível dessa enzi-
ma, nas células inflamatórias, com consequente diminuição da 
quantidade de enzima disponível para a produção de prosta-
glandinas (ver Capítulos 18 e 36).
Os glicocorticoides provocam vasoconstrição quando apli-
cados diretamente à pele, possivelmente ao suprimir a desgra-
nulação dos mastócitos. Além disso, diminuem a permeabili-
dade capilar ao reduzir a quantidade de histamina liberada dos 
basófilos e mastócitos.
Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos gli-
cocorticoides decorrem, em grande parte, das ações anterior-
mente descritas. Nos seres humanos, a ativação do complemen-
to não é alterada, porém seus efeitos são inibidos. A produção 
de anticorpos pode ser reduzida por grandes doses de este-
roides, embora não seja afetada por doses moderadas (p. ex., 
20 mg/dia de prednisona).
Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores desses 
agentes são amplamente úteis do ponto de vista terapêutico, 
porém são também responsáveis por alguns de seus efeitos ad-
versos mais graves (ver adiante).
F. outros efeitos
Os glicocorticoides exercem efeitos importantes no sistema 
nervoso. A insuficiência suprarrenal provoca acentuada re-
dução do ritmo alfa do eletrencefalograma e está associada à 
depressão. Os glicocorticoides em quantidades aumentadas 
costumam produzir distúrbios do comportamento dos seres 
humanos: no início insônia e euforia; posteriormente, depres-
são. Os glicocorticoides em grandes doses podem aumentar a 
pressão intracraniana (pseudotumor cerebral).
Os glicocorticoides, quando administrados de forma crôni-
ca, suprimem a liberação hipofisária de ACTH, hormônio do 
crescimento, hormônio estimulante da tireoide e hormônio lu-
teinizante.
Os glicocorticoides em grandes doses têm sido associados 
ao desenvolvimento de úlcera péptica, possivelmente pela su-
pressão da resposta imune local contra o Helicobacter pylori. 
Além disso, promovem a redistribuição da gordura do corpo, 
com aumento da gordura visceral, facial, da nuca e supraclavi-
cular. Parecem antagonizar o efeito da vitamina D na absorção 
de cálcio. Os glicocorticoides também exercem efeitos impor-
tantes no sistema hematopoiético. Além de seus efeitos nos leu-
cócitos, eles aumentam o número de plaquetas e de eritrócitos.
A deficiência de cortisol resulta em comprometimento da 
função renal (particularmente da filtração glomerular), aumen-
to da secreção de vasopressina e capacidade diminuída de ex-
cretar uma carga hídrica.
686 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos
Os glicocorticoides também apresentam efeitos importan-
tes no desenvolvimento dos pulmões fetais. Na verdade, as alte-
rações estruturais e funcionais que ocorrem nos pulmões pró-
ximo a termo, incluindo a produção do material ativo sobre a 
superfície pulmonar necessário para a respiração (surfactante), 
são estimuladas pelos glicocorticoides.
CorTiCosTeroiDes siNTÉTiCos
Os glicocorticoides tornaram-se agentes importantes no tra-
tamento de inúmeros distúrbios inflamatórios, imunológicos, 
hematológicos, entre outros. Essa aplicação estimulou o desen-
volvimento de muitos esteroides sintéticos com atividade anti-
-inflamatória e imunossupressora.
Farmacocinética
Os esteroides farmacêuticos em geral são sintetizados a partir 
do ácido cólico obtido de bovinos ou de sapogeninas esteroides 
encontradas em plantas. Modificações adicionais desses este-
roides levaram à comercialização de um grande grupo de este-
roides sintéticos com características especiais, que são impor-
tantes do ponto de vista tanto farmacológico como terapêutico 
(Tabela 39-1; Figura 39-3).
O metabolismo dos esteroides suprarrenais de ocorrência na-
tural foi discutido anteriormente. Quando administrados por via 
oral, os corticosteroides sintéticos (Tabela 39-1) são, na maioria 
dos casos, absorvidos com rapidez e de modo completo. Embora 
sejam transportados e metabolizados de forma semelhante aos 
esteroides endógenos, existem diferenças importantes.
A introdução de alterações na molécula de glicocorticoide 
influencia sua afinidade pelos receptores de glicocorticoides e de 
mineralocorticoides, bem como a afinidade de ligação às proteí-
nas, a estabilidade da cadeia lateral, a taxa de eliminação e os pro-
dutos metabólicos. A halogenação na posição 9, a insaturação da 
ligação D1-2 do anel A e a metilação na posição 2 ou 16 prolongam 
a meia-vida em mais de 50%. Os compostos D1 são excretados na 
forma livre. Em alguns casos, o agente é administrado como pro-
fármaco; por exemplo, a prednisona é rapidamente convertida no 
produto ativo, prednisolona, no organismo.
Farmacodinâmica
As ações dos esteroides sintéticos assemelham-se às do cortisol 
(ver anteriormente). Eles se ligam a proteínas receptoras in-
tracelulares específicas e produzem os mesmos efeitos, porém 
apresentam diferentes razões entre potência glicocorticoide e 
mineralocorticoide (Tabela 39-1).
fArmAcologiA clínicA
A. Diagnóstico e tratamento das alterações 
da função suprarrenal
1. Insuficiência adrenocortical
a. Crônica (doença de Addison) – A insuficiência adrenocor-
tical crônica caracteriza-se por fraqueza, fadiga, perda de peso, 
hipotensão, hiperpigmentação e incapacidade de manter o ní-
vel de glicemia em jejum. Nesses indivíduos, estímulos nocivos 
mínimos, traumáticos ou infecciosos podem produzir insufi-
ciência suprarrenal aguda com choque circulatório e até mes-
mo morte.
Na insuficiência suprarrenal primária, devem-se admi-
nistrar cerca de 20 a 30 mg de hidrocortisona ao dia, com au-
mento da quantidade durante períodos de estresse. Embora a 
TABeLA 39-1 Alguns corticosteroides naturais e sintéticos comumente prescritos para uso geral
Fármaco
Atividade1
Dose oral 
equivalente (mg) Formas disponíveisAnti-inflamatória Tópica Retenção de sal
Glicocorticoides de ação curta a média
Hidrocortisona (cortisol) 1 1 1 20 Oral, injetável, tópica
Cortisona 0,8 0 0,8 25 Oral
Prednisona 4 0 0,3 5 Oral
Prednisolona 5 4 0,3 5 Oral, injetável
Metilprednisolona5 5 0,25 4 Oral, injetável
Meprednisona2 5 0 4 Oral, injetável
Glicocorticoides de ação intermediária
Triancinolona 5 53 0 4 Oral, injetável, tópica
Parametasona2 10 0 2 Oral, injetável
Fluprednisolona2 15 7 0 1,5 Oral
Glicocorticoides de ação longa
Betametasona 25-40 10 0 0,6 Oral, injetável, tópica
Dexametasona 30 10 0 0,75 Oral, injetável, tópica
Mineralocorticoides
Fludrocortisona 10 0 250 2 Oral
Acetato de desoxicorticosterona2 0 0 20 Injetável, pellets*
1Potência relativa à hidrocortisona.
2Fora dos Estados Unidos.
3Triancinolona acetonida: até 100. 
*N. de R.T. Pequena pílula ovoide ou em forma de bastão, contendo hormônio esteroide, implantada sob a pele para liberação lenta de sua substância.
CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 687
hidrocortisona exiba alguma atividade mineralocorticoide, isso 
deve ser suplementado por uma quantidade apropriada de hor-
mônio de retenção de sal, como a fludrocortisona. Os glicocor-
ticoides sintéticos de ação longa e desprovidos de atividade de 
retenção de sal não devem ser administrados a esses pacientes.
b. Aguda – Quando há suspeita de insuficiência adrenocortical 
aguda, deve-se instituir imediatamente o tratamento. A terapia 
consiste em grandes quantidades de hidrocortisona por via pa-
renteral, além de correção das anormalidades hidroeletrolíticas 
e tratamento dos fatores precipitantes.
O succinato ou fosfato sódico de hidrocortisona, em doses 
de 100 mg por via intravenosa, é administrado a cada oito ho-
ras, até que o paciente fique estável. Em seguida, a dose é redu-
zida de modo gradual até ser alcançada uma dose de manuten-
ção dentro de cinco dias.
A administração de hormônio de retenção de sal é reinicia-
da quando a dose total de hidrocortisona estiver reduzida para 
50 mg/dia.
2. Hipo e hiperfunção adrenocorticais
a. Hiperplasia suprarrenal congênita – Esse grupo de distúr-
bios caracteriza-se por defeitos específicos na síntese de corti-
sol. Em gestações com alto risco de hiperplasia suprarrenal con-
gênita, o feto pode ser protegido de anormalidades genitais pela 
administração de dexametasona à mãe.
O defeito mais comum consiste em diminuição ou ausên-
cia de atividade da P450c21 (21α-hidroxilase).* Como pode ser 
observado na Figura 39-1, esse distúrbio levaria a uma diminui-
ção da síntese de cortisol, com consequente aumento compen-
satório na liberação de ACTH. A glândula suprarrenal torna-se 
hiperplásica e produz quantidades anormalmente grandes de 
precursores, como a 17-hidroxiprogesterona, que podem ser 
desviados para a via dos androgênios, levando à virilização e 
podendo resultar em genitália ambígua no feto de sexo femini-
no. O metabolismo desse composto no fígado resulta em preg-
nanetriol, que em geral é excretado em grandes quantidades na 
urina de pacientes com esse distúrbio, podendo ser utilizado 
para estabelecer o diagnóstico e monitorar a eficácia da repo-
sição de glicocorticoide. Entretanto, o método mais confiável 
para a detecção do distúrbio consiste na resposta aumentada 
da 17-hidroxiprogesterona plasmática à estimulação do ACTH.
Se o defeito for observado na 11-hidroxilação, são produ-
zidas grandes quantidades de desoxicorticosterona e, como 
esse esteroide possui atividade mineralocorticoide, verifica-se 
o desenvolvimento de hipertensão, com ou sem alcalose hipo-
potassêmica. Quando a 17-hidroxilação encontra-se deficiente 
nas glândulas suprarrenais e nas gônadas, ocorre também hipo-
gonadismo. Entretanto, são formadas quantidades aumentadas 
de 11-desoxicorticosterona, e os sinais e os sintomas associados 
a um excesso de mineralocorticoides – como hipertensão e hi-
popotassemia – também são observados.
Quando examinado pela primeira vez, o lactente com hiper-
plasia suprarrenal congênita pode apresentar crise suprarrenal 
aguda, devendo ser tratado conforme já descrito, com o uso de 
soluções eletrolíticas apropriadas e uma preparação intraveno-
sa de hidrocortisona em doses para situações de estresse. Uma 
*Os nomes dados às enzimas de síntese dos esteroides suprarrenais in-
cluem os seguintes: P450c11 (11β-hidroxilase), P450c17 (17α-hidroxila-
se), P450c21 (21α-hidroxilase).
vez estabilizado o paciente, inicia-se a administração de hidro-
cortisona oral, 12 a 18 mg/m2/dia, em duas doses fracionadas 
diferentes (dois terços pela manhã e um terço no final da tarde). 
A dosagem é ajustada para possibilitar o crescimento e a matu-
ração óssea normais e evitar qualquer excesso de androgênios. 
A terapia com prednisona em dias alternados também tem sido 
usada para obter maior supressão do ACTH, sem aumentar a 
inibição do crescimento. Deve-se administrar também fludro-
cortisona por via oral, em uma dose de 0,05 a 0,2 mg/dia, com 
adição de sal para manter a normalidade da pressão arterial, da 
atividade da renina plasmática e dos eletrólitos.
b. Síndrome de Cushing – A síndrome de Cushing costuma 
resultar de hiperplasia suprarrenal bilateral secundária a um 
adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença de Cushing); 
todavia, em certas ocasiões, é causada por tumores ou por hiper-
plasia nodular da glândula suprarrenal, ou pela produção ectó-
pica de ACTH por outros tumores. As manifestações são aque-
las associadas à presença crônica de glicocorticoides em excesso. 
Quando a hipersecreção de glicocorticoide é pronunciada e pro-
longada, os aspectos mais notáveis consistem em face pletórica 
e arredondada e obesidade do tronco. A perda proteica pode 
ser significativa e inclui debilitação muscular; adelgaçamento 
da pele, estrias de cor púrpura e equimoses fáceis na pele, cica-
trização deficiente de feridas; e osteoporose. Outros distúrbios 
graves incluem transtornos mentais, hipertensão e diabetes. Esse 
distúrbio é tratado por remoção cirúrgica do tumor produtor de 
ACTH ou cortisol, irradiação do tumor hipofisário ou ressecção 
de uma ou de ambas as glândulas suprarrenais. Esses pacientes 
devem receber grandes doses de cortisol durante e após o proce-
dimento cirúrgico. No dia da cirurgia, podem ser administradas 
doses de até 300 mg de hidrocortisona solúvel, na forma de infu-
são intravenosa contínua. A dose precisa ser reduzida lentamen-
te até níveis normais de reposição, visto que uma rápida redução 
da dose pode provocar sintomas de abstinência, incluindo febre 
e dor articular. Caso o paciente tenha sido submetido à suprar-
renalectomia, a manutenção em longo prazo assemelha-se àque-
la já descrita para a insuficiência suprarrenal.
c. Resistência primária generalizada aos glicocorticoides 
(síndrome de Chrousus) – Essa condição genética rara esporá-
dica ou familiar costuma ser causada por mutações inativadoras 
do gene do receptor de glicocorticoides. O eixo hipotálamo-hi-
pófise-suprarrenal (HHSR) passa a hiperfuncionar na tentativa 
de compensar o defeito, e a produção aumentada de ACTH re-
sulta em níveis circulantes elevados de cortisol e seus precurso-
res, como corticosterona e 11-desoxicorticosterona com ativi-
dade mineralocorticoide, bem como androgênios suprarrenais. 
Esses níveis aumentados podem resultar em hipertensão, com 
ou sem alcalose hipopotassêmica, e hiperandrogenismo, ex-
presso na forma de virilização e puberdade precoce em crianças 
e na forma de acne, hirsutismo, calvície de padrão masculino 
e irregularidades menstruais (principalmente oligoamenorreia 
e hipofertilidade) em mulheres. A terapia para essa síndrome 
consiste em altas doses de glicocorticoides sintéticos, como de-
xametasona, sem atividade mineralocorticoide inerente. Essas 
doses são tituladas para normalizar a produção de cortisol, seus 
precursores e androgênios suprarrenais.
d. Aldosteronismo – Em geral, o aldosteronismo primário 
resulta da produção excessiva de aldosterona por um adeno-
ma suprarrenal. Entretanto, pode resultar também da secreção 
688 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos
anormal por glândulas hiperplásicas ou de tumor maligno. Os 
achados clínicos de hipertensão, fraqueza e tetania estão rela-
cionados com a perda renalcontínua de potássio, que leva à 
hipopotassemia, alcalose e elevação das concentrações séricas 
de sódio. Essa síndrome também pode ser produzida em distúr-
bios da biossíntese de esteroides suprarrenais devido à secreção 
excessiva de desoxicorticosterona, corticosterona ou 18-hidro-
xicorticosterona – todos compostos com atividade mineralo-
corticoide inerente.
Diferentemente dos pacientes com aldosteronismo secun-
dário (ver adiante), esses pacientes apresentam níveis baixos 
(suprimidos) de atividade da renina plasmática e de angiotensi-
na II. Quando tratados com acetato de fludrocortisona (0,2 mg 
por via oral, 2 vezes/dia, durante 3 dias) ou acetato de desoxi-
corticosterona (20 mg/dia por via intramuscular durante três 
dias – não disponível nos Estados Unidos), os pacientes não 
conseguem reter o sódio, e a secreção de aldosterona não é sig-
nificativamente reduzida. O distúrbio, quando leve, pode não 
ser detectado quando os níveis séricos de potássio são usados 
para triagem. Entretanto, pode ser detectado por uma razão 
aumentada entre aldosterona e renina plasmática. Em geral, os 
pacientes melhoram quando tratados com espironolactona, um 
agente bloqueador dos receptores de aldosterona, sendo a res-
posta a esse fármaco de importância diagnóstica e terapêutica.
3. Uso dos glicocorticoides para fins diagnósticos
Algumas vezes, é necessário suprimir a produção de ACTH 
para identificar a fonte de determinado hormônio, ou para 
estabelecer se sua produção é influenciada pela secreção de 
ACTH. Nessas circunstâncias, é conveniente utilizar uma subs-
tância muito potente, como a dexametasona, visto que o uso 
de pequenas quantidades reduz a possibilidade de confusão na 
interpretação das dosagens hormonais no sangue ou na urina. 
Por exemplo, se for obtida uma supressão completa com a ad-
ministração de 50 mg de cortisol, a excreção urinária de 17-hi-
droxicorticosteroides será de 15 a 18 mg/24 h, visto que um 
terço da dose administrada é recuperado na urina, na forma de 
17-hidroxicorticosteroide. Se for usada uma dose equivalente 
a 1,5 mg de dexametasona, a excreção urinária será de apenas 
0,5 mg/24 h e os níveis sanguíneos estarão baixos.
O teste de supressão da dexametasona, que é utilizado 
para o diagnóstico da síndrome de Cushing, também tem sido 
empregado para o diagnóstico diferencial de estados psiquiá-
tricos depressivos. Como teste de triagem, a dexametasona, 
na dose de 1 mg, é administrada por via oral às 11 horas da 
noite, e obtém-se uma amostra de plasma na manhã seguin-
te. Nos indivíduos normais, a concentração de cortisol pela 
manhã costuma ser inferior a 3 mcg/dL, ao passo que na sín-
drome de Cushing o nível costuma ser superior a 5 mcg/dL. 
Os resultados não são confiáveis no paciente com depressão, 
ansiedade, doença concomitante e outras condições estressan-
tes, ou nos casos em que o paciente faz uso de uma medicação 
que aumenta o catabolismo da dexametasona no fígado. Para 
distinguir o hipercortisolismo causado por ansiedade, depres-
são e alcoolismo (pseudossíndrome de Cushing) da síndrome 
de Cushing genuína, efetua-se um teste combinado, que con-
siste na administração de dexametasona (0,5 mg por via oral a 
cada 6 horas durante 2 dias), seguida de um teste-padrão com 
hormônio liberador de corticotrofina (CRH, de corticotropin-
-releasing hormone) (1 mg/kg por infusão intravenosa, na for-
ma de bolo, 2 horas após a última dose de dexametasona).
Em pacientes cujo diagnóstico de síndrome de Cushing foi 
clinicamente estabelecido e confirmado pelo achado de excre-
ção urinária elevada de cortisol livre, a supressão com grandes 
doses de dexametasona ajuda a distinguir os pacientes com 
síndrome de Cushing daqueles que apresentam tumores do 
córtex da suprarrenal, produtores de esteroides ou síndrome 
de ACTH ectópico. Administra-se dexametasona em uma dose 
oral de 0,5 mg a cada seis horas durante dois dias, seguida de 
2 mg por via oral a cada seis horas durante dois dias, e obtém-se 
uma amostra de urina para determinação do cortisol ou de seus 
metabólitos (teste de Liddle), ou administra-se dexametasona 
em dose única de 8 mg às 11 horas da noite, com determinação 
dos níveis plasmáticos de cortisol às 8 horas da manhã seguinte. 
Nos pacientes com doença de Cushing, o efeito supressor da 
dexametasona costuma produzir uma redução de 50% nos ní-
veis hormonais. Nos pacientes em que não ocorre supressão, o 
nível de ACTH estará baixo na presença de tumor suprarrenal 
produtor de cortisol, estando elevado em pacientes com tumor 
produtor de ACTH ectópico.
B. Corticosteroides e estimulação da maturação 
pulmonar no feto
A maturação dos pulmões no feto é regulada pela secreção fetal 
de cortisol. O tratamento da mãe com grandes doses de glicocor-
ticoides reduz a incidência da síndrome do desconforto respira-
tório em prematuros. Quando o parto é antecipado antes de 34 
semanas de gestação, utiliza-se comumente a betametasona por 
via intramuscular, na dose de 12 mg, seguida de uma dose adicio-
nal de 12 mg em 18 a 24 horas. A betametasona é escolhida, visto 
que a ligação desse corticosteroide às proteínas maternas e seu 
metabolismo placentário são menores que os do cortisol, pos-
sibilitando uma maior transferência através da placenta para o 
feto. Um estudo de mais de 10.000 lactentes nascidos com 23 a 25 
semanas de gestação indicou que a exposição aos corticosteroides 
exógenos antes do nascimento reduziu a taxa de mortalidade e 
evidências de comprometimento do neurodesenvolvimento.
C. Corticosteroides e distúrbios não suprarrenais
Os análogos sintéticos do cortisol mostram-se úteis no trata-
mento de um grupo diversificado de doenças não relaciona-
das com qualquer distúrbio conhecido da função renal (Ta-
bela 39-2). Nesses distúrbios, a utilidade dos corticosteroides 
é uma função de sua capacidade de suprimir as respostas in-
flamatórias e imunes e de alterar a função dos leucócitos, con-
forme descrito anteriormente (ver também Capítulo 55). Esses 
agentes mostram-se úteis em distúrbios nos quais a resposta 
do hospedeiro constitui a causa das principais manifestações 
da doença. Nos casos em que a resposta inflamatória ou imu-
ne é importante para controlar o processo patológico, a terapia 
com corticosteroide pode ser perigosa, porém é justificada para 
impedir a ocorrência de lesão irreversível em consequência de 
uma resposta inflamatória – quando esses fármacos são usados 
em associação à terapia específica para a doença.
Como os corticosteroides em geral não são curativos, o pro-
cesso patológico pode progredir, apesar da supressão das mani-
festações clínicas. Por conseguinte, a terapia crônica com esses 
fármacos deve ser instituída com muita cautela e apenas nos 
casos em que a gravidade da doença justifica seu uso, uma vez 
esgotadas as medidas menos perigosas.
Em geral, deve-se procurar controlar o processo mórbido 
com o uso de glicocorticoides de ação média a intermediária, 
CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 689
Toxicidade
Os benefícios obtidos com o uso de glicocorticoides variam de 
modo considerável. Em todos os pacientes, o uso desses fár-
macos deve ser cuidadosamente avaliado em relação aos efei-
tos disseminados exercidos em todas as partes do organismo. 
Os principais efeitos indesejáveis dos glicocorticoides resultam 
de suas ações hormonais, produzindo o quadro clínico da sín-
drome de Cushing iatrogênica (ver adiante).
Quando os glicocorticoides são usados por um curto perío-
do de tempo (< 2 semanas), não é comum observar a ocorrência 
de efeitos colaterais graves, mesmo com o uso de doses consi-
deradas grandes. Entretanto, em certas ocasiões, observa-se a 
ocorrência de insônia, alterações do comportamento (princi-
palmente hipomania) e úlceras pépticas agudas, mesmo depois 
de apenas alguns dias de tratamento. A pancreatite aguda cons-
titui um efeito adverso agudo raro, porém grave, dos glicocor-
ticoides em altas doses.
A. efeitos metabólicos
Os pacientes aosquais são administradas doses diárias de 100 
mg ou mais de hidrocortisona (ou a quantidade equivalente de 
esteroide sintético), por mais de duas semanas, sofrem, em sua 
maioria, uma série de alterações designadas como síndrome de 
Cushing iatrogênica. A taxa de desenvolvimento da síndrome 
é uma função da dose e da constituição genética do paciente. 
O contorno arredondado do rosto, a ocorrência de tumefação, 
o depósito de gordura e a pletora costumam ser observados 
(face de lua cheia). De modo semelhante, a gordura tende a ser 
redistribuída dos membros para o tronco, a nuca e a fossa su-
praclavicular. Ocorre maior crescimento de pelos finos na face, 
nas coxas e no tronco. Pode-se verificar o aparecimento de acne 
pontilhada induzida por esteroides, e observa-se a ocorrência 
de insônia e aumento do apetite. No tratamento de distúrbios 
perigosos ou incapacitantes, essas alterações podem não exi-
gir a suspensão da terapia. Todavia, as alterações metabólicas 
subjacentes que as acompanham podem ser muito graves no 
momento de sua manifestação. A degradação contínua de pro-
teínas e o desvio de aminoácidos para a produção de glicose 
aumentam as necessidades de insulina e, com o passar do tem-
po, resultam em ganho de peso, depósito de gordura visceral, 
miopatia e perda muscular, adelgaçamento da pele com estrias 
e equimoses, hiperglicemia e, por fim, osteoporose, diabetes e 
necrose asséptica do quadril. A cicatrização de feridas também 
está comprometida nessas circunstâncias. Quando presente, o 
diabetes é tratado com dieta e insulina. Com frequência, esses 
pacientes mostram-se resistentes à insulina, porém raramente 
desenvolvem cetoacidose. Em geral, as dietas dos pacientes tra-
tados com corticosteroides devem ser hiperproteicas e enrique-
cidas com potássio.
B. outras complicações
Outros efeitos colaterais graves dos glicocorticoides incluem 
úlceras pépticas e suas consequências. Os achados clínicos as-
sociados a determinados distúrbios, particularmente infecções 
bacterianas e micóticas, podem ser mascarados pelos corticos-
teroides, de modo que os pacientes devem ser monitorados 
com cuidado, a fim de evitar contratempos sérios quando se 
administram grandes doses. A miopatia grave é mais frequen-
te em pacientes tratados com glicocorticoides de ação longa. A 
administração desses compostos tem sido associada a náuse-
as, tontura e perda de peso em alguns pacientes. O tratamento 
TABeLA 39-2 Algumas indicações terapêuticas para o 
uso de glicocorticoides em distúrbios não suprarrenais
Distúrbio exemplos
Reações 
alérgicas
Edema angioneurótico, asma, picadas de abelhas, 
dermatite de contato, reações medicamentosas, 
rinite alérgica, doença do soro, urticária
Distúrbios 
vasculares do 
colágeno
Arterite de células gigantes, lúpus eritematoso, 
síndromes mistas do tecido conectivo, polimiosite, 
polimialgia reumática, artrite reumatoide, arterite 
temporal
Doenças 
oculares
Uveíte aguda, conjuntivite alérgica, coroidite, 
neurite óptica
Doenças 
gastrintestinais
Doença inflamatória intestinal, espru não tropical, 
necrose hepática subaguda
Distúrbios 
hematológicos
Anemia hemolítica adquirida, púrpura alérgica 
aguda, leucemia, linfoma, anemia hemolítica 
autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, 
mieloma múltiplo
Inflamação 
sistêmica
Síndrome do desconforto respiratório agudo (a 
terapia prolongada com dose moderada acelera 
a recuperação e diminui a mortalidade)
Infecções Síndrome do desconforto respiratório agudo, sepse
Condições 
inflamatórias 
dos ossos e das 
articulações
Artrite, bursite, tenossinovite
Náuseas e 
vômitos
Uma grande dose de dexametasona reduz os efeitos 
eméticos da quimioterapia e da anestesia geral
Distúrbios 
neurológicos
Edema cerebral (são administradas grandes doses 
de dexametasona a pacientes após cirurgia do 
cérebro, a fim de minimizar o edema cerebral no 
período pós-operatório), esclerose múltipla
Transplante de 
órgãos
Prevenção e tratamento da rejeição 
(imunossupressão)
Doenças 
pulmonares
Pneumonia por aspiração, asma brônquica, 
prevenção da síndrome do desconforto 
respiratório do lactente, sarcoidose
Distúrbios renais Síndrome nefrótica
Doenças da pele Dermatite atópica, dermatoses, líquen simples 
crônico (neurodermatite localizada), micose 
fungoide, pênfigo, dermatite seborreica, xerose
Doenças 
da tireoide
Exoftalmia maligna, tireoidite subaguda
Outros Hipercalcemia, doença das montanhas
como a prednisona e a prednisolona (Tabela 39-1), bem como 
todas as medidas auxiliares possíveis para manter a dose baixa. 
Quando houver possibilidade, deve-se utilizar a terapia em dias 
alternados (ver adiante). O tratamento não deve ser reduzido 
nem interrompido abruptamente. Quando se antecipa uma te-
rapia prolongada, é útil a obtenção de radiografias do tórax, bem 
como de um teste tuberculínico, visto que a terapia com glicocor-
ticoides pode ativar a tuberculose dormente. É preciso considerar 
a presença de diabetes, úlcera péptica, osteoporose e transtornos 
psicológicos, e deve-se avaliar a função cardiovascular.
O tratamento para a rejeição de transplante constitui uma 
aplicação muito importante dos glicocorticoides. A eficácia 
desses agentes baseia-se em sua capacidade de reduzir a expres-
são de antígenos do tecido enxertado, retardar a revasculariza-
ção e interferir na sensibilização dos linfócitos T citotóxicos e 
na geração de células formadoras de anticorpos.
690 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos
desses efeitos consiste em mudar os fármacos, reduzir a dose e 
aumentar o aporte de potássio e de proteína.
Podem ocorrer hipomania ou psicose aguda, em particular 
nos pacientes que recebem doses muito grandes de corticoste-
roides. A terapia em longo prazo com esteroides de ações in-
termediária e longa está associada à depressão e ao desenvolvi-
mento de cataratas subcapsulares posteriores. Nesses pacientes, 
indica-se um acompanhamento psiquiátrico, bem como exa-
mes periódicos com lâmpada de fenda. É comum ocorrer ele-
vação da pressão intraocular, e pode haver desenvolvimento de 
glaucoma. Além disso, ocorre hipertensão intracraniana benig-
na. Com doses de 45 mg/m2/dia ou mais de hidrocortisona ou 
seu equivalente, ocorre atraso do crescimento em crianças. Os 
glicocorticoides de ações média, intermediária e longa exibem 
maior potência de supressão do crescimento do que o esteroide 
natural em doses equivalentes.
Quando administrados em doses superiores às quantidades 
fisiológicas, os esteroides como a cortisona e a hidrocortisona, 
que exercem efeitos mineralocorticoides além dos efeitos gli-
cocorticoides, provocam certo grau de retenção de sódio e de 
líquido e perda de potássio. Em pacientes com funções cardio-
vascular e renal normais, esses efeitos levam ao desenvolvimen-
to de alcalose hipoclorêmica hipopotassêmica e a uma elevação 
da pressão arterial. Em pacientes com hipoproteinemia, doença 
renal ou doença hepática, pode ocorrer também edema. Em 
pacientes com doença cardíaca, até mesmo pequenos graus de 
retenção de sódio podem resultar em insuficiência cardíaca. 
Esses efeitos podem ser minimizados com o uso de esteroides 
sintéticos que não provocam retenção de sal, com a restrição de 
sódio e com o uso criterioso de suplementos de potássio.
C. supressão suprarrenal
Quando se administram corticosteroides por mais de duas se-
manas, pode ocorrer supressão suprarrenal. Se o tratamento se 
estender por várias semanas a meses, o paciente deve receber 
terapia suplementar apropriada em caso de estresse menor (au-
mento de duas vezes na dose, durante 24 a 48 horas) ou estresse 
intenso (aumento de até dez vezes na dose, durante 48 a 72 ho-
ras), como traumatismo acidental ou cirurgia de grande porte. 
Se houver a necessidade de reduzir a dose de corticosteroides, 
isso deve ser feito de modo lento e gradual. Se for necessário in-
terromper a terapia, o processo de redução deve ser muito lento 
quando a dose alcança níveis de reposição. Podem ser necessá-
rios 2 a 12meses para que o eixo hipotálamo-hipófise-suprar-
renal funcione adequadamente, e a normalização dos níveis de 
cortisol pode exigir outros 6 a 9 meses. A supressão induzida 
por glicocorticoides não representa um problema hipofisário, e 
o tratamento com ACTH não diminui o tempo necessário para 
que ocorra normalização da função.
Se a dose for reduzida com muita rapidez em pacientes em 
uso de glicocorticoides para o tratamento de determinada do-
ença, os sintomas do distúrbio podem reaparecer ou sua inten-
sidade pode aumentar. Entretanto, os pacientes sem distúrbios 
subjacentes (p. ex., pacientes cirurgicamente curados da doença 
de Cushing) também irão desenvolver sintomas com rápidas 
reduções dos níveis de corticosteroides. Esses sintomas con-
sistem em anorexia, náuseas, vômitos, perda de peso, letargia, 
cefaleia, dor articular ou muscular e hipotensão postural. Em-
bora muitos desses sintomas possam refletir uma verdadeira 
deficiência de glicocorticoides, eles também podem ocorrer na 
presença de níveis plasmáticos normais ou até mesmo elevados 
de cortisol, sugerindo uma dependência de glicocorticoides.
Contraindicações e precauções
A. Precauções especiais
Os pacientes que recebem glicocorticoides devem ser cuida-
dosamente monitorados quanto ao possível desenvolvimento 
de hiperglicemia, glicosúria, retenção de sódio com edema ou 
hipertensão, hipopotassemia, úlcera péptica, osteoporose e in-
fecções ocultas.
A dose deve ser mantida o mais baixo possível, e deve-se 
utilizar uma administração intermitente (p. ex., em dias alter-
nados) quando for possível obter resultados terapêuticos satis-
fatórios com esse esquema. Mesmo os pacientes mantidos com 
doses consideradas baixas de corticosteroides podem necessitar 
de terapia suplementar em situações de estresse, como procedi-
mentos cirúrgicos, doença intercorrente ou acidentes.
B. Contraindicações
Os glicocorticoides devem ser usados com muita cautela em pa-
cientes com úlcera péptica, doença cardíaca ou hipertensão com 
insuficiência cardíaca, certas doenças infecciosas, como varicela 
e tuberculose, psicose, diabetes, osteoporose ou glaucoma.
seleção do fármaco e esquemas de dosagem
As preparações de glicocorticoides diferem nos efeitos anti-
-inflamatórios e mineralocorticoides relativos, na duração de 
ação, no custo e nas formulações disponíveis (Tabela 39-1), e 
esses fatores devem ser levados em consideração na escolha do 
fármaco que irá ser utilizado.
A. ACTH versus esteroides adrenocorticais
Em pacientes com glândulas suprarrenais normais, o ACTH era 
usado para induzir a produção endógena de cortisol, a fim de 
obter efeitos semelhantes. Todavia, exceto nos casos em que se 
pretende obter um aumento dos androgênios, o uso do ACTH 
como agente terapêutico foi abandonado. As circunstâncias em 
que o ACTH foi considerado mais efetivo do que os glicocor-
ticoides provavelmente foram decorrentes da administração de 
quantidades menores de corticosteroides do que as produzidas 
pelas doses de ACTH.
B. Dosagem
Ao determinar o esquema posológico a ser utilizado, o médi-
co precisa considerar a gravidade da doença, a quantidade do 
fármaco necessária para obter o efeito desejado e a duração 
da terapia. Em algumas doenças, a quantidade necessária para 
manter o efeito terapêutico desejado é menor do que a dose ne-
cessária para produzir o efeito inicial. A menor dosagem possí-
vel capaz de produzir o efeito necessário deve ser determinada 
pela diminuição gradual da dose até a observação de um peque-
no aumento nos sinais e sintomas.
Quando há necessidade de manter níveis plasmáticos conti-
nuamente elevados de corticosteroides para suprimir o ACTH, 
é imprescindível o uso de uma preparação parenteral de absor-
ção lenta ou pequenas doses orais a intervalos frequentes. Ob-
serva-se a situação oposta em relação ao uso de corticosteroide 
no tratamento de distúrbios inflamatórios e alérgicos. A mesma 
quantidade total administrada em algumas doses pode ser mais 
efetiva quando fornecida em inúmeras doses menores ou em 
uma forma parenteral de absorção lenta.
Os distúrbios autoimunes graves que comprometem órgãos 
vitais precisam ser tratados de modo agressivo, e um tratamen-
to insuficiente é tão perigoso quanto um tratamento intensivo. 
Para minimizar o depósito de imunocomplexos e o influxo de 
leucócitos e macrófagos, é necessário administrar inicialmente 
CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 691
1 mg/kg/dia de prednisona em doses fracionadas. Essa dose é 
mantida até a obtenção de uma resposta das manifestações gra-
ves. A seguir, a dose pode ser gradualmente reduzida.
Quando há necessidade de grandes doses por períodos pro-
longados, pode-se recorrer à administração do composto em 
dias alternados após a obtenção de um controle. Nos casos em 
que se utiliza esse esquema, quantidades muito grandes (p. ex., 
100 mg de prednisona) algumas vezes podem ser administradas 
com efeitos colaterais menos pronunciados, devido a um perío-
do de recuperação entre cada dose. A transição para um esque-
ma em dias alternados pode ser efetuada após obtenção do con-
trole do processo mórbido. A transição deve ser feita de modo 
gradual, com medidas de suporte adicionais entre as doses.
Ao escolher um fármaco para uso em grandes doses, é acon-
selhável administrar um esteroide sintético de ação média ou in-
termediária, com pouco efeito mineralocorticoide. Se possível, o 
fármaco deve ser administrado em dose única pela manhã.
C. Formas posológicas especiais
A terapia local, como preparações tópicas para doenças cutâ neas, 
formas oftálmicas para doenças oculares, injeções intra-articu-
lares para doenças articulares, esteroides inalados para asma e 
enemas de hidrocortisona para tratamento da colite ulcerativa, 
constitui uma maneira de fornecer grandes quantidades de este-
roides ao tecido acometido, com redução dos efeitos sistêmicos.
Foi constatado que o dipropionato de beclometasona e vá-
rios outros glicocorticoides – principalmente budesonida, flu-
nisolida e furoato de mometasona, administrados na forma de 
aerossóis – são extremamente úteis no tratamento da asma (ver 
Capítulo 20).
O dipropionato de beclometasona, a triancinolona acetoni-
da, a budesonida, a flunisolida e outros fármacos estão dispo-
níveis na forma de aerossóis nasais para o tratamento tópico 
da rinite alérgica. Esses fármacos são efetivos em doses (uma 
ou duas aplicações de aerossol, 1, 2 ou 3 vezes ao dia) que, na 
maioria dos pacientes, resultam em níveis plasmáticos dema-
siado baixos para influenciar a função suprarrenal ou exercer 
qualquer outro efeito sistêmico.
Os corticosteroides incorporados em pomadas, cremes, loções 
e aerossóis são extensamente usados em dermatologia. Essas pre-
parações são discutidas de modo mais detalhado no Capítulo 61.
Recentemente, novos comprimidos de hidrocortisona de 
liberação programada foram desenvolvidos para o tratamen-
to de reposição de pacientes addisonianos e com hiperplasia 
suprarrenal congênita. Esses comprimidos produzem níveis 
plasmáticos de cortisol que se assemelham àqueles secretados 
normalmente de modo circadiano.
minerAlocorticoides (Aldoste-
ronA, desoxicorticosteronA, 
fludrocortisonA)
Nos seres humanos, a aldosterona é o mineralocorticoide mais 
importante. Todavia, pequenas quantidades de desoxicorticos-
terona (DOC) também são formadas e liberadas. Embora as 
quantidades normalmente sejam insignificantes, a DOC teve 
importância terapêutica no passado. Suas ações, seus efeitos e 
seu metabolismo assemelham-se qualitativamente aos descritos 
mais adiante para a aldosterona. A fludrocortisona, um corti-
costeroide sintético, é o hormônio de retenção de sal mais co-
mumente prescrito.
Aldosterona
A aldosterona é sintetizada principalmente na zona glomerular 
do córtex suprarrenal. Sua estrutura e síntese estão ilustradas 
na Figura 39-1. A taxa de secreção da aldosterona está sujeita 
a várias influências. O ACTH produz uma estimulação mode-
rada de sualiberação, porém esse efeito não persiste por mais 
de alguns dias no indivíduo normal. Embora a aldosterona seja 
apenas um terço tão efetiva quanto o cortisol na supressão do 
ACTH, as quantidades de aldosterona produzidas pelo córtex 
da suprarrenal e suas concentrações plasmáticas são insuficien-
tes para exercer qualquer controle de retroalimentação signifi-
cativo da secreção de ACTH.
Na ausência de ACTH, a secreção de aldosterona diminui 
para cerca da metade da taxa normal, indicando que outros 
fatores, como a angiotensina, são capazes de manter e talvez 
regular sua secreção (ver Capítulo 17). Além disso, é possível 
demonstrar a existência de variações independentes entre a se-
creção de cortisol e a de aldosterona por lesões efetuadas no 
sistema nervoso, como a descerebração, que reduz a secreção 
de cortisol, ao mesmo tempo em que aumenta a de aldosterona.
A. efeitos fisiológicos e farmacológicos
A aldosterona e outros esteroides com propriedades mineralo-
corticoides promovem a reabsorção de sódio da parte distal do 
túbulo contorcido distal e dos túbulos coletores corticais, frou-
xamente acoplados à excreção de íons potássio e hidrogênio. 
Em geral, verifica-se também um aumento da reabsorção de só-
dio nas glândulas sudoríparas e salivares, bem como na mucosa 
gastrintestinal e nas membranas celulares. Os níveis excessivos 
de aldosterona produzidos por tumores ou em decorrência de 
superdosagem com outros mineralocorticoides sintéticos resul-
tam em hipopotassemia, alcalose metabólica, aumento do volu-
me plasmático e hipertensão.
Os mineralocorticoides atuam por meio de sua ligação ao 
receptor de mineralocorticoides no citoplasma das células-alvo, 
particularmente as células principais dos túbulos contorcidos 
distais e túbulos coletores do rim. O complexo fármaco-recep-
tor ativa uma série de eventos semelhantes aos descritos ante-
riormente para os glicocorticoides e ilustrados na Figura 39-4. 
É interessante assinalar que esse receptor tem a mesma afini-
dade pelo cortisol, que está presente em concentrações muito 
mais altas no líquido extracelular. A especificidade pelos mi-
neralocorticoides no rim parece decorrer, pelo menos em par-
te, da presença da enzima 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase 
tipo 2, que converte o cortisol em cortisona. Esta última apre-
senta baixa afinidade pelo receptor e é inativa como minera-
locorticoide ou glicocorticoide no rim. O principal efeito do 
receptor de aldosterona consiste em aumento da expressão da 
Na+/K+-ATPase e do canal epitelial de sódio (CENa).
B. Metabolismo
Nos indivíduos normais com ingestão moderada de sal na dieta, 
a aldosterona é secretada em uma taxa de 100 a 200 mcg/dia. Os 
níveis plasmáticos no homem (em repouso e decúbito dorsal) 
são de cerca de 0,007 mcg/dL. A meia-vida da aldosterona inje-
tada em quantidades muito pequenas é de 15 a 20 minutos, e o 
hormônio não parece ligar-se firmemente às proteínas séricas.
O metabolismo da aldosterona assemelha-se ao do cortisol, 
e aparecem cerca de 50 mcg/24 h na urina, na forma de tetra-
-hidroaldosterona conjugada. Cerca de 5 a 15 mcg/24 h são ex-
cretados na forma livre ou como 3-oxo glicuronídeo.
692 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos
Desoxicorticosterona (DoC)
A DOC, que também serve como precursor da aldosterona (Fi-
gura 39-1), normalmente é secretada em quantidades de cerca 
de 200 mcg/dia. Quando injetada na circulação humana, apre-
senta uma meia-vida de cerca de 70 minutos. As estimativas 
preliminares de sua concentração no plasma são de aproxima-
damente 0,03 mcg/dL. O controle de sua secreção difere da-
quele da aldosterona, visto que a secreção de DOC encontra-se 
principalmente sob o controle do ACTH. Embora a resposta ao 
ACTH seja intensificada pela restrição dietética de sódio, devi-
do a adaptações, uma dieta com baixo teor de sal não aumenta 
a secreção de DOC. Essa secreção pode aumentar acentuada-
mente em certas condições anormais, como carcinoma adre-
nocortical e hiperplasia suprarrenal congênita com atividade 
reduzida de P450c11 ou P450c17.
Fludrocortisona
A fludrocortisona, um potente esteroide com atividade tanto 
glicocorticoide como mineralocorticoide, é o mineralocorticoi-
de mais amplamente usado. Doses orais de 0,1 mg, 2 a 7 vezes 
por semana, exercem poderosa atividade de retenção de sal e 
são usadas no tratamento da insuficiência adrenocortical asso-
ciada à deficiência de mineralocorticoides. Essas doses são mui-
to pequenas para exercer quaisquer efeitos anti-inflamatórios 
ou anticrescimento importantes.
AndrogÊnios suPrArrenAis
O córtex da suprarrenal secreta grandes quantidades de DHEA 
e quantidades menores de androstenediona e testosterona. 
Embora se acredite que esses androgênios possam contribuir 
para o processo normal de maturação, eles não estimulam nem 
sustentam as principais alterações puberais dependentes de an-
drogênios nos seres humanos. Estudos recentes sugerem que 
a DHEA e seu sulfato podem exercer outras ações fisiológicas 
importantes. Se isso for correto, esses resultados provavelmente 
decorrem da conversão periférica da DHEA em androgênios 
mais potentes ou em estrogênios e de uma interação com recep-
tores de androgênios e de estrogênios, respectivamente. Outros 
efeitos podem ser exercidos por uma interação com os recep-
tores de GABAA e glutamato no cérebro ou com um receptor 
nuclear em vários locais centrais e periféricos. O uso terapêu-
tico da DHEA tem sido explorado em seres humanos, porém 
a substância já foi adotada com entusiasmo pouco crítico por 
membros da cultura de drogas nos esportes e cultura de suple-
mentos vitamínicos e alimentares.
Foram relatados os resultados de um estudo clínico da 
DHEA controlado com placebo em pacientes com lúpus erite-
matoso sistêmico, bem como aqueles de um estudo de reposi-
ção de DHEA em mulheres com insuficiência suprarrenal. Em 
ambos os estudos, foi constatado um pequeno efeito benéfico, 
com melhora significativa da doença no primeiro estudo e uma 
sensação claramente maior de bem-estar no segundo. As ações 
androgênicas ou estrogênicas da DHEA poderiam explicar os 
efeitos do composto em ambas as situações. Por outro lado, não 
há evidência que sustentem o uso de DHEA para aumentar a 
força muscular e melhorar a memória.
 � AntAgonistAs dos 
Agentes AdrenocorticAis
inibidores dA síntese 
e AntAgonistAs dos 
glicocorticoides
Os inibidores da síntese de esteroides atuam em várias etapas 
diferentes, e um antagonista dos glicocorticoides atua no nível 
do receptor.
NH2
O
O
C2H5
Metirapona
CH3
CH3
OCH2CH3C
CH2
C C
N N
CH
Mitotano
CI C
H
H
CI
CI CI CI
Cetoconazol
NN
Aminoglutetimida
N
H
O O
O
N
N
O
CI
FiGurA 39-5 Alguns bloqueadores adrenocorticais. Em virtude de sua toxicidade, vários desses compostos não estão mais disponíveis nos 
Estados Unidos.
CAPÍTuLo 39 Adrenocorticosteroides e antagonistas adrenocorticais 693
Aminoglutetimida
A aminoglutetimida (Figura 39-5) bloqueia a conversão do 
colesterol em pregnenolona (ver Figura 39-1) e provoca uma 
redução na síntese de todo os esteroides hormonalmente ati-
vos. Tem sido utilizada em associação com dexametasona ou 
hidrocortisona para reduzir ou eliminar a produção de estro-
gênios em pacientes com carcinoma de mama. O fármaco foi 
bem tolerado em uma dose de 1 g/dia; entretanto, com doses 
mais altas, a letargia e a erupção cutânea foram efeitos comuns. 
Hoje, o uso da aminoglutetimida em pacientes com câncer de 
mama foi suplantado pelo tamoxifeno ou por outra classe de 
fármacos, os inibidores da aromatase (ver Capítulos 40 e 54). A 
aminoglutetimida pode ser utilizada com metirapona ou ceto-
conazol para reduzir a secreção de esteroides em pacientes com 
síndrome de Cushing causada por câncer adrenocortical que 
não responde ao mitotano.
A aminoglutetimida aparentemente também aumenta a 
depuração de alguns esteroides. Foi demonstrado que o fárma-
co intensifica o metabolismo da dexametasona, reduzindo sua 
meia-vida de 4 a 5 horas para 2 horas.Cetoconazol
O cetoconazol, um derivado imidazólico e antifúngico (ver Ca-
pítulo 48), é um inibidor potente e não seletivo da síntese de es-
teroides suprarrenais e gonadais. Esse composto inibe a clivagem 
da cadeia lateral do colesterol, as enzimas P450c17, C17,20-liase, 
3β-hidroxiesteroide-desidrogenase e P450c11, que são necessá-
rias para a síntese de hormônios esteroides. A sensibilidade das 
enzimas P450 ao cetoconazol em tecidos de mamíferos é bem 
menor do que a necessária para o tratamento de infecções fún-
gicas, de modo que seus efeitos inibitórios na biossíntese de este-
roides são observados apenas em altas doses.
O cetoconazol tem sido utilizado no tratamento de pacien-
tes com síndrome de Cushing de várias etiologias. A admi-
nistração de doses de 200 a 1.200 mg/dia tem produzido uma 
redução dos níveis hormonais e melhora clínica em alguns pa-
cientes. Esse fármaco produz certo grau de hepatotoxicidade e 
deve ser iniciado em uma dose de 200 mg/dia, que é lentamente 
aumentada em 200 mg/dia, a cada 2 a 3 dias, até uma dose diá-
ria total de 1.000 mg.
etomidato
O etomidato [R-1-(1-etilfenil)imidazol-5-etil éster] é um fár-
maco singular usado para indução de anestesia geral e sedação. 
Em doses sub-hipnóticas de 0,1 mg/kg/h, esse fármaco inibe a 
esteroidogênese suprarrenal em nível da 11β-hidroxilase e tem 
sido usado como única medicação parenteral disponível no tra-
tamento da síndrome de Cushing grave.
Metirapona
A metirapona (Figura 39-5) é um inibidor relativamente seleti-
vo da 11-hidroxilação de esteroides, que interfere na síntese de 
cortisol e de corticosterona. Na presença de hipófise normal, 
observa-se um aumento compensatório na liberação hipofisá-
ria de ACTH e secreção suprarrenal de 11-desoxicortisol. Essa 
resposta fornece uma medida da capacidade da adeno-hipófise 
de produzir ACTH e foi adaptada para uso clínico como exame 
complementar. Embora a toxicidade da metirapona seja bem 
menor que a do mitotano (ver adiante), o fármaco pode provo-
car tontura e distúrbios gastrintestinais transitórios. Esse agente 
não tem sido amplamente usado no tratamento da síndrome de 
Cushing. Entretanto, quando administrada em doses de 0,25 g, 
duas vezes ao dia, a 1 g, quatro vezes ao dia, a metirapona pode 
reduzir a produção de cortisol para níveis normais em alguns 
pacientes com síndrome de Cushing endógena. Por conseguin-
te, a metirapona pode ser útil no tratamento de manifestações 
graves de excesso de cortisol, enquanto a causa do distúrbio 
está sendo determinada, ou em combinação com radioterapia 
ou tratamento cirúrgico. A metirapona é a única medicação 
inibidora das glândulas suprarrenais que pode ser administrada 
a mulheres grávidas com síndrome de Cushing. Os principais 
efeitos colaterais observados consistem em retenção de sal e de 
água e hirsutismo, em consequência do desvio do precursor 
11-desoxicortisol para a síntese de DOC e androgênios.
A metirapona é comumente utilizada em provas de fun-
ção suprarrenal. Os níveis sanguíneos de 11-desoxicortisol e a 
excreção urinária de 17-hidroxicorticoides são determinados 
antes e depois da administração do composto. Em condições 
normais, verifica-se um aumento de duas vezes ou mais na 
excreção urinária de 17-hidroxicorticoides. Com frequência, 
administra-se uma dose de 300 a 500 mg a cada quatro horas, 
em um total de seis doses, e efetuam-se coletas de urina no dia 
anterior e no dia seguinte ao tratamento. Em pacientes com 
síndrome de Cushing, a obtenção de uma resposta normal à 
metirapona indica que o excesso de cortisol não é devido à pre-
sença de carcinoma ou adenoma suprarrenal secretor de corti-
sol, visto que a secreção por esses tumores provoca supressão 
do ACTH e atrofia do córtex da suprarrenal normal.
A função hipofisária também pode ser avaliada pela admi-
nistração de metirapona, em uma dose oral de 2 a 3 g à meia-
-noite, com determinação dos níveis de ACTH ou de 11-de-
soxicortisol em amostras de sangue coletadas às 8 horas da 
manhã, ou comparando-se a excreção urinária de 17-hidroxi-
corticosteroides no período de 24 horas antes e depois da ad-
ministração do fármaco. Em pacientes com lesões suspeitas ou 
comprovadas da hipófise, esse procedimento é uma maneira de 
avaliar a capacidade da glândula de produzir ACTH. A metira-
pona foi retirada do mercado nos Estados Unidos, porém está 
disponível mediante solicitação em caso de necessidade.
Trilostano
O trilostano é um inibidor da 3β-17-hidroxiesteroide-desidro-
genase que interfere na síntese dos hormônios suprarrenais e 
gonadais, sendo comparável à aminoglutetimida. Os efeitos co-
laterais do trilostano são predominantemente gastrintestinais; 
ocorrem efeitos colaterais em cerca de 50% dos pacientes em 
uso de trilostano e aminoglutetimida. Não há resistência cru-
zada nem superposição dos efeitos adversos desses compostos. 
O trilostano não está disponível nos Estados Unidos.
Abiraterona
A abiraterona é o mais recente inibidor da síntese de esteroi-
des a ser aprovado. A abiraterona bloqueia a 17α-hidroxilase 
(P450c17) e a 17,20-liase (Figura 39-1) e, previsivelmente, re-
duz a síntese de cortisol nas glândulas suprarrenais e de esteroi-
des gonadais nas gônadas. Ocorre um aumento compensatório 
na síntese de ACTH e de aldosterona, porém isso pode ser evi-
tado pela administração concomitante de dexametasona. A abi-
raterona é um profármaco esteroide ativo por via oral, que está 
aprovado para o tratamento de câncer de próstata refratário.
Mifepristona (ru-486)
A pesquisa de um antagonista dos receptores de glicocorticoi-
des finalmente teve sucesso no início da década de 1980, com 
694 seÇÃo Vii Fármacos endócrinos
o desenvolvimento do 19-noresteroide 11β-aminofenil-subs-
tituído, denominado RU-486, posteriormente mifepristona. 
Diferentemente dos inibidores enzimáticos já discutidos, a mi-
fepristona é um antagonista farmacológico do receptor de este-
roides. Esse composto apresenta forte atividade antiprogestina 
e, no início, foi sugerido como agente contraceptivo-contra-
gestivo. A mifepristona, quando administrada em altas doses, 
exerce atividade antiglicocorticoide ao bloquear o receptor de 
glicocorticoides, em virtude de sua ligação a esses receptores 
com alta afinidade, causando (1) certa estabilização do comple-
xo hsp-receptor de glicocorticoides e inibição da dissociação do 
receptor ligado a RU-486 das proteínas chaperonas hsp; e (2) 
alteração da interação do receptor de glicocorticoides com cor-
reguladores, favorecendo a formação de um complexo transcri-
cionalmente inativo no núcleo da célula. O resultado consiste 
em inibição da ativação do receptor de glicocorticoides.
A meia-vida da mifepristona é, em média, de 20 horas. Essa 
meia-vida é mais longa que a de muitos agonistas glicocorticoi-
des tanto naturais como sintéticos (a dexametasona tem meia-vi-
da de 4 a 5 horas). Ocorre excreção de menos de 1% da dose diá-
ria na urina, sugerindo um papel mínimo dos rins na depuração 
desse composto. A meia-vida plasmática longa da mifepristona 
resulta de sua ligação extensa e forte às proteínas plasmáticas. 
Menos de 5% do composto encontra-se na forma livre quando o 
plasma é analisado por diálise de equilíbrio. A mifepristona pode 
ligar-se à albumina e à glicoproteína ácida α1, mas não exibe 
qualquer afinidade pela globulina de ligação dos corticosteroides.
Nos humanos, a mifepristona provoca resistência generali-
zada aos glicocorticoides. Quando administrada por via oral a 
vários pacientes com síndrome de Cushing causada por produ-
ção ectópica de ACTH ou por carcinoma suprarrenal, a mife-
pristona foi capaz de reverter o fenótipo cushingoide, eliminar 
a intolerância aos carboidratos, normalizar a pressão arterial, 
corrigir a supressão dos hormônios tireoidianos e gonadais e 
melhorar as sequelas psicológicas do hipercortisolismo nesses 
pacientes. No momento, esse uso da mifepristona só pode ser 
recomendado para pacientes inoperáveis com secreção ectópica 
de ACTH ou com carcinoma suprarrenal