Neoplasias e Metástases

Prévia do material em texto

Neoplasias
 “Quando haverá cura para o câncer?” É difícil a resposta a essa pergunta simples porque o câncer não é uma doença, mas muitas desordens que compartilham uma profunda desregulação de crescimento.
Características fundamentais e compartilhadas dos cânceres:
· O câncer é uma desordem genética causada por mutações do DNA que (em sua maior parte) são adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do ambiente.
· Essas alterações genéticas são hereditárias e passadas para as células-filhas na divisão celular.
· O acúmulo de mutações dá origem a uma série de propriedades chamadas características do câncer. (HALLMARKS)
Sua autonomia, porém, não é absolutamente completa. Algumas neoplasias requerem suporte endócrino. Todas as neoplasias dependem do hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo.
• Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, indicando que permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica; geralmente o paciente sobrevive. Note-se, porém, que os tumores benignos podem produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis por doença grave. 
• Os tumores malignos são coletivamente referidos como cânceres, termo derivado da palavra em latim “caranguejo” — ou seja, eles aderem a qualquer parte onde se agarram e de maneira obstinada, semelhante ao comportamento do caranguejo. O termo maligno aplica-se a uma neoplasia indicando que a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte. Nem todos os cânceres prosseguem em um curso tão mortal. Os mais agressivos também são alguns dos mais curáveis, mas a designação maligno constitui uma bandeira vermelha.
Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: (1) o parênquima, constituído por células neoplásicas ou transformadas, e (2) o estroma, constituído por tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hospedeiro. O estroma é crucial para o crescimento da neoplasia, uma vez que contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas.
Tumores Benignos (-OMA)
 Em geral, a designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo -oma ao tipo celular do qual eles surgem. Um tumor benigno que surge em tecido fibroso é um fibroma; um tumor benigno cartilaginoso é um condroma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados, algumas vezes, com base em seu padrão microscópico e, em outras ocasiões, com base em seu padrão macroscópico. Outros são classificados por suas células de origem.
Tumores Malignos (-SARCOMA)
Neoplasias malignas que surgem em tecidos mesenquimais “sólidos” ou seus derivados são chamadas de sarcomas, enquanto aquelas surgidas de células mesenquimais sanguíneas são chamadas de leucemias ou linfomas.
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS
Há quatro características fundamentais pelas quais se podem distinguir tumores benignos e malignos: diferenciação e anaplasia, velocidade de crescimento, invasão local e metástase.
Diferenciação e Anaplasia 
A diferenciação e a anaplasia são características observadas apenas em células parenquimatosas que constituem os elementos transformados das neoplasias.
Neoplasias benignas são compostas por células bem diferenciadas que se assemelham estreitamente a suas contrapartes normais.
Neoplasias malignas caracterizam-se por ampla gama de diferenciações celulares parenquimatosas, desde as bem diferenciadas até as completamente indiferenciadas.
Entre os dois extremos situam-se os tumores livremente referidos como moderadamente bem diferenciados.
Diz-se que as neoplasias malignas compostas por células indiferenciadas são anaplásicas. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma característica de malignidade.
As células anaplásicas mostram acentuado pleomorfismo (isto é, variação de tamanho e forma) (Fig. 5-4). Muitas vezes, os núcleos são extremamente hipercromáticos (coloração escura) e grandes, resultando em aumento da proporção nuclear para a citoplasmática. Células gigantes que são consideravelmente maiores que suas vizinhas podem se formar e têm um núcleo enorme ou vários núcleos. Os núcleos anaplásicos são variáveis e têm tamanho e forma bizarros. A cromatina é grosseira e grumosa, e os nucléolos podem ter tamanho surpreendente. O mais importante é que as mitoses com frequência são numerosas e distintamente atípicas; múltiplos fusos anárquicos podem produzir figuras mitóticas tripolares ou quadripolares (Fig. 5-5). Além disso, células anaplásicas normalmente falham em desenvolver padrões reconhecíveis de orientação para um outro padrão (isto é, elas perdem a polaridade normal). Elas podem crescer em lâminas, com perda total de estruturas comunais, como glândulas ou arquitetura escamosa estratificada.
Quanto mais diferenciada é a célula tumoral, mais ela retém de forma completa as capacidades funcionais de suas contrapartes normais. Apesar das exceções, quanto mais depressa crescer e mais anaplásico for um tumor, menos probabilidade haverá de que tenha atividade funcional especializada.
Taxa de Crescimento
Muitos tumores benignos crescem lentamente, e a maioria dos cânceres cresce muito mais depressa, eventualmente disseminando-se localmente e para sítios distantes (por metástase) e causando morte. Mas há muitas exceções a essa generalização, e alguns tumores benignos crescem com mais facilidade do que alguns cânceres. Por exemplo, a taxa de crescimento dos leiomiomas (tumores benignos da musculatura lisa) do útero é influenciada pelos níveis circulantes de estrógenos. Eles podem aumentar rapidamente de tamanho durante a gravidez e então cessar o crescimento, tornando-se em grande parte fibrocalcificados após a menopausa. Outras influências, como a adequação de suprimento sanguíneo ou restrições de pressão, também podem afetar a taxa de crescimento dos tumores benignos.
Geralmente é verdadeiro que muitos tumores benignos aumentam de tamanho lentamente no período de meses a anos. A taxa de crescimento dos tumores malignos normalmente correlaciona-se inversamente com o seu nível de diferenciação. Em outras palavras, tumores mal diferenciados tendem a crescer mais rapidamente do que os tumores bem diferenciados. Entretanto, há ampla variação na taxa de crescimento.
Células-tronco Cancerosas e Linhagens Celulares
A hipótese de célula-tronco cancerosa propõe que, em analogia com os tecidos normais, somente um subgrupo especial de células dentro dos tumores tem capacidade para autorrenovação. O conceito de células-tronco cancerosas tem várias implicações importantes. Mais notavelmente, se as células-tronco são essenciais para a persistência do tumor, segue-se que essas células devem ser eliminadas para curar o paciente afetado.
As células-tronco cancerosas podem surgir de células-tronco teciduais normais ou de células mais diferenciadas, que, como parte do processo de transformação, adquirem a propriedade de autorrenovação. Estudos de certas leucemias sugerem que ambas as possibilidades ocorrem.
Invasão Local 
Uma neoplasia benigna permanece localizada em seu sítio de origem. Não tem capacidade de se infiltrar, invadir ou metastatizar-se para locais distantes, como as neoplasias malignas. Essa cápsula provavelmente deriva do estroma do tecido hospedeiro, uma vez que as células parenquimatosas se atrofiam sob a pressão do tumor em expansão. Note-se, porém, que nem todas as neoplasias são encapsuladas.
Os cânceres crescem por meio de infiltração, invasão, destruição e penetração do tecido circundante (Figs. 5-9 e 5-10). Não desenvolvem cápsulas bem definidas. Há, porém, situações ocasionais em que um tumor maligno de crescimento lento parece ser enganosamente envolvido pelo estroma do tecido hospedeiro circundante, mas o exame microscópico normalmente revela diminutos pedículos cancerosos que penetram a margem e infiltram as estruturas adjacentes. O modoinfiltrativo de crescimento torna necessária a remoção de ampla margem de tecido normal circunjacente, quando se tenta a excisão cirúrgica de um tumor maligno. Além do desenvolvimento de metástases, a invasividade local é a característica mais confiável que distingue os tumores malignos dos benignos.
Metástases
As metástases são implantes secundários de um tumor, as quais são descontínuas com o tumor primário e localizadas em tecidos remotos. Mais do que qualquer outro atributo, a propriedade da metástase identifica uma neoplasia como maligna. Entretanto, nem todos os cânceres têm capacidade equivalente de se metastatizar. Em geral, quanto mais anaplásica e maior a neoplasia primária, mais provável será a disseminação metastática, mas, como na maioria das regras, há exceções.
As neoplasias malignas disseminam-se por uma de três vias: 
(1) semeadura nas cavidades corporais, 
(2) disseminação linfática ou
 (3) disseminação hematogênica. 
A disseminação por semeadura ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. Esse modo de disseminação é particularmente característico dos cânceres de ovário, que muitas vezes cobrem amplamente as superfícies peritoneais. Ex: Os tumores mucossecretores de ovário e apêndice enchem a cavidade peritoneal de muco (pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdômen, a cavidade peritoneal está cheia de muco por conta desses tumores metastáticos
 A disseminação linfática é mais típica dos carcinomas, enquanto a disseminação hematogênica é favorecida pelos sarcomas. Há numerosas interconexões, contudo, entre os sistemas linfático e vascular; assim, todas as formas de câncer podem se disseminar através de um ou ambos os sistemas. O padrão de envolvimento do linfonodo depende principalmente do local da neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática local.
Um “linfonodo-sentinela” é o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de um tumor primário. Pode ser identificado por injeção de corantes azuis ou radiotraçadores próximos do tumor. A biópsia do linfonodo-sentinela permite a determinação da extensão da disseminação do tumor e pode ser usada para planejar o tratamento. Note-se que, embora o aumento de tamanho dos linfonodos próximos de uma neoplasia primária deva causar preocupações quanto à disseminação metastática, nem sempre implica envolvimento canceroso. 
OBS: 
Hoje em dia, se o tumor não for muito grande e o paciente não apresentar nódulos palpáveis, pode-se optar por realizar um exame pré-operatório que consiste na congelação e infusão de corante para identificar linfonodo sentinela e avaliar se seria realmente necessária a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo cirúrgico necessário em casos de metástases mas que traz complicações adversas, como o surgimento de edemas).Em casos de câncer de mama, por exemplo, injeta-se o corante na árvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminação para cadeias ganglionares próximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo de somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de câncer de mama, sem ser necessário realizar o esvaziamento ganglionar.
A disseminação hematogênica é a via favorecida para os sarcomas, mas os carcinomas também a utilizam. Como seria de esperar, as artérias são penetradas menos prontamente que as veias. Com a invasão venosa, as células sanguíneas seguem o fluxo venoso drenando o local da neoplasia, com as células tumorais frequentemente parando no primeiro leito capilar que encontram. Como a drenagem de toda a área portal flui para o fígado e todos os fluxos sanguíneos cavais fluem para os pulmões, o fígado e os pulmões são os locais secundários envolvidos com mais frequência na disseminação hematogênica.
Epidemiologia
As principais descobertas das causas do câncer podem ser obtidas por meio de estudos epidemiológicos que se relacionam a ambiente específico, influências raciais (possivelmente hereditárias) e culturais à ocorrência de neoplasias específicas. Certas doenças associadas a risco aumentado de desenvolver câncer (desordens pré-neoplásicas) também dão indícios sobre a patogenia do câncer.
Os fatores ambientais são a causa predominante da maior parte dos cânceres esporádicos comuns. Quase todas as evidências indicam que essas diferenças geográficas são ambientais e não de origem genética.
Em geral, a frequência do câncer aumenta com a idade. A crescente incidência com a idade pode ser explicada pelo acúmulo de mutações somáticas associadas à emergência de neoplasias malignas. O declínio na competência imune que acompanha o envelhecimento também pode ser um fator.
Hereditariedade 
A evidência indica agora que, para muitos tipos de câncer, incluindo as formas mais comuns, existem não apenas influências ambientais, mas também predisposições hereditárias. As formas hereditárias de câncer podem ser divididas em três categorias baseadas em seu padrão de herança. 
Síndromes de Câncer Autossômicas Dominantes 
As síndromes de câncer autossômicas dominantes incluem vários cânceres bem definidos, nos quais a herança de um só gene mutante aumenta muito o risco de desenvolver um tumor. A predisposição para esses tumores mostra um padrão de herança autossômico dominante. O retinoblastoma da infância é o exemplo mais surpreendente dessa categoria. Aproximadamente 40% dos retinoblastomas são familiares. Conforme se discutirá adiante, mutações incapacitantes herdadas em um gene supressor de tumor são responsáveis pelo desenvolvimento desse tumor em famílias. Seus portadores têm um risco 10.000 vezes maior de desenvolver retinoblastoma. Ao contrário daqueles com retinoblastoma esporádico, os pacientes com retinoblastoma familiar desenvolvem tumores bilaterais e também têm risco bastante aumentado de desenvolver um segundo câncer, particularmente osteossarcomas.
Síndromes Autossômicas Recessivas do Reparo do DNA Defeituoso 
Um grupo de raras desordens autossômicas recessivas caracteriza-se coletivamente por instabilidade cromossômica ou de DNA e altas taxas de certos cânceres. Um dos mais bem estudados é o xeroderma pigmentoso, no qual o reparo do DNA é defeituoso. Essa e outras desordens familiares de instabilidade de DNA são descritas posteriormente. 
Cânceres Familiares de Herança Incerta 
Relata-se que praticamente todos os tipos comuns de cânceres que ocorrem esporadicamente ocorrem nas formas familiares, nas quais o padrão de herança não é claro. Os exemplos são os carcinomas de cólon, mama, ovário e cérebro. As características dos cânceres familiares incluem idade de início precoce, tumores que surgem em dois ou mais parentes próximos do caso-índice e, algumas vezes, tumores múltiplos ou bilaterais. Os cânceres familiares não estão associados a fenótipos marcadores específicos. Por exemplo, ao contrário da síndrome de polipose adenomatosa familiar, os cânceres colônicos familiares não surgem em pólipos benignos preexistentes. Em geral, irmãos têm risco relativo entre 2 e 3. A análise de segregação de grandes famílias normalmente revela que a predisposição aos tumores é dominante, mas não se pode descartar facilmente a penetrância incompleta ou a herança multifatorial. Em síntese, até 5-10% de todos os cânceres humanos se enquadram em uma das três categorias anteriormente mencionadas. O que se pode dizer sobre a influência da hereditariedade na grande preponderância dos tumores malignos? Há evidência emergente que a influência de fatores hereditários é sutil e algumas vezes indireta. O genótipo pode influenciar a probabilidade de desenvolvimento de cânceres induzidos pelo ambiente. Por exemplo, polimorfismos em enzimas metabolizadoras de droga conferem predisposição genética ao câncer de pulmão em tabagistas. Mais surpreendente é que estudos de associação genômica ampla (GWAS) no câncer de pulmão, que procuraram identificar variantes genéticas comuns que aumentam o risco de desenvolver câncer, identificaram variantes em um receptor de ácido nicotínicocomo estando associadas ao desenvolvimento de câncer de pulmão. É interessante que essas variantes estavam fortemente associadas ao número de cigarros fumados, sugerindo que eles aumentam indiretamente o risco de câncer de pulmão por aumentarem a condição de vício dos cigarros. 
Lesões Pré-neoplásicas Adquiridas 
Assim como algumas condições hereditárias aumentam o risco de se ter certos cânceres, da mesma forma o fazem certas condições adquiridas. Elas são mencionadas livremente como lesões pré-neoplásicas ou simplesmente “pré-cânceres”. Essas designações são desafortunadas por sugerirem inevitabilidade, mas, de fato, embora tais lesões aumentem a probabilidade de malignidade, a maioria não progride para o câncer. Em muitos casos, as lesões precursoras surgem em quadros de lesão tecidual crônica ou inflamação que podem aumentar a probabilidade de malignidade por estimularem a continuação de proliferação regenerativa ou por exporem as células aos produtos da inflamação, ambas as quais podem induzir mutações somáticas (discutidas posteriormente). De fato, análises moleculares mostraram que muitas lesões precursoras possuem algumas lesões genéticas encontradas em seus cânceres associados. Clinicamente, é importante reconhecer essas lesões precursoras como importantes, pois sua remoção ou reversão pode prevenir o desenvolvimento de um câncer. 
	Geórgia Gama Bonifácio
Faculdade de Medicina de Formosa –T2