RESUMO ABBAS CAPÍTULO 2 - células e tecidos do sistema imune

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Andressa Santos Pereira 
Medicina – UNEB | Turma XIII
RESUMO ABBAS CAPÍTULO 2 – Células e tecidos do sistema imune
· Células do sistema imune 
· Fagócitos: 
- A defesa ao hospedeiro se dá em passos:
1 Recrutamento das células para locais de infecção;
2 Reconhecimento e ativação pelos microrganismos; 
3 Ingestão dos m.o. por fagocitose;
4 Destruição do m.o. ingeridos.
- Por contato direto ou por secreção de citocinas, eles conseguem se comunicar com as outras células, de modo a promover ou regular as respostas imunes 
· Netrófilos: 	Comment by Andressa Pereira: 
- Também conhecidos como leucócitos polimorfonucleares -> Seu núcleo é segmentado em três a cinco lóbulos conectados 
- São as células brancas mais abundantes -> circulantes e mediadores das fases iniciais das reações inflamatórias 
- Citoplasma possui dois tipos de grânulos 
· Grânulos específicos: lisozima, colagenase e elastase 
· Grânulos aurofílicos: lisossomas que contêm enzimas e outras substancias microbicidas -> defensinas e catelicidinas 
- São produzidos na medula óssea e surgem de precursores que também dão origem a fagócitos mononucleares -> sua produção é estimulada pelo fator estimulador de colônias (G-CSF) 
· Macrófagos:	Comment by Andressa Pereira: No esfregão do sangue vemos os monócitos, já que os macrófagos só se caracterizam assim quando estão no órgão ou no tecido 
- No seu estado circulante -> monócito -> Monomorfonucleares -> núcleo em formato de feijão 
- Monócitos clássicos produzem abundantes mediadores inflamatórios e são rapidamente recrutados para locais de infecção e tecido danificado -> expressam na superfície celular CD14 (não tem expressão de CD16)
- Muitos tecidos são povoados com macrófagos residentes de vida longa -> Ex: células de Kupffer (recobrem os sinusoides no fígado), macrófagos sinusoides no baço, macrófagos alveolares nos pulmões (células de poeira) e células da micróglia do cérebro -> são derivados de precursores no saco vitelino e no fígado fetal
- Os monócitos surgem a partir de células precursoras na medula óssea -> estimuladas por fator estimulador de colônia de monócito (M-CSF) -> Esses precursores evoluem para monócitos, que entram e circulam no sangue e, então, migram para os tecidos, especialmente durante as reações inflamatórias, onde eles então amadurecem em macrófagos
- Função dos macrófagos teciduais:
· Ingerir e matar m.o. -> geração enzimática de espécies reativas de oxigênio (EROs) e nitrogênio (ERNs) e digestão proteolítica 
· Ingerir células mortas do hospedeiro -> células que morrem nos tecidos e neutrófilos que se acumulam nos locais de infecção
· Reconhecer e engolfar células apoptóticas antes que elas liberem seus conteúdos e induzam resposta inflamatória 
· Amplificar a proteção contra m.o. -> Macrófagos ativados secretam várias citocinas diferentes que agem nas células endoteliais que recobrem os vasos sanguíneos para aumentar o recrutamento de mais monócitos e outros leucócitos do sangue para os locais de infecções	Comment by Andressa Pereira: Podem servir também como APCs, ativando linfócitos T
· Estimular crescimento de novos vasos sanguíneos (angiogênese) e síntese de matriz extracelular rica em colágeno (fibrose) -> funções mediadas por citocinas secretadas pelos macrófagos que agem em várias células teciduais 
- Os macrófagos são ativados para realizar suas funções por meio do reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas microbianas, bem como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão -> estas moléculas ativadoras se ligam a receptores de sinalização específicos localizados na superfície ou dentro do macrófago -> p.ex. receptores tipo Toll (TLR)
- Também podem ser ativados quando receptores em suas membranas plasmáticas se ligam a opsoninas na superfície dos m.o.	Comment by Andressa Pereira: Substâncias que recobrem partículas para a fagocitose. Exemplos de receptores para opsoninas são os receptores do complemento e os receptores para anticorpo Fc
- As funções desempenhadas por macrófagos dependem dos estímulos ativadores aos quais eles são expostos: 
· Ativação clássica: Células T produzem algumas citocinas que ativam os macrófagos para que estes matem os m.o.
· Ativação alternativa: Outras citocinas ativam os macrófagos para que eles promovam o remodelamento e reparo tecidual 
- Diferentemente dos neutrófilos, os macrófagos não são terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular nos locais de inflamação. Dessa maneira, os macrófagos são as células efetoras dominantes dos estágios finais na resposta imune inata, vários dias após uma infecção se iniciar
· Mastócitos	Comment by Andressa Pereira: 
- Células derivadas da medula e presentes na pele e mucosa epitelial, contém abundantes grânulos citoplasmáticos cheios de histaminas e outros mediadores 	Comment by Andressa Pereira: O fato de citocina de célula-tronco (c-Kit) é essencial para o desenvolvimento do mastócito
- Normalmente, os mastócitos maduros não estão na circulação, mas sim nos tecidos, próximos a pequenos vasos e nervos 
- Expressam receptores de alta afinidade na membrana plasmática para IgE e, geralmente, são recobertos com esses anticorpos
- Quando os anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do espaço extravascular -> a liberação do conteúdo do grânulo, incluindo histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos que causam inflamação
- Funcionam monitorando os tecidos, onde eles reconhecem produtos microbianos e respondem produzindo citocinas e outros mediadores que induzem inflamação -> podem fornecer defesa contra helmintos e outros microrganismos, mas, prioritariamente, são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas
· Basófilos 	Comment by Andressa Pereira: 
- Granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos 
- Derivados de progenitores da medula óssea (uma linhagem diferente dos mastócitos) -> amadurem na medula óssea e circulam no sangue 
- Constituem menos de 1% dos leucócitos -> embora não estejam presentes nos tecidos, podem ser recrutados para locais inflamatórios 	Comment by Andressa Pereira: Como o número de basófilos é pequeno nos tecidos, sua importância na defesa do hospedeiro e nas reações alérgicas é incerta
- Contêm grânulos que são capazes de sintetizar muitos dos mesmos mediadores dos mastócitos -> expressam receptores para IgE, ligam IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE
· Eosinófilos 	Comment by Andressa Pereira: 
- São granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas (principalmente, helmintos), mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro
- Seus grânulos contêm proteínas básicas (acidófilos – eosina) 
- Também são derivados da medula óssea -> estimulados pelas citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5
para a maturação a partir de precursores mieloides
- Alguns eosinófilos normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas
coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em uma situação de inflamação
· Células apresentadoras de antígenos (APCs)	Comment by Andressa Pereira: - Macrófagos conseguem apresentar antígenos aos linfócitos T nas respostas imunes mediadas por célula - Linfócitos B conseguem apresentar antígenos aos linfócitos T nas respostas imunes humorais 
- Capturam microrganismos e antígenos (principalmente), apresentam-nos aos linfócitos T e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos
- Muitas APCs, tais como células dendríticas e macrófagos, também reconhecem e respondem aos microrganismos durante as reações imunes inatas -> ligam as reações imunes inatas às respostas do sistema imune adaptativo
· Células dendríticas (DC)
- São as APCs mais importantes para a ativação das células T imaturas e têm papel principalnas respostas inatas às infecções e na ligação das respostas imunes inata e adaptativa
- Possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica -> amplamente distribuídas nos tecidos linfoides, epitélio mucoso e parênquima de órgãos 
- Similarmente aos macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos microrganismos e não células de mamíferos, e elas respondem aos microrganismos com a secreção de citocinas
- Surgem de uma célula precursora comum de linhagem mieloide na medula óssea e se diferenciam em subgrupos -> células dendríticas clássicas e células dendríticas plasmocitoides. Algumas podem ser residentes, como as células de Langerhans, na pele, e se desenvolvem a partir de precursores embrionários 
· DC clássicas: maioria na pele, mucosa e parênquima de órgãos -> respondem aos m.o. migrando para os linfonodos -> apresentam antígenos proteicos microbianos aos linfócitos T
· DC plasmocitoides: participam das respostas celulares precoces na infecção viral -> reconhecem ácidos nucleicos de vírus intracelular e produzem proteínas solúveis chamadas de interferons tipo I, que têm potentes atividades antivirais
- OBS: Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são células T CD8+ efetoras que podem reconhecer antígenos de qualquer tipo de célula nucleada e se tornar ativados para matar a célula. Dessa maneira, todas as células nucleadas são potencialmente APCs para CTLs
· Células dendríticas foliculares (FDCs)	Comment by Andressa Pereira: Contribuem para a organização estrutural dos folículos -> células agregadas no córtex externo de linfonodos 
- São células com projeções membranosas encontradas entremeadas em coleções de células B ativadas nos folículos linfoides de linfonodos, baço e tecidos linfoides mucosos
- Não são derivadas de precursores na medula óssea e não estão relacionadas com as células dendríticas que apresentam antígenos aos linfócitos T -> ligam e apresentam antígenos proteicos em suas superfícies para reconhecimento pelos linfócitos B -> importante para a seleção dos linfócitos B que expressam anticorpos e que ligam antígenos com alta afinidade 
· Linfócitos 
- São as únicas células da imunidade adaptativa e são exclusivas na expressão de receptores de antígenos clonalmente expressos, cada um específico para um determinante antigênico diferente	Comment by Andressa Pereira: Epítopo ou determinante antigênico é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune. É a área da molécula do antígeno que se liga aos receptores celulares e aos anticorpos. É o sítio de ligação específico que é reconhecido por um anticorpo ou por um receptor de superfície de um linfócito T
- ∼ 2% estão no sangue, ∼ 4% na pele, ∼ 10% na medula óssea, ∼ 15% nos tecidos linfoides
mucosos dos tratos gastrintestinal e respiratório e ∼ 65% nos órgãos linfoides
(principalmente baço e linfonodos)
· Linfócitos B 
- São as células que produzem os anticorpos -> foram assim chamados porque, em pássaros, elas foram encontradas maduras em um órgão denominado bursa de Fabricius. Em mamíferos, não existe nenhum equivalente anatômico da bursa e os estágios iniciais da maturação da célula B ocorrem na medula óssea. Assim, os linfócitos B agora se referem aos linfócitos derivados da medula óssea
· Células B2 foliculares: expressam grupos de anticorpos altamente diversos e clonalmente distribuídos que servem como receptores de superfície para antígenos e como moléculas efetoras secretadas -> importantes na imunidade humoral 
· Células B-1 e B da zona marginal: produzem anticorpos com diversidade muito limitada
· Linfócitos T
- São os mediadores da imunidade celular -> surgem na medula óssea e migram para o timo, amadurecendo lá; os linfócitos T se referem aos linfócitos derivados do timo
· Células T auxiliares CD4+ e CTLS CD8+: expressam receptores para antígenos denominados receptores αβ de célula T e agem como mediadores da imunidade celular
· Células T regulatórias CD4+: também expressam receptores αβ e sua função é inibir as respostas imunes 
- A expressão de várias proteínas na membrana é usada para distinguir populações
distintas de linfócitos -> p. ex.: CD4 e CD8 -> identificam e marcam diferentes populações celulares (marcadores)	Comment by Andressa Pereira: Agrupamento de diferenciação (CD, do inglês cluster of differentiation) -> todas as moléculas estruturalmente definidas da superfície celular recebem a denominação CD com designação numérica (p. ex., CD1, CD2) -> marcadores CD são encontrados em todos os tipos celulares do corpo 
· Desenvolvimento dos linfócitos
- Após o nascimento, os linfócitos, assim como as células sanguíneas, surgem a partir das
células-tronco na medula óssea 
- Os linfócitos e seus precursores são radiossensíveis e mortos por altas doses de radiação γ. Se um camundongo de uma linhagem for irradiado e, então, injetado com células da medula óssea ou pequeno número de células-tronco hematopoéticas de outra linhagem que possa ser distinta do hospedeiro, todos os linfócitos que se desenvolverem subsequentemente serão derivados das células da medula óssea ou células-tronco hematopoéticas do doador
· Linfócitos imaturos
- São células B ou T maduras situadas nos órgãos linfoides periféricos e na circulação -> o termo imaturo se refere ao fato de que essas células são imunologicamente inexperientes por nunca terem encontrado um antígeno estranho 
- Os linfócitos imaturos morrem tipicamente após 1 a 3 meses se não reconhecerem antígenos -> Os linfócitos imaturos e de memória são ambos chamados de linfócitos em repouso porque eles não estão ativamente em divisão, nem realizam funções efetoras	Comment by Andressa Pereira: A sobrevivência dos linfócitos imaturos depende de sinais gerados pelos receptores de antígenos e pelas citocinas. É postulado que o receptor de antígeno das células B imaturas gera sinais de sobrevivência mesmo na ausência de antígeno. Os linfócitos T imaturos reconhecem rapidamente vários dos próprios antígenos, o que é suficiente para gerar sinais de sobrevivência, mas sem disparar os sinais mais fortes que são necessários para iniciar a expansão clonal e diferenciação em células efetoras.	Comment by Andressa Pereira: Antes da estimulação antigênica, os linfócitos imaturos estão em estado de repouso, ou em um estágio G0 do ciclo células. Em resposta à estimulação, eles entram no estágio G1 do ciclo celular antes de se dividirem
- Linfócitos B e T imaturos (e de memória) não são facilmente diferenciados morfologicamente, e ambos são frequentemente denominados como linfócitos pequenos quando observados em esfregaço sanguíneo	Comment by Andressa Pereira: Inativos
- Os linfócitos ativados são maiores, contêm mais citoplasma e organelas e quantidade aumentada de RNA citoplasmático, e são chamados de linfócitos grandes ou linfoblastos	Comment by Andressa Pereira: 
- No estado de equilíbrio, o conjunto de linfócitos imaturos é mantido a um número constante por causa do balanço entre a morte espontânea destas células e a produção de novas células nos órgãos linfoides geradores. Qualquer perda de linfócitos leva à proliferação compensatória dos remanescentes e ao aumento na saída dos órgãos geradores.	Comment by Andressa Pereira: Uma demonstração da habilidade da população de linfócitos em preencher o espaço disponível é o fenômeno da proliferação homeostática. Se as células imaturas são transferidas para um hospedeiro que é deficiente em linfócitos (dito ser linfopênico), os linfócitos transferidos começam a proliferar e aumentam em número até atingir aproximadamente os números de linfócitos nos animais normais. Este processo ocorre na situação clínica de transplante de célula-tronco hematopoética para o tratamento de
certos tumores e em doenças genéticas. A proliferação homeostática parece ser direcionada pelos mesmos sinais – fraco reconhecimento dos próprios antígenos e citocinas, principalmente IL-7 – que são necessários para a manutenção dos linfócitos imaturo
· Linfócitos efetores
- Após os linfócitos imaturosserem ativados, eles se tornam maiores e começam a proliferar. Algumas destas células se diferenciam em linfócitos efetores que têm a habilidade de produzir moléculas capazes de eliminar antígenos estranhos -> linfócitos T efetores: células T auxiliares e CTLs 
- Ambas as células T efetoras CD4+ e CD8+ normalmente expressam proteínas de superfície indicativas de ativação recente -> CD25 (receptor para fator de crescimento de célula T) e padrões alterados de moléculas de adesão (selectinas e integrinas)	Comment by Andressa Pereira: A maioria dos linfócitos T efetores diferenciados são de vida curta e não têm autorrenovação
- Muitas células B secretoras de anticorpos são morfologicamente identificáveis como plasmócitos -> se desenvolvem nos órgãos linfoides e em locais das respostas imunes, e alguns deles migram para a medula óssea, onde podem viver e secretar anticorpos por longos períodos após a resposta imune ser induzida e mesmo após o antígeno ser eliminado
· Linfócitos de memória
- As células de memória podem sobreviver em um estado funcionalmente em repouso ou com ciclo lento por meses ou anos, sem a necessidade de estimulação pelo antígeno e presumivelmente após o antígeno ser eliminado. Elas podem ser identificadas pela expressão de proteínas de superfície que as distinguem dos linfócitos imaturos e dos linfócitos efetores recentemente ativados, embora não seja claro quais proteínas de superfície são os marcadores definitivos das populações de memória 
- As células T de memória expressam receptores para IL-7 (como as células T imaturas não efetoras) e também moléculas de superfície que promovem sua migração para os locais de infecção em qualquer local do corpo
- Os linfócitos B de memória podem expressar certas classes (isotipos) de Ig de membrana, tais como IgG, IgE ou IgA, como resultado da troca de isotipo -> células B imaturas expressam somente IgM e IgD
· Anatomia e funções dos tecidos linfoides 
- Os tecidos linfoides são classificados como:
· Órgãos geradores (órgãos linfoides primários ou centrais)
- Onde os linfócitos primeiro expressam os receptores de antígenos e atingem a maturidade fenotípica e funcional
- Em mamíferos adultos => medula óssea (células B) e timo (células T)	Comment by Andressa Pereira: Os linfócitos B parcialmente maduros na
medula óssea entram na circulação, ocupam os órgãos linfoides secundários, incluindo baço e linfonodos, e completam sua maturação principalmente no baço. Os linfócitos T amadurecem no timo e, então, entram na circulação e povoam os órgãos linfoides periféricos e tecidos*OBS: Quando a medula óssea é danificada ou quando uma demanda excepcional para a produção de novas células sanguíneas ocorre, o fígado e baço
frequentemente se tornam locais de hematopoese extramedular*OBS: Somente células T virgens maduras existem no timo e entram no sangue e tecidos linfoides
periféricos
- Duas importantes funções compartilhadas pelos órgãos geradores são fornecer fatores de crescimento e outros sinais moleculares necessários para a maturação do linfócito
· Órgãos periféricos (órgãos linfoides secundários)
- Onde as respostas dos linfócitos aos antígenos estranhos são iniciadas e se desenvolvem
- Linfonodos, baço, sistema imune cutâneo e sistema imune mucoso
- Todos os órgãos linfoides periféricos também compartilham funções comuns, incluindo a liberação de antígenos e a resposta dos linfócitos imaturos à mesma localização, de tal forma que as respostas imunes adaptativas possam ser iniciadas, e uma organização anatômica que permita que as células T e células B interajam cooperativamente