[Seminário] Clube de Revista - Azitromicina para reduzir a mortalidade infantil na África Subsaarina / Azithromycin to reduce childhood mortality in Sub-Saharan Africa

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Clube de
Revista
RAUL DE PAULA RESENDE BICALHO
Artigo utilizado
KEENAN, J. D. et al. Azithromycin to Reduce Childhood Mortality in Sub-Saharan Africa. The New England Journal of Medicine, New England, v. 378, n. 17, 
p. 1583-1592, abr/2018. Disponível em: https://www.nejm.org./doi/full/10.1056/NEJMoa1715474. Acesso em: 12 out 2020.
2
Introdução
O que levou ao início do estudo?
1
A ideia
● Programas de controle de tracoma distribuíram mais de 
600 milhões de doses de azitromicina oral
● Os investigadores notaram possíveis benefícios para a 
prevenção de uma série de outras doenças infecciosas 
(malária, diarreia infecciosa e pneumonia)
● Estudos na Etiópia sugeriram que a distribuição em massa 
da azitromicina pode reduzir a mortalidade infantil
4INTRODUÇÃO
“
Nossa hipótese é que a distribuição em massa de um agente 
antibiótico de amplo espectro para crianças em idade 
pré-escolar reduziria a mortalidade em áreas da África 
Subsaariana que atualmente estão longe de atingir os Objetivos 
de Desenvolvimento Sustentável das Nações Unidas.
5
O estudo
● Distribuições semestrais de 
azitromicina oral reduziriam 
a mortalidade em crianças 
de 1 a 59 meses de idade
● O estudo foi realizado no 
Malawi, no Níger e na 
Tanzânia
6INTRODUÇÃO
O estudo
● O tratamento com azitromicina de uma pessoa pode ter um 
efeito em outras pessoas de uma mesma comunidade
○ Randomização e intervenção a nível de comunidade
○ Inferências de eficácia a nível de comunidade
● Morte evento raro = Grande população amostral necessária
● Intervenção direta e Desfecho primário
7INTRODUÇÃO
Métodos
Como o estudo foi feito?
2
A Elegibilidade
● Apenas distritos que não foram elegíveis para os programas 
de controle de tracoma
● Nenhuma das crianças havia tomado azitromicina antes
● Comunidades com 200 a 2000 habitantes (censo + recente)
● Todas crianças com 1 a 59 meses de idades (≥3,8kg)
9MÉTODOS
A Aleatorização
● Cada comunidade foi aleatoriamente atribuída a 1 dentre 10 
letras (5 para azitromicina e 5 para placebo)
● A aleatorização foi feita por software de computador
● Apenas o pessoal principal estava ciente de quais letras 
correspondiam a cada grupo 
○ Os participantes, os observadores, os investigadores e os 
membros da equipe de limpeza de dados não sabiam
10MÉTODOS
A Aleatorização
● A aleatorização centralizada e a atribuição simultânea das 
comunidades facilitaram a ocultação completa
● O placebo foi administrado, engarrafado e rotulado de forma 
idêntica à azitromicina
○ Foram doados pela , que não teve nenhum outro 
papel no estudo
11MÉTODOS
O Mascaramento
Os censos
● 5 censos com intervalos de 6 meses 
● Censos casa a casa
● Registro de todos domicílios em um aplicativo (Conexus)
● Todas crianças com 1 a 59 meses de idade foram identificadas
○ Grávidas e crianças menores de 1 mês foram documentadas
12MÉTODOS
Os censos
● Acompanhamento: O Status vital e o Status residencial
● Crianças de fora que mudaram para alguma comunidade do 
estudo foram documentadas e recrutadas
13MÉTODOS
Vivo
Morto
Desconhecido
Vivendo na comunidade
Mudou da comunidade
Desconhecido
A intervenção
● Dose única (20 mg/kg) de azitromicina ou placebo
● Durante os censos ou em visitas adicionais (para atingir pelo 
menos 80% de cobertura)
● Pais, guardiões e postos de saúde foram instruídos a avisar em 
caso de efeitos adversos dentro de 7 dias
14MÉTODOS
Desfecho Primário
● Taxa de mortalidade agregada dos 3 países
● Cada período entre os censos foi analisado separadamente
15MÉTODOS
1
Um censo
Criança registrada como viva e 
vivendo na comunidade
Outro censo
Criança registrada como morta 
enquanto vivia na comunidade
2
Morte
3
Desfecho Primário
● Nenhuma tentativa foi feita para rastrear o status de uma 
criança que se mudou da comunidade
● Outras análises: De acordo com o país e de acordo com a 
faixa etária
16MÉTODOS
A Supervisão
● Aprovação pelo comitê de ética das instituições envolvidas e 
consentimento dos países
● De acordo com os princípios da Declaração de Helsinque
● Nenhum incentivo para induzir a participação das crianças
● Supervisão por parte de um comitê de monitoramento de 
dados e segurança
17MÉTODOS
Análise Estatística
● A inclusão de 620 comunidades por país forneceria pelo 
menos 80% de poder para detectar uma queda de 10% na 
mortalidade geral
● Análise primária foi a regressão binomial negativa do número 
de mortos por comunidade
○ Grupo de tratamento e país como preditores
○ Total de pessoas-tempo em risco como compensação
18MÉTODOS
Análise Estatística
● Teste de hipóteses bilateral
● α=0,05 
● Valor-p determinado com o teste de permutação Monte Carlo 
(10.000 replicações)
● 250 autópsias verbais de cada país foram selecionadas 
aleatoriamente e comparadas com o Teste Qui-Quadrado
19MÉTODOS
Resultados
O que o estudo revelou?
3
Comunidades 
participantes
● 1624 comunidades elegíveis
● 1533 no estudo principal
● 91 em ensaios paralelos menores
● 1 recusou e 20 foram excluídas
21RESULTADOS
97.047
crianças designadas para o grupo da azitromicina
323.302
pessoas-ano foram monitoradas
93.191
crianças designadas para o grupo placebo
22RESULTADOS
Cobertura de tratamento
23RESULTADOS
13,5% menor
A taxa de mortalidade no grupo azitromicina do que no grupo placebo
24RESULTADOS
Resultados 
primários
● Mortalidade 13,5% menor
○ IC 95% de 6,7 a 19,8
○ P<0,001
● A proporção de crianças 
registradas como “mudou da 
comunidade” ou como “status 
desconhecido” não diferiu 
significativamente entre os grupos
25RESULTADOS
Resultados de 
subgrupos
● Malawi: 5,7% menor (IC 95%, -9,7 a 
18,9, P=0.45)
● Níger: 18,1% menor (IC 95%, 10 a 
25,5, P<0,001)
● Tanzânia: 3,4% menor (IC 95%, 
-21,2 a 23, P=0,77)
26RESULTADOS
Resultados de 
subgrupos
● Crianças entre 1 a 5 
meses apresentaram 
mortalidade 24,9% 
menor com azitromicina 
(IC 10,6 a 37, P=0,001)
27RESULTADOS
As causas de morte foram significativamente diferentes entre os países
28
Causas de morte
RESULTADOS
Discussão
O que os resultados nos dizem?
4
Efeito Principal
● A taxa de mortalidade por todas as causas foi 
significativamente menor (14%)
● A maior diferença de efeito entre os grupos foi observada no 
Níger (mortalidade 18% menor)
● Mais efetiva entre crianças de 1 a 5 meses de idade
30DISCUSSÃO
Efeito Principal
● O estudo não investigou o mecanismo pelo qual a azitromicina 
reduz a mortalidade
○ Redução de infecções respiratórias, diarreias e malária
○ Atividade contra bactérias patogênicas no pulmão e no 
TGI e contra o Plasmodium falciparum
● Outros estudos são necessários para identificar o mecanismo
31DISCUSSÃO
Efeitos Colaterais
● Uso inespecífico de antibióticos → Resistência
● Pode limitar ou reverter qualquer potencial benefício na 
mortalidade
● Nesse estudo não foi observado efeito decrescente na 
mortalidade, pelo contrário, o efeito aumentou de 7% até 22% 
ao longo dos 4 períodos
32DISCUSSÃO
As Limitações
● Poucas informações foram coletadas de cada criança e 
comunidade individualmente
● As mortes eram determinadas por censos consecutivos
● Nenhum esforço foi feito para acompanhar crianças que se 
mudaram das comunidades do estudo
33DISCUSSÃO
As Limitações
● O primeiro tratamento de uma criança pode não ter sido 
administrado até seus 7 meses
● Tratamentos suplementares dados a bebês durante visitas de 
vacinação podem ter agregado benefícios
● Embora a mortalidade seja sazonal, as comunidades foram 
tratadas de modo contínuo a cada 6 meses
34DISCUSSÃO
As Limitações
● Embora o estudo tenha sido realizado em 3 locais 
geograficamente distintos, os resultados não podem ser 
generalizados para fora desses distritos
35DISCUSSÃO
↓ Validade Externa
A Conclusão
● A taxa de mortalidade infantil foi significativamente menor 
entre crianças que receberam azitromicina do que entre 
crianças que receberam placebo
● O maior efeito foi observado em Níger, que possuiuma das 
maiores taxas de mortalidade infantil do mundo
36DISCUSSÃO
A Conclusão
● Investigações futuras são necessárias para identificar os 
mecanismos específicos pelos quais a azitromicina reduz a 
mortalidade
● Qualquer política de distribuição em massa de azitromicina 
deve considerar o potencial de indução ou ampliação de 
resistência a antibióticos
37DISCUSSÃO
38
Obrigado!
Alguma pergunta?
Roteiro
Critérios de avaliação
5
A hipótese
Qual a hipótese da pesquisa?
Qual a relevância clínica do estudo?
40
O delineamento do 
estudo
Você faria este estudo de forma diferente?
O delineamento do estudo é observacional ou 
experimental?
41
Classificação do 
estudo
Qual é o tipo do estudo?
42
O desfecho
Quais são os parâmetros de desfecho do estudo?
A determinação do desfecho é acurada?
43
Os grupos
Existe aleatorização ou pareamento de boa 
qualidade?
O estudo é bem controlado?
44
Vieses
O método de seleção pode ter introduzido vieses 
na determinação dos resultados?
A determinação da doença ou da exposição pode 
estar enviesada?
45
Vieses
Variáveis de confundimento podem estar 
presentes?
Se há vieses, em que direção eles afetam os 
resultados?
46
Análise estatística
Os métodos estatísticos empregados são 
adequados?
O tamanho da amostra é adequado?
47
Interpretação dos 
resultados
O efeito observado é grande ou pequeno?
Existe poder estatístico suficiente para determinar 
corretamente presença ou ausência de 
significância?
48
Aplicação dos 
resultados
Existe validade externa no trabalho?
De que forma o trabalho influencia a prática 
clínica?
49
50
Obrigado!