Farmacologia dos antidepressivos

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Farmacologi�
Farmacologia dos antidepressivos
Epi����ol���a
* Brasil: 1,5 milhões (Depressão), perdendo apenas para os EUA (OMS, 2017);
* Reino Unido: ↑custo direto e indiretos (perda da produtividade, abstenção no
trabalho e desemprego).
* Pacientes com depressão: 2 a 4 vezes mais tratamentos para outras doenças
comparados aos sem depressão.
* Depressão Maior: 2 mulheres/ 1 homem:
- 15% dos pacientes deprimidos suicidam-se a cada ano.
* Estudo investigou diagnóstico e uso de antidepressivos (n = 20.013) na população
americana.
- 9,5% haviam usado antidepressivo no último ano.
- 26,3% desses indivíduos não tinham qualquer diagnóstico que pudesse justificar o uso do antidepressivo.
- 61,0% por médicos de família.
- 22,7% por outros profissionais de saúde.
- 16,3% por psiquiatras.
Tip��
1. Depressão maior unipolar
* Caracterizada por alterações de humor homogêneas (25% endógena – familial; ou não-familial - 75% dos casos).
* Sintomas típicos:
- Anedonia = perda da capacidade de sentir prazer.
- Humor depressivo.
- Fadiga.
* Sintomas comuns
- Alteração no peso (↑ou↓)
- Baixa autoestima e alteração da libido.
- Culpa excessiva.
- Problemas psicomotores.
- Ideação suicida.
- Distúrbios do sono (↑ou↓).
* Gravidade
2. Depressão bipolar
* Quadro depressivo que se altera com quadro de manias.
* Doença que se caracteriza pela alternância de humor, ocorrendo episódios de euforia (mania), de depressão e de períodos
intercalados de instabilidade.
* O transtorno bipolar se manifesta principalmente entre 15 e 19 anos, mas o diagnóstico pode levar cerca de dez anos. O paciente
que não segue um tratamento pode prejudicar suas relações pessoais, além de problemas na vida profissional.
* Sintomas:
- Mania (ou euforia):
● Sensação de extremo bem-estar.
● Aceleração do pensamento e da fala.
● Agitação e hiperatividade.
● Diminuição do sono.
● Diminuição da concentração.
● Desinibição.
● Impulsividade.
- Depressão
● Alteração de apetite.
● Perda ou ganho de peso.
● Humor deprimido na maior parte dos dias.
● Fadiga e perda da energia.
● Apatia ou perda de interesse.
● Agitação.
● Tendência a isolamento.
Ca�s��
* Fatores facilitadores (idoso):
- Doenças crônicas (incapacitantes);
- Medicações;
- Piora nas condições de vida;
- ↓contato com familiares/amigos;
- ↓ objetivos e de satisfação.
* Biológicos:
- Genéticos;
- Hormonais;
- Neurotransmissão;
- Fatores imunes;
- Doenças orgânicas
* Fatores desencadeantes:
- Eventos estressantes;
- Ex.: Perda, susto, acidente, mudanças.
* Comorbidades:
- Dependência de álcool (24%);
- Dependência de drogas (13%);
- Qualquer transtorno de ansiedade (ao longo da vida) - 60%;
Fis���a��l��i�:
* Vias dopaminérgicas:
- Funções:
● Gratificação (motivação);
● Prazer, euforia;
● Função motora fina;
● Compulsão;
● Preservação;
* Vias serotoninérgicas:
- Funções:
● Temperamento;
● Processamento de memória;
● Sono;
● Cognição;
* Schildkraut (1965): Depressão: Déficit funcional de neurotransmissores de monoaminas: Noradrenalina(NA), serotonina (5-HT).
E dopamina (DA).
* Mania: Excesso funcional de monoaminas.
* Mecanismos neuroendócrinos:
- ↑Níveis de cortisol na depressão grave e do tamanho da hipófise anterior e do córtex da adrenal.
- ↑Níveis de CRH na depressão;
- ↓hipocampo e do número de neurônios por ↓ neurogênese associado ao ↑níveis de cortisol e ↓ de BDNF - fator
neurotrófico derivado do cérebro).
- Antidepressivos ↑BDNF
* Alterações na transmissão glutamatérgica:
- ↑Níveis corticais de glutamato na depressão;
- Antidepressivos ↓liberação de glutamato e deprimem função do receptor NMDA;
Fár�a��s ���id����s�i��s
1. Inibidores da recaptação de monoaminas
a) ISRS - Inibidores Seletivos da recaptação de Serotonina.
- Mecanismo de ação:
● Aumenta os níveis de serotonina (5-Hidroxitriptamina – 5-HT), por impedirem a recaptação
desta na terminação nervosa (Inibem SERT).
● Aumenta o tempo da 5-HT na fenda sináptica para fazer ação;
- Aspectos farmacocinéticos
● São bem absorvidos e a maioria possui meia-vida plasmática de 18-24h.
● Uso agudo:
➔ Diminuição da recaptação de 5-HT→ Aumento de 5-HT na fenda→ ativação do receptor
5-HT1A pré-sináptico→ feedback negativo (↓liberação de 5-HT).
● Uso crônico:
➔ Dessensibilização do receptor 5-HT1A pré-sináptico: Aumento efeito em 5-HT1 pós-sináptico:
diminui os sintomas da depressão
- Fármacos:
● Fluoxetina ;
● Sertralina (também é
inibidor fraco da recaptura
de DA);
● Paroxetina;
● Citalopram;
● Escitalopram;
- Vantagens:
● Causam diminuição dos efeitos adversos pois não agem nos receptores de noradrenalina (NA) e acetilcolina (Ach);
● Não interagem com alimentos;
● Dose inicial é a mesma da manutenção;
- Os efeitos terapêuticos agem em receptores 5-HT1A pós sináptico;
- Efeitos colaterais:
● Sintomas do SNC = agitação, ansiedade e insônia, perda da libido (5-HT2A); Náusea, dor de cabeça, anorexia, diarréia
(5-HT3).
● Síndrome serotoninérgica = Não podem ser administrados com os Inibidores das monoaminas (IMAO) ou ADT:
↑[5-HT]: tremor, hipertermia e colapso cardiovascular - maioria dos casos: morte.
● Outros = astenia, tontura, erupção cutânea, prurido, tremor, sudorese.
● Em pacientes com menos de 18 anos = aumento da agressividade, violência, relatos de aumento da taxa de suicídio.
● Uso com ADT = Aumenta toxicidade dos ADT (inibidores das CYP2D6).
- Usos clínicos
● Transtorno Obsessivo-Compulsivo;
● Bulimia;
● Transtorno de Pânico;
- Usos sob investigação:
● Transtorno afetivo bipolar;
● Dependências em geral;
● Fobia social;
● Transtorno do estresse pós-traumático;
● Anorexia nervosa;
● Enxaqueca e dor de cabeça tensional;
● Obesidade;
b) ISRN - Inibidores Seletivos da recaptação de Noradrenalina.
- Mecanismo de ação:
● Aumento dos níveis de Noradrenalina (NA), por impedirem a recaptação desta na terminação nervosa (inibem NET).
Aumento do tempo da NA na fenda sináptica para fazer ação;
● Estruturalmente relacionados às anfetaminas.
- Vantagens:
● Não produz euforia e menos disfunção sexual;
● Baixo potencial abusivo
- Fármacos:
● Reboxetina
● Atomoxetina
● Bupropiona (inibe recaptura de DA e NA) - Inibem DAT e NET
- Efeitos colaterais:
● Tontura, tremor, boca seca, sudorese, agrava sintomas psicóticos, taquicardia, retenção urinária, insônia, constipação
intestinal.
- Usos terapêuticos:
● Tabagismo;
● Depressão unipolar
c) ISRSN - Inibidores Seletivos da recaptação de Serotonina e Noradrenalina.
- Mecanismo de ação:
● Aumenta os níveis de Noradrenalina (NA) e 5-HT, por impedirem a recaptação desta na terminação nervosa (inibem NET
e SERT). Aumenta o tempo da NA e da 5-HT na fenda sináptica para fazer ação;
- Vantagens:
● Maior eficácia terapêutica mesmo em baixas doses quando comparado aos inibidores de recaptação seletivos
● Venlafaxina LA: Liberação lenta (diminui náuseas)
- Usos terapêuticos:
● Depressão melancólica e severa e em refratários (dose média-alta);
● Casos onde há ganho de peso e depressão atípica;
● Distúrbios pós-menopausa: Calor e insônia;
● Distúrbios de ansiedade
● Duloxetina: tratamento de dor (ex.: dor neuropática)
- Efeitos colaterais
● Doses baixas (ISRS): náuseas, agitação, insônia, disfunção sexual;
● Doses média-altas: hipertensão, insônia, agitação e náusea severas, cefaléia (↑doses: Ação tb na recaptação de DA)
● Duloxetina: Hepatotóxico
d) ADT - Antidepressivos Tricíclicos.
- Mecanismo de ação:
● Aumenta os níveis de Noradrenalina (NA) e 5-HT, e em menor nível de DA, por impedirem a recaptação desta na
terminação nervosa.
● Aumenta o tempo da NA, 5-HT e em menor nível de DA na fenda sináptica para fazer ação;
- Vantagens:
● Diferem de outros na seletividade na inibição da recaptação de 5-HT e NA
- Efeitos colaterais:
● Todos como resultado de bloqueios inespecíficos e não desejados.
● Superdosagem/suicídio = Aumento da pressão arterial, arritmias,
delírio + convulsões, coma, depressão respiratória.
- Interação medicamentosa
● Inibidores enzimáticos de enzimas que metabolizamfármacos;
● Potencializam efeito do álcool, anestésicos e Benzodiazepínicos
- Farmacocinética:
● Encontram-se fortemente ligados a proteínas plasmáticas (albumina);
● Se acumulam fortemente em outros tecidos (acúmulo tecidual: da eliminação);
● T1/2 vida longo: 10 – 20 horas: acúmulo gradual
- Usos Clínicos
● Depressão endógena, transtorno de pânico, TOC, fobias, dor neuropática.
2. Inibidores da MAO (IMAO)
- Mecanismo de ação:
● Inibem a MAO, enzima responsável pela degradação de catecolaminas. ↑ [catecolaminas]
● A MAO - A degrada a serotonina (5-HT) e a noradrenalina (NA). MAO-B degrada a DA
●
- Tipos:
a) IMAO clássicos – irreversíveis e não seletivos:
● Ex:
➔ Fenelzina (Nardil);
➔ Tranilcipromina (Parnate) - Ação longa
b) Inibidores reversíveis da MAO-A:
● Ex:
➔ Moclobemida (Aurorix)- Ação curta
c) Inibidores seletivos da MAO-B:
● Deprenil (Selegilina; Eldepryl).
- Efeitos colaterais:
● Hipotensão postural;
● Ganho de peso - excessivo;
● Efeitos anticolinérgicos < ADTs (boca seca, visão turva, disfunção sexual, etc);
● Toxicidade hepática;
● Excessiva estimulação central pode produzir: tremores, excitação, insônia;
● Superdosagem: convulsão e mania;
- Usos clínicos:
● Depressão: quando outros tratamentos são ineficazes;
● Depressão atípica;
● Fobias;
● Doença de Parkinson - IMAO-B (seleginina);
- Restrição alimentar:
● Fermentados, embutidos, envelhecidos: ↑[Tiramina] (que é
metabolizada pela MAO) → ↑[Tiramina] (análogo da Tirosina)
→ Síntese e liberação de NA → ↑[PA]: Crises hipertensivas
● Crises hipertensivas + iMAO: não ocorre degradação da tiramina:
↑↑↑[PA]: Potencialmente fatal!
● Reação do queijo e vinho: síndrome noradrenérgica.
- Restrições medicamentosas:
● Descongestionantes nasais (simpatomiméticos de ação indireta).
3. Antagonista do não seletivos de receptores alfa 2 e 5HT2
- Mecanismo de ação:
● Antagonista dos receptores alfa2-adrenérgicos pré-sinápticos (Inibem o feedback negativo: ↥ liberação de NA e (↥
liberação de 5-HT - regulação +)
● Bloqueia os receptores 5-HT2A e 5-HT3: previne efeitos colaterais;
● Mantém a estimulação dos receptores 5-HT1A pós sinápticos (efeito
terapêutico).
● Bloqueio de receptor H1 de histamina (sonolência)
- Regulação de NA sobre 5-HT:
● Aumento da liberação de NA → Aumento da liberação 5-HT)
- Bloqueio de receptores alfa 2 pré-sinápticos
● Bloqueio de receptores alfa 2 pré-sinápticos (neurônios adrenérgicos e
serotoninérgicos): Diminui o feedback negativo: Aumenta a liberação de NA
e consequentemente Aumenta a liberação de 5-HT
- Regulação de 5-HT sobre NA e DA:
● Antagonismo do 5HT2C pré-sinápticos: ↑da liberação de NA e DA.
4. Agonista parcial 5HT1A - Inibidores de recaptação de serotonina
- Mecanismo de ação
● Novo antidepressivo no mercado norte-americano: vilazodona
● Atua inibindo SERT presente no terminal axônio pré-sináptico: tempo da
5-HT na fenda sináptica para fazer ação
● Liga-se aos receptores 5HT1A com mais afinidade do que a 5HT (agonismo
parcial)
● Início de ação mais rápido: agonista parcial de receptores 5HT1A
pré-sinápticos
5. Agonistas do receptor de melatonina
- Mecanismo de ação:
● Potente agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2);
● Bloqueio de receptores 5-HT2C (mais sensibilizados em pacientes depressivos) localizados no córtex pré-frontal, hipocampo,
amídalas e gânglios basais
- Usos clínicos:
● Transtorno de ansiedade generalizada e ansiedade somática.
● Também é eficaz na restauração do sono;
● Depressão grave, habitualmente administrada uma vez por dia, antes de deitar;
- Características:
● Sem sintomas de descontinuação, diante da retirada abrupta..
Ref��ê�c�a
- Rang & Dale; 7ª ed.; 2012; Capítulo 46;