Farmacologia dos Antidepressivos

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BBPM IV 
1 Fármacos Antidepressivos 
Farmacologia dos Antidepressivos 
Ansiedade vs. Medo 
*Mecanismos de defesa com função 
fisiológica/adaptativa 
Ansiedade: 
-Caráter antecipatório 
-Risco potencial 
-Gatilhos internos 
Medo: 
-Ameaça iminente 
-Risco real 
-Gatilhos externos – situações que geram 
medo em quase todas as pessoas com 
praticamente a mesma intensidade 
Se torna patológico... 
*quando interfere diretamente na 
produtividade e rotina 
“Evolução social em descompasso com a 
biológica” 
Manifestações da ansiedade 
*sintomas somáticos (autonômicos) 
-Simpático 
→Taquicardia, tremores, sudorese, 
distúrbios TGI, agitação, insônia 
*Prejuízo cotidiano 
→Redução da concentração, redução da 
atenção, fadiga e exaustão 
Transtornos de Ansiedade 
*Classificação e critérios para transtornos 
mentais... 
-DSM 
-CID 
*Componentes majoritários de medo ou 
ansiedade 
-Ansiedade generalizada 
-Pânico – reação clara de medo 
-Ansiedade social 
-TOC 
-Fobia simples – medos associados a um 
estímulo 
-Estresse pós-traumático – após a 
ocorrência de um evento traumático de 
grande impacto 
 
Bases neuroquímicas 
*Desbalanço em vias ansiolíticas/ansiogênicas 
do SNC 
-Estresse e ansiedade crônica como origem 
da depressão 
 
*Noradrenalina 
-Tirosina precursora → dopamina → NA 
-NA liberada podendo atuar em receptores 
pós, pré-sinápticos 
-Recaptada e metabolizada pela MAO 
→Não existe enzima de degradação na 
sinapse 
*Serotonina 
-Triptofano precursor → serotonina 
 
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-Só é inativada frente à recaptação 
-Metabolizada pela MAO também 
-Auto receptores inibitórios 
-Serotonina é o principal 
 O que vem por aí... 
• Transtornos depressivos 
-Neurobiologia da depressão 
• Farmacologia dos antidepressivos 
-Inibidores da MAO 
-Antidepressivos tricíclicos 
-Inibidores seletivos da recaptação de 
serotonina 
-Atípicos 
Etc. 
Transtornos de humor 
*Incluem transtornos depressivos e 
transtornos bipolar 
-Humor deprimido, anedonia e negatividade 
-Sentimento de culpa e desvalia 
-Redução de atenção, memória e 
concentração 
-Fadiga, perda de energia/vigor ou libido 
-Alteração (mais ou menos) de peso/apetite 
e sono 
-Pensamentos de morte (medo da morte ou 
ideação suicida) 
DPRESSÃO É DIFERENTE DE HUMOR 
DEPRIMIDO 
Depressão: 
*Incidência maior em mulheres (2:1) 
-Fatores genéticos (endógena) e/ou 
ambientais (reativa) 
-Pode ser secundária (drogas, condições 
médicas) 
 
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3 Fármacos Antidepressivos 
-Chance de novos episódios aumentam (1º → 
(65%) 2º → (80%) 3º...) 
*progressão/degeneração 
 
-A partir do 4º mês começa a melhora 
-Se ele parar o tratamento a chance de 
recaída é muito grande 
-Idealmente deveria ser mantido por até dois 
anos 
 
1. Bases neuroanatômicas 
*Alterações morfológicas e funcionais 
-Atrofia hipocampal (estrutura límbica) e 
cortical (Perda de neurônio e glia) 
-Aumento do volume ventricular (VL/3V) 
-Amígdala hiperativa (controle das respostas 
emocionais e de defesa) + hipoativação global 
→Stress, ansiedade crônica... 
-Predisposição ou consequência? 
2. Bases neuroendócrinas* 
*Desbalanço do eixo HPA por estresse 
crônico 
-Aumento de CRH, aumento de ACTH, aumento 
de cortisol (neurotoxicidade) 
-Atrofia do córtex pré-frontal e hipocampo 
(redução do feedback) 
-Perda do controle inibitório HPA (menor 
supressão) 
 
-O excesso de cortisol leva à neurotoxicidade 
de estruturas, perde o controle negativo do 
eixo HPA e aumenta o... 
 
3. Bases neurofisiológicas e sinápticas 
1. Teoria monoaminérgica da depressão 
-Redução de monoaminas sinápticas: 5HT, NA, 
DA 
-Os pacientes com depressão teriam uma 
disponibilidade menor dessas monoaminas 
 
 
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-Redução na liberação de serotonina, seria 
insuficiente p/ ativar receptores pós-
sinápticos, mas ela conseguiria ativar 
receptores pré-sinápticos, ou seja, 
mecanismo inibitório mantido, sendo este 
reforçado 
2. Suprarregulação de receptores 
monoaminérgicos (desbalanço) 
-Após períodos longos de hipoativação 
monoaminérgico 
-Condiz com a piora aguda e latência de efeito! 
 
-Sintomas paradoxais – no início do 
tratamento 
-Frente a ativação crônica → 
dessensibilização, neuroadaptação e retorno 
do nível de receptores para o mais próximo 
do normal 
-Precisa de eventos celulares 
 
Buspirona como agente ansiolítico: 
*Antagonista/agonista parcial 
serotoninérgico 5HT1a 
→Efeito dual 5HT na ansiedade 
-Se você tem excesso ela age como 
antagonista, se você tem falta ela age como 
agonista 
-Pouca sedação/hipnose 
-Não prejudica a memória 
-Perfil indesejado tolerável 
-Latência de 21 dias (BZD?) 
✓ Ansiedade generalizada 
✓ Ansiedade com depressão 
*Efeitos indesejados: 
-Náuseas, vômitos, fome, diarreia ou 
constipação, tontura, cefaleia, fadiga, 
inquietação (aumento de ansiedade) – 
especialmente no início do tratamento 
***TGI, disfunção sexual (redução da libido, 
disfunção erétil) 
-Vantagens: menos sedação, menos efeitos 
motores, sem tolerância e dependência – 
melhor tolerado que os BZDs 
4. Bases neurotróficas: 
*Redução de BDNF, plasticidade e 
neurogênese 
-Causas: aumento de estresse, aumento de 
cortisol e aumento de glutamato 
-Monoaminas “favorecem” efeitos 
neurotróficos 
-Antidepressivos “normalizam” a neurogênese 
deficiente 
-Antidepressivos sem efeito com bloqueio da 
neurogênese 
 
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Uma visão neurobiológica geral da depressão.... 
INTERVENÇÕES E TRATAMENTOS: 
*Em algumas situações a terapia 
farmacológica não é primeira linha 
-Abordagens psicoterápicas 
-Abordagens “alternativas” 
-Farmacoterapia 
Farmacoterapia na depressão: 
-Escalas 
Antidepressivos: 
*Fármacos de escolha para.... 
✓ Transtornos depressivos 
✓ Transtorno bipolar (mania/depressão) 
 
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✓ Transtornos de ansiedade (TOC/PTSD) 
✓ Transtornos alimentares 
✓ Dor crônica ou neuropática 
✓ Prevenção e recuperação em AVE 
✓ Transtornos de sono, dependência, 
disfunções sexuais 
Terapia farmacológica da depressão: 
*Estigma, subdiagnóstico e entraves sociais 
(menor adesão) 
-Pacientes refratários ao arsenal atual (30-
40%) 
-Severidade e duração dos episódios predizem 
menor eficácia 
-Tratamento deve ser crônico (>2 anos) 
*Eficácia e limitação dos antidepressivos: 
-Eficácia similar em todas as classes 
-Agravamento inicial dos sintomas 
-Latência para efeito terapêutico (2 a 4 
semanas) 
 
-Ajuste da dose é empírico e “sutil” 
-Aumenta risco de suicídio a curto prazo (<25 
anos) 
-50% mantém sintomas depressivos 
-Síndrome de retirada com tratamento longo 
(neuroadaptação) 
Racional farmacológico: 
*Aumento de concentração de monoaminas 
crônico e reestabilização homeostática 
-Inibidores da monoamina-oxidase (iMAO) 
-Antidepressivos tricíclicos (ADT) 
-ESRS 
-Antidepressivos “atípicos” 
-Disponibilidade de serotonina/noradrenalina 
 
I. Inibidores da MAO (iMAO) 
*Reduz os mecanismos de degradação das 
monoaminas 
-MAO: na membrana mitocondrial (pré-
sináptico) 
-COMT: degrada catecolaminas (pós-sináptico) 
MAO (pré-sináptica) como alvo farmacológico 
→Tranilcipramina – parnate 
*Interação com alimentos fermentados 
(tiramina) 
-Ação simpatomimética indireta – aumenta 
liberação de noradrenalina 
-“Reação do queijo” – hiperliberação de NA 
-Hipertensão 
-Aumenta pressão craniana, cefaleia 
-AVE 
***hipertensão 
-Deslocamento de NA 
-Limitação muito grande desses fármacos 
*Isoformas MAO-A e MAO-B 
-Ambas degradam a tiramina 
 
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-Inibidores irreversíveis A/B causam “reação 
do queijo” 
 
*Efeitos indesejados e particularidades: 
-Agitação, tremores, insônia, convulsões 
(dose) 
-Efeitos anticolinérgicos (boca seca, disfunção 
sexual) 
-Aumento de apetite e aumento de peso 
-Potencializa simpatomiméticos indiretos 
(anfetamínicos) *aumenta muito o efeito – 
crisehipertensiva induzida por interação 
-Crise hipertensiva e hipertermia se utilizado 
junto com tricíclicos 
-Inibição de enzimas da CYP450 (interações) 
-Hepatotoxicidade 
*não são medicamentos de 1ª escolha! 
-Mais eficaz em pacientes refratários! 
1. Antidepressivos Tricíclicos 
*Inibição não seletiva da recaptação 5HT/NA 
-Pode ser preferencial 
✓ Depressão psicótica – são muito 
sedativos 
✓ Pacientes refratários 
✓ Dor neuropática 
*Perfil indesejado: 
-Efeito anti-histamínicos) sedação, aumento 
de fome/peso) 
-Efeitos anticolinérgicos (boca seca, disfunção 
sexual...) 
-Hipotensão (antagonismo alfa-1-adrenérgico; 
ação central?) 
 
 
-Efeitos colaterais mais comuns com o uso de 
tricíclicos 
-Sedação, hipotensão, anticolinérgico e ganho 
de peso 
-Convulsões/crises epilépticas 
-Efeitos cardíacos 
*Interações potenciais 
 
 
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Associação com álcool ou outros depressores 
– sedação tóxica, indução de coma e em caso 
de overdose pode levar à morte por 
depressão do SNC 
-Agonistas adrenérgicos 
→Redução de limiar convulsivo 
→Prolongamento de QT*** (arritmia) 
→Rebote colinérgico (abstinência) 
→Janela terapêutica estreita 
→Sobredose, delírio, mania, coma, arritmia, 
morte súbita 
***pacientes com depressão 
2. Inibidores seletivos da recaptação de 
Serotonina 5HT (ISRS) * 
*Mais seguros e tolerados 
-Fluoxetina/Prozac 
-Sertralina 
-Paroxetina 
-Citalopram 
-Escitalopram 
-Fluvoxamina 
• Ansiedade (1ª escolha)! 
-Mesma efetividade dos anteriores com perfil 
de segurança maior, porém há abuso do uso 
*Usos, ações adicionais e particularidades: 
✓ Janela terapêutica ampla 
✓ Tratamento do PTSD – transtorno de 
estresse pós-traumático (sertralina e 
paroxetina) 
✓ Tratamento de TOC e transtornos 
alimentares 
✓ Inibição da recaptação da DA 
(dopamina) – sertralina 
✓ Parcela de pacientes refratários 
Não necessariamente mais efetivos, mas mais 
seguros 
-Efetividade é basicamente a mesma 
*Perfil indesejado: 
-Menor libido, frigidez, anorgasmia e efeitos 
do TGI (diarreia, constipação, náusea, vômito) 
-Não tem ação anticolinérgica nem histamínica 
*Perfil indesejado: 
-Náuseas, vômito, fome/anorexia, diarreia/ 
constipação 
-Tontura, cefaleia, fadiga, agitação 
(agressividade) 
-Maior risco de suicídio (jovens) 
-Inibição enzimática CYP2D6 (maior 
concentração do tricíclico) 
-Síndrome de interrupção (tontura, 
parestesias) 
-Síndrome serotoninérgica (ISRS/iMAO): 
tremor, hipertermia, alterações CV, morte 
-Sobredose: arritmias e morte súbita (raro) 
4. Antidepressivos atípicos 
*Miscelânea de efeitos combinados (+sujos, 
menor seletividade) 
-Inibidores seletivos da recaptação de 
5HT/NA (IRSN) 
-Inibidores seletivos da recaptação de NA 
-Inibidores seletivos da recaptação de DA 
-Antagonistas de receptores 
monoaminérgicos 
-Agentes melatoninérgicos 
A. Inibidores seletivos da recaptação de 
5HT/NA (IRSN) 
-Preferência p/ a 5HT 
-Menos seletivos 5HT (ISRS) 
-Mais seguros (ADTs) 
 
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Duloxetina: 
-Depressão 
-Ansiedade generalizada 
-Dor crônica (lombar, osteoartrite) 
-Dor neuropática (fibromialgia, diabetes) 
-↑PA (hipertensão) 
-Midríase (↑pressão ocular) 
(Des)Venlafaxina 
-Espectro de ação dose-dependente (↓dose, 
ISRS) 
-Depressão 
-Pânico 
-Ansiedade generalizada e social 
-↓Sintomas menopausa/TPM (off-label) 
-↑↑PA (hipertensão, ↓CR) 
-Sobredose (cardiotoxicidade) 
*Inibidores da recaptação de DA/NA: 
Bupropiona: 
-↓Efeitos TGI/sexuais (↓interferência 5HT) 
-Dependência nicotínica (talvez outras?) 
-Controle de peso (+topiramato) 
-TDAH (off-label) 
Problemas: 
-↓Limiar convulsão (epilepsia, anormalidades 
eletrolíticas) 
-Abstinência a sedativos/álcool (depressores) 
-Alterações CV (↑PA, ↑FC) 
*Inibidores seletivos da recaptação de NA: 
-Reboxetina, atomoxetina 
-↓Efeito antidepressivo (TDAH?) 
-Risco: 
-↑FC, ↑PA 
*Agonistas de receptores monoaminérgicos 
(perfil sujo): 
-Mirtazapina: bloqueio α2, 5HT2A, 5HT2C e 
5HT3, H1 (↑) 
-Mianserina: α1, α2, 5HT1C, 5HT2, 5HT3 e H1 
- ↑Apetite e sedação (idosos) 
*Inibidores de recaptação de serotonina e 
antagonistas (IRSA): 
→Trazodona: SERT (↓) + bloqueio 5HT2, α1 e 
H1 – hipnótico; priapismo (ereção que pode 
ser prolongada) 
→Vilazodona: SERT (↑↑) + agonista parcial 
5HT1A 
→Vortioxetina: SERT (↑↑) + agonista parcial 
5HT1A e 5HT1B, bloqueio 5HT1D, 5HT3, 5HT7 
 
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Agonistas de receptores de melatonina (MT1 
/MT2): 
-Antagonismo 5HT2B e 5HT2C 
-Tontura, cefaleia, hiperidrose 
-Hepatotoxicidade (↑ALT/AST) 
-Contraindicada com etanol 
-Depressão associada à insônia 
Farmacocinética e segurança: 
*Metabólitos ativos e tempo de meia vida 
 
 
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Abordagens não-farmacológica: 
• Eletroconvulsoterapia > Estimulação 
eletromagnética 
-Associado a bloqueadores musculares e 
anestésicos 
-Efetiva em pacientes refratários aos 
fármacos 
-Recomendada em ↑severidade (endógena) 
-Efeitos a curto prazo 
-Perda de memória e confusão 
-↑Custo 
Perspectivas futuras: 
*Mecanismos de novos antidepressivos 
-Inibidores da recaptação de espectro amplo 
(NA, 5HT e DA) 
-Agonistas β3 -adrenérgicos (+lipólise) 
-Antagonistas κ-opioide 
-Antagonistas GABAB 
-Fármacos glutamatérgicos. 
Hipótese glutamatérgica da depressão: 
-Antidepressivos com efeito agudo 
-Antagonistas canais NMDA 
-Ketamina i.v./intranasal (anestésico) 
-Sedação, ↑PA, ↑pCraniana 
-Alucinógeno, potencial abusivo 
Antidepressivos com efeito agudo: 
-Esketamina (2x↑potente, ↑depuração) 
-↑Metabolismo frontocortical (alucinógeno?) 
-Efeito a curto prazo (4h) 
-Pacientes refratários 
-Droga de “resgate” (ideação suicida) 
Teoria neuroinflamatória da depressão: 
-Comorbidade com doenças inflamatórias 
crônicas 
-Respostas inflamatórias e citocinas no SNC 
-Antidepressivos com ação anti-inflamatória 
no SNC 
-Anti-inflamatórios efetivos na depressão? 
Microbiota intestinal vs. Depressão: 
-Espécies associadas ao risco de depressão 
-Síntese de substâncias sinalizadoras (n. vago) 
“Transplante” fecal (controle da disbiose)