Farmacologia: fármacos analgésicos

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FÁRMACOS ANALGÉSICOS 
Farmacologia 
Dor nociceptiva 
A dor associa-se à atividade de impulsos             
em fibras aferentes primárias de         
pequeno diâmetro (C e Aδ) dos nervos             
periféricos. 
- fibras não mielinizadas (C):       
associadas às terminações     
nociceptivas polimodais e     
transmitem dor profunda, difusa       
e em queimação 
- fibras mielinizadas (Aδ):     
transitem dor aguda e bem         
localizada. 
→ transmitem a informação nociceptiva         
proveniente de: músculos, vísceras e pele. 
 
A maioria das fibras aferentes         
nociceptivas termina na região       
superficial do ​corno posterior​, com as           
fibras C e algumas fibras Aδ inervando             
os corpos celulares nas lâminas I e II               
(também conhecidas como ​substância       
gelatinosa​). 
→ as fibras aferentes liberam glutamato e             
ATP como neurotransmissores (rápidos       
no processo de dor nociceptiva) e           
substância P como neuropeptídeos. 
Substância gelatinosa: rica em       
peptídeos opioides endógenos e em         
receptores opioides. 
Conceitos importantes: 
- inflamação neurogênica:   
amplifica e sustenta a reação         
inflamatória e a ativação de fibras           
aferentes nociceptivas que a       
acompanha (pode ser causada       
por substância P e CGRP). 
- hiperalgesia: sensibilização das     
terminações nervosas   
nociceptivas periféricas e     
facilitação central da transmissão       
no nível do corno posterior e do             
tálamo. 
- componente periférico: ação de       
mediadores como a bradicinina e         
as prostaglandinas sobre as       
terminações nervosas. 
- componente central: facilitação     
da transmissão sináptica no       
corno posterior da medula       
espinhal. 
- fenômeno de somação temporal       
tipo wind-up (“espalhamento”):     
potenciais sinápticos aumentam     
constantemente a cada estímulo       
– ocorre em estímulos repetidos         
com frequências fisiológicas. 
- mediadores da facilitação     
central: substância P, CGRP,       
fator de crescimento neural       
(NGF) fator neurotrófico     
derivado do cérebro (BDNF), NO,         
etc. 
- canais de sódio dependentes de         
voltagem: a excitação de       
neurônios nociceptivos   
sensoriais depende de canais de         
sódio dependentes de voltagem.       
(base para sensibilização de       
estímulos externos - analgesia). 
A ​área cinzenta periaquedutal (CPA)         
atua no controle inibitório descendente         
da dor, sendo a principal via através da               
qual impulsos corticais e outros atuam           
sobre o controle da “comporta” (gate)           
no corno posterior. 
Modulação da transmissão de dor 
A estimulação elétrica da CPA causa           
analgesia. 
A inibição descendente é mediada         
principalmente por: ​encefalinas,     
serotonina, noradrenalina e adenosina​. 
Opióides promovem analgesia por       
ativarem essas vias descendentes, por         
inibirem a transmissão no corno dorsal           
e por inibirem a excitação das           
terminações nervosas sensitivas na       
periferia. 
Somação temporal (​wind-up​) por       
mecanismos que envolvem a ativação de           
receptores de NMDA e de substância P             
atuam na modulação da transmissão. 
Mecanismos de dor e nocicepção 
Mecanismo pelo qual estímulos       
periféricos nocivos são transmitidos ao         
sistema nervoso central. 
Nociceptores polimodais (NPMs) são o         
principal tipo de neurônio sensitivo         
periférico que responde a estímulos         
nocivos. A maioria é de ​fibras C não               
mielinizadas (respondem a estímulos       
térmicos, mecânicos e químicos). 
Os ​estímulos químicos que atuam sobre           
os NPMs para ​causar dor incluem           
bradicinina​, prótons, ATP e vaniloides         
(ex. capsaicina). 
NPMs são sensibilizados pelas       
prostaglandinas. 
Os neurônios NPMs liberam ​glutamato         
(transmissor rápido), vários peptídeos       
que atuam como transmissores lentos e           
peptídeos periféricos (atuam na       
inflamação neurogênica). 
A dor neuropática, associada à lesão dos             
neurônios da via nociceptiva, é         
frequentemente componente de     
estados dolorosos crônicos e pode         
responder mal aos analgésicos opioides.  
Dor neuropática 
Responde muito pouco a analgésicos         
convencionais, porém pode ser aliviada         
por agentes antidepressivos e       
antiepilépticos. 
→ neurônios sensitivos lesados podem         
expressar receptores α-adrenérgicos e       
desenvolver sensibilidade à norepinefrina       
(estímulos fisiológicos de resposta       
simpática podem produzir dor intensa -           
dor mediada pelo simpático). 
Sinalização química na via nociceptiva 
Canais TRP – sensação térmica e dor:             
receptores transitórios de potencial. 
➢ Fármacos que atuam nesses       
canais: capsaicina, mentol icilina,       
Icilina óleo de Wintergreen e         
óleo de mostarda. 
Cininas: bradicinina e a calidina.         
Induzem dor intensa quando aplicadas         
às terminações nervosas sensoriais. A         
bradicinina atua, em parte, por liberação           
de prostaglandinas, que aumentam       
fortemente a ação direta da bradicinina           
sobre as terminações nervosas. 
Prostaglandinas: não causam dor por si           
sós, mas intensificam fortemente o         
efeito produtor de dor de outros           
agentes, como a 5-hidroxitriptamina ou         
a bradicinina. Sensibilizam as       
terminações nervosas a outros agentes         
por inibição dos canais de potássio e por               
facilitação dos canais de cátion abertos           
por agentes nociceptivos. 
→ a própria bradicinina causa liberação           
de prostaglandinas; causa     
“autossensibilização” sobre os aferentes       
nociceptivos. 
→ os efeitos analgésicos dos ​AINEs           
decorrem da inibição da síntese de           
prostaglandinas​. 
Analgésicos opióides 
- opioide: qualquer substância,     
endógena ou sintética, que       
produz efeitos semelhantes aos       
da morfina e que são ​bloqueados           
por antagonistas como a       
naloxona​. 
- opiáceos: compostos como a       
morfina e a codeína que são           
encontrados na papoula. 
- analgésicos narcóticos: refere-se     
à capacidade de induzir o sono. 
→ ​antagonista: naloxona. 
Os agonistas semelhantes à morfina         
mais importantes são: ​diamorfina, a         
oxicodona e a codeína. 
Os principais grupos de análogos         
sintéticos são as piperidinas (ex.         
petidina e fentanila), fármacos       
semelhantes à metadona, os       
benzomorfanos (p. ex., pentazocina) e         
derivados da tebaína (ex. buprenorfina). 
Os analgésicos opióides podem ser         
administrados por ​via oral, parenteral         
ou intratecal​, para produzir analgesia. 
No cérebro, os opióides ativam os           
mesmos receptores que os ​peptídeos         
opióides endógenos conhecidos     
coletivamente como ​endorfinas​. 
Receptores opióides: µ, δ, κ e ORL1             
(MOPr, DOPr, COPr e NOPr), são todos             
acoplados à proteína G. 
Os opióides variam em sua         
especificidade para receptores e       
também em sua eficácia nos diferentes           
tipos de receptor. ​Alguns agentes         
atuam como agonistas ou agonistas         
parciais em um tipo de receptor, e             
antagonistas ou agonistas parciais em         
outro​. 
A maioria dos opióides são ​agonistas           
parciais​. 
→ a morfina pode levar à morte em doses                 
elevadas pois induz depressão       
respiratória grave. 
→ ​naloxona e a ​naltrexona produzem           
muito pouco efeito quando administrados         
isoladamente a indivíduos saudáveis, e ao           
mesmo tempo pioram a dor crônica e             
bloqueiam os efeitos dos opióides.Receptores opióides 
Receptores µ: são responsáveis pela         
maioria dos efeitos analgésicos dos         
opioides e por alguns dos principais           
efeitos adversos (p. ex., depressão         
respiratória, constipação, euforia,     
sedação e dependência). 
Receptores δ: resulta em analgesia,         
mas também pode ser pró         
convulsivante. 
Receptores κ: efeito nível espinhal.         
Podem causar sedação, disforia e         
alucinações. Alguns analgésicos são       
mistura de agonistas κ/antagonistas µ. 
Receptores OLR1: efeito anti opioide         
(supraespinhal), analgesia (espinhal),     
imobilidade e dificuldade de       
aprendizado. 
Receptores σ: não são receptores de           
opioides verdadeiros, mas são o local de             
alguns fármacos psicotomiméticos, com       
os quais alguns opioides também         
interagem. 
Todos os receptores opióides são         
ligados através de proteínas G, portanto,           
abrem os canais de potássio (causando           
hiperpolarização) e inibem a abertura         
dos canais de cálcio (inibem a liberação             
do transmissor). Eles inibem a adenilil           
ciclase e ativam a via das MAP quinases               
(EKR). 
Locais de ação dos opioides para 
produção de analgesia 
Os receptores de opioides       
distribuem-se amplamente no cérebro e         
na medula espinhal. 
No nível espinhal, a morfina inibe a             
transmissão de impulsos nociceptivos       
através do corno posterior e suprime os             
reflexos espinais nociceptivos. 
Pode atuar de forma pré-sináptica,         
inibindo a liberação de diferentes         
neurotransmissores das terminações     
aferentes primárias nos neurônios do         
corno posterior, ou de forma         
pós-sináptica, reduzindo a     
excitabilidade dos neurônios no corno         
dorsal. 
Ação farmacológica 
Os efeitos mais importantes da ​morfina           
ocorrem no SNC e no trato           
gastrointestinal. 
Efeitos no SNC: 
- analgesia: antinociceptiva e     
também reduz o componente       
afetivo da dor. 
- hiperalgesia: a exposição     
prolongada aos opioides pode       
paradoxalmente induzir o estado       
de hiperalgesia no qual pode         
ocorrer ​sensação de dor ou         
alodinia​. 
- euforia: sensação de     
contentamento e bem-estar     
(agitação e ansiedade são       
reduzidas). 
- depressão respiratória: resulta     
em aumento da Pco2 arterial (é           
mediada por receptores µ). 
- depressão do reflexo da tosse 
- náuseas e vômitos: ​o local de           
ação é a ​área postrema (região do             
bulbo) onde muitos tipos de         
estímulos químicos podem     
iniciar vômitos. 
- constipação pupilar:​ miose. 
Efeitos do trato gastrointestinal: 
- aumentam o tônus 
- reduzem a motilidade em muitas         
partes do sistema     
gastrointestinal 
- constipação 
Outros efeitos: 
- liberação de histamina (causando       
coceira) 
- constrição brônquica 
- hipotensão. 
→ A superdosagem aguda com a morfina             
produz coma e depressão respiratória. 
Tolerância e dependência 
A tolerância desenvolve-se rapidamente       
e o mecanismo de tolerância envolve a             
dessensibilização do receptor. 
A dependência compreende dois       
componentes: 
- dependência física​, associada à       
síndrome de abstinência e       
perdurando por alguns dias 
- dependência psicológica​,   
associada ao desejo e podendo         
permanecer por meses ou até         
anos, raramente ocorrendo em       
pacientes que estão utilizando os         
opióides como analgésicos. 
→ analgésicos opioides como codeína,         
pentazocina, buprenorfina e tramadol,       
têm muito menos probabilidade de causar           
dependência física ou psicológica. 
Efeitos adversos 
A superdosagem aguda com morfina         
resulta em coma e depressão         
respiratória, caracteristicamente com     
constrição pupilar. 
É tratada com o uso de naloxona por via                 
intravenosa (também serve como teste         
para diagnóstico, pois a falha de           
resposta à naloxona sugere outra causa). 
→ a naloxona pode precipitar a síndrome             
de abstinência. 
Antagonistas dos opióides 
Antagonistas puros: naloxona (ação       
curta) e naltrexona (ação longa).         
Bloqueiam os receptores µ, δ e κ. 
→ ​alvimopan é um antagonista do           
receptor µ que não atravessa a barreira             
hematoencefálica, bloqueia as náuseas, os         
vômitos e a constipação induzidos pelos           
opioides. 
A naloxona normalmente não afeta o           
limiar da dor, mas bloqueia a analgesia             
induzida pelo estresse e pode exacerbar           
a dor clínica. 
A naloxona reverte rapidamente a         
analgesia induzida por opioides e a           
depressão respiratória​, sendo usada       
principalmente para tratar     
superdosagem de opioides. 
A naloxona precipita os sintomas de           
abstinência em pacientes ou animais         
dependentes da morfina. 
Uso combinado dos opioides e AINEs 
Se a coadministração de dois fármacos           
que produzem analgesia através de         
diferentes mecanismos tiverem efeitos       
aditivos, pode-se administrar     
quantidades menores de ambos os         
fármacos e, ainda assim, produzir o           
mesmo grau de analgesia. 
Isso possui o efeito de ​reduzir a             
intensidade dos efeitos adversos       
produzidos por cada fármaco​. No caso           
dos opioides em associação com o           
paracet ou aspirina, a combinação         
parece produzir sinergia em vez de           
simples efeito aditivo. 
Outros analgésicos 
Paracet: assemelha-se aos     
anti-inflamatórios não esteroidais e é         
eficaz como analgésico, mas não possui           
atividade anti-inflamatória. Pode atuar       
inibindo a (COX)-3. Em superdosagem,         
causa hepatotoxicidade. 
Nefopam: é um inibidor da captação da             
amina que pode ser utilizado no           
tratamento da dor resistente aos         
opioides. 
Antidepressivos: (ex., amitriptilina),     
bem como antiepilépticos (ex.       
carbamazepina e gabapentina), são       
usados principalmente para tratar dor         
neuropática. 
Antagonista do receptor NMDA:       
cetamina, é utilizado ocasionalmente. 
Fármacos utilizados no tratamento da 
dor neuropática 
Em doses elevadas, os opioides podem           
ser eficazes, caso os efeitos adversos           
possam ser tolerados. 
Diferentes antidepressivos (ex.     
amitriptilina, duloxetina) oferecem     
benefícios terapêuticos. 
Gabapentina e pregabalina: são       
utilizadas atualmente mais para alívio da           
dor neuropática do que como agentes           
antiepilépticos. 
Carbamazepina: assim como outros       
agentes antiepilépticos que bloqueiam       
os canais de sódio, pode ser eficaz no               
tratamento da neuralgia do trigêmeo. 
Lidocaína: pode oferecer alívio quando         
aplicada topicamente. 
Usos clínicos dos analgésicos 
São usados para tratar e prevenir dor,             
por exemplo: 
- no pré e no pós-operatório 
- em afecções dolorosas comuns,       
(cefaleia, dismenorreia, trabalho     
de parto, trauma, queimaduras) 
- em muitas emergências clínicas e         
cirúrgicas 
- em doença terminal 
Os analgésicos opióides são usados em: 
- afecções não dolorosas     
(insuficiência cardíaca aguda -       
razão de seus efeitos       
hemodinâmicos) 
- insuficiência cardíaca crônica     
terminal (para aliviar a angústia). 
Direcionamento progressivo (escada):     
primeiro anti-inflamatórios não     
esteroidais (AINEs), suplementados     
primeiramente por analgésicos opioides       
fracos e depois por opioides fortes. 
→ dor aguda intensa é tratada com             
opioides fortes (p. ex., morfina, fentanila)           
administrados por via parenteral. 
→ dor inflamatória leve (p. ex., entorses,artralgia leve) é tratada com AINEs (p.             
ex., ibuprofeno) ou por paracet         
suplementado por opioides fracos (p. ex.,           
codeína). 
→ dor intensa (p. ex., dor do câncer) é                 
tratada com opioide forte administrado         
por via oral, intratecal, epidural ou           
subcutânea. Os sistemas de infusão         
controlados pelo paciente são úteis no           
pós-operatório. 
A dor neuropática crônica é menos           
responsiva aos opioides e pode ser           
tratada com antidepressivos tricíclicos       
ou anticonvulsivantes.  
Anti-inflamatórios não esteroidais,     
(paracet) reduzem as necessidades de         
opioides na dor aguda e crônica, são             
úteis para: 
- dor musculoesquelética 
- dor odontológica 
- dismenorreia 
→ opióides fracos (codeína) combinados         
com o paracet são úteis para dor             
moderadamente intensa se os não         
opioides não forem suficientes. 
Opióides fortes (morfina) são usados         
para dor intensa, particularmente de         
origem visceral. 
Administração: 
- IV proporciona alívio rápido da         
dor e da angústia (dose mais           
baixa que a oral) 
- via oral: como solução ou como           
comprimidos de “liberação     
imediata”, a cada 4 horas 
- administração transdérmica: uma     
alternativa rápida para alívio da         
dor 
Doses subanestésicas de óxido nitroso         
são analgésicas, e a autoadministração         
de mistura de óxido nitroso com           
oxigênio é amplamente usada durante         
trabalho de parto, para trocas de           
curativo dolorosas, etc.