Tutorial: Diferença de tumores benignos e malignos

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Nicolle Souza
Módulo: Proliferação Celular
Problema 02: Sinal vermelho personalizado
· Objetivo 01: Diferenciar os tumores benignos e malignos (sinalização celular e nomenclatura)
INTRODUÇÃO
Câncer é um termo que se refere às doenças em que as células se dividem de forma anormal, ou seja, uma célula normal pode sofrer uma mutação genética (alterações no DNA dos genes), a célula passam a receber instruções erradas para as suas atividades, fica descontrolada e conseguem invadir outros tecidos. Na prática, câncer é um termo genérico que agrupa um conjunto de mais de 200 doenças que guardam algumas características comuns mas, ao mesmo tempo, são extremamente diferentes em termos de sua origem genética e histopatológica, progressão, agressividade, prognóstico, tratamento e também resposta ao tratamento. Com isso, é extremamente difícil falar em causa, tratamento e cura do câncer, quando na verdade cada tumor, mesmo do próprio órgão, é diferente e tem comportamentos distintos.
Compreender histopatologia é fundamental para compreender a biologia do câncer. A análise histopatológica desempenha um papel fundamental na avaliação diagnóstica e prognóstica de tumores, assim como na compreensão das etapas da carcinogênese. A descoberta de que todas as células do nosso organismo têm origem em uma única célula ajudou-nos a compreender o fato de que os tumores se originam de uma única célula que guarda, a princípio, relação com sua origem tecidual, onde geralmente se desenvolve. Essa suposição foi confirmada pela análise histológica de tecidos normais e tumorais. No entanto, era difícil explicar como determinados tumores poderiam dar origem a outros tumores em órgãos distantes, mas a comparação entre ambos tumores permitiu concluir que tinham origem comum. Assim, passou a designar-se o tumor inicial como tumor primário, e os restantes (tumores ectópicos), desde que com origem no tumor primário, como metástases. A histopatologia permitiu estabelecer uma relação entre as características clínicas e microscópicas de um tumor. A principal caracterização que se estabeleceu, e que permitiu dividir os tumores em dois grandes grupos, foi a de que os tumores que não invadem os tecidos adjacentes e crescem localmente denominam-se tumores benignos, e os que invadem estruturas vizinhas e originam metástases designam-se tumores malignos.
CÂNCER A NÍVEL MOLECULAR 
Nos organismos a manutenção do equilíbrio, ou homeostase, é uma das prioridades que se traduz em mecanismos que asseguram que as condições celulares internas permaneçam estáveis e relativamente invariáveis. A célula eucariótica normal mantém a homeostase por meio da programação envolvida no sistema que controla o ciclo celular. Este sistema consiste numa rede de proteínas intra e extracelulares (como ciclinas e quinases dependentes de ciclinas ‘CDKs’) que regulam a progressão da célula através das diferentes fases do ciclo celular. Este sistema controlador do ciclo celular funciona como um relógio, que faz com que cada evento do ciclo tenha um tempo determinado e limitado para a sua realização. Além disso, ele é um mecanismo robusto que mantém a ordem dos eventos e assegura o sucesso da operação através da supervisão do desempenho do ciclo em três checkpoints já estabelecidos que verificam, entre outras coisas, a qualidade do DNA e as condições do meio para a progressão normal do ciclo. Existem também outros agentes que percebem o dano celular em qualquer momento do ciclo. Ao perceberem o dano eles encaminham a célula a programas de reparo ou apoptose, dependendo do nível do dano celular. Desta mesma maneira a transcrição do DNA é igualmente acompanhada de perto por um grupo de enzimas que garantem alta fidelidade do material transcrito. Graças ao ciclo celular e ao sistema que o controla é possível que a proliferação, divisão e morte celular sejam eventos altamente vigiados que, em conjunto, permitem que a célula possua uma autoprogramação que faz com que ela possa se reproduzir um número estabelecido de vezes para depois seguir no caminho à diferenciação, senescência ou morte por forma regulada e controlada. Todas essas defesas celulares fazem com que o câncer seja relativamente raro na vida de uma pessoa, pois a célula cancerosa precisa adquirir certas características para conseguir ultrapassar os limites naturais da vida normal de uma célula.
PATOLOGIA: DEFININDO UMA NEOPLASIA 
A carcinogênese envolve uma série de mudanças nas quais as células normais adquirem uma morfologia diferente. A análise histopatológica permite a definição dos limites nessa sequência de eventos. Os patologistas são capazes de diagnosticar uma neoplasia (e classificá-la como maligna ou benigna), com base nas características morfológicas do tecido. Essa capacidade de diagnosticar um tumor pela observação do tecido depende (i) do reconhecimento das mudanças na arquitetura tecidual, assim como (ii) das mudanças citológicas. Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: 
· proliferação de células neoplásicas; 
· proliferação do estroma de suporte constituído por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos
Embora as células do parênquima tumoral representem a proliferação de vanguarda, ou seja, da neoplasia propriamente dita, determinando assim o seu comportamento e consequências patológicas, o crescimento e a evolução das neoplasias encontram-se também dependentes do seu estroma. A proliferação do estroma e o consequente suprimento sanguíneo adequado são necessários, assim como o fornecimento da estrutura para a proliferação das células tumorais pelo tecido conjuntivo. Além disso, existe toda uma comunicação entre as células tumorais e do estroma que parece influenciar diretamente o crescimento de tumores. Em alguns tumores, o estroma de suporte é escasso e, portanto, a neoplasia apresenta uma superfície lisa e de consistência normal. Outras vezes, as células tumorais estimulam a formação de uma abundante matriz de colágeno, referida como desmoplasia. Várias classificações foram propostas para as neoplasias e a mais utilizada leva em consideração dois aspetos básicos: o comportamento biológico (benigno ou maligno) e a histogênese (célula de origem). Esta classificação individual de tumores é importante para planejar o tratamento.
NEOPLASIAS BENIGNAS E MALIGNAS 
De acordo com o comportamento biológico, os tumores são divididos em benignos e malignos. Uma das etapas mais importantes do estudo das neoplasias é estabelecer essa diferença. 
Diferenciação 
Os tumores benignos são geralmente bem diferenciados, enquanto os tumores malignos podem ser desde bem diferenciados a pouco diferenciados. Um sistema de classificação foi desenvolvido por patologistas de forma a descrever o grau de diferenciação do tumor observado em tumores epiteliais. Este sistema de classificação é clinicamente importante como uma medida da progressão tumoral e como um fator de prognóstico por vezes relacionado com a resposta ao tratamento, o estado de recorrência da doença e a sobrevivência do doente. 
Crescimento 
A taxa de crescimento é também uma característica que permite a distinção entre um tumor benigno e maligno. Os tumores benignos frequentemente exibem um crescimento lento e expansivo, possuindo um estroma adequado, com um bom suprimento vascular, raramente mostrando necrose e hemorragia. Os tumores benignos possuem tempos de duplicação longos e podem levar anos até adquirirem uma massa significativa. Os tumores malignos, por outro lado, apresentam um crescimento rápido com a taxa de crescimento inversamente correlacionada ao seu grau de diferenciação. Devido ao seu carácter infiltrativo, alto índice de multiplicação celular, rapidez e desorganização no crescimento, geralmente apresentam uma desproporção muito grande entre o parênquima tumoral e o estroma vascularizado. Dessa forma, esses tumores exibem frequentemente extensas áreas de necrose ou hemorragia. 
Encapsulamento 
Os tumores benignos, que são encapsulados por tecidos conectivos, apresentam-se confinados dentro do tecido de origem.Os tumores malignos, por outro lado, podem adquirir a capacidade de penetrar a lâmina ou membrana basal, uma camada extracelular fina de mucopolissacarídeos e proteínas que separa o tecido epitelial dos tecidos conectivos subjacentes, vasos sanguíneos e linfáticos. A capacidade de penetrar a membrana basal leva à invasão local e à destruição do tecido adjacente.
Morfologia 
Na grande maioria dos casos, um tumor benigno pode ser distinguido de um tumor maligno com grande confiança em função da morfologia. Por vezes, no entanto, uma neoplasia desafia a categorização. O diagnóstico morfológico por si só nem sempre pode predizer o comportamento biológico ou curso clínico de uma neoplasia com certeza absoluta. No entanto, em geral existem critérios morfológicos pelos quais os tumores benignos e malignos podem ser diferenciados, bem como o comportamento dos tumores pode ser previsto. 	
Diferenciação 
Refere-se às células neoplásicas que se assemelham a células normais, tanto morfológica como funcionalmente; a perda de diferenciação é denominada anaplasia. Tumores bem diferenciados são compostos por células semelhantes a células normais maduras do tecido de origem da neoplasia. Os tumores pouco diferenciados têm células primitivas de aspecto indiferenciado, constituindo células não diferenciadas. Na maior parte dos casos os tumores benignos são bem diferenciados; no entanto, por exemplo, o tumor benigno do musculo liso leiomioma é tão estritamente semelhante à célula normal, que pode ser impossível reconhecê-lo como um tumor por exame microscópico das células individuais. Só a massa dessas células num nódulo divulga a natureza da lesão neoplásica. As neoplasias malignas, em contraste, vão desde padrões bem diferenciados para indiferenciados. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada um marco de transformação maligna. Anaplasia implica uma reversão de um elevado nível de diferenciação para um nível inferior, e pode surgir a partir de células estaminais que estejam presentes nos tecidos especializados. A falta de diferenciação, ou anaplasia, é marcada por uma série de alterações morfológicas:
a. pleomorfismo, tanto as células como os núcleos exibem variação no tamanho e na forma; 
b. morfologia nuclear anormal, caracteristicamente os núcleos contêm uma abundância de DNA e são extremamente corados de forma escura – hipercromáticos. Os núcleos são desproporcionalmente grandes para a célula, e a relação núcleo-citoplasma pode chegar a 1:1 em vez do normal, 1:4 ou 1:6. A forma nuclear é muito variável, apresentando-se a cromatina muitas vezes agregada e distribuída ao longo da membrana nuclear. Grandes nucléolos estão geralmente presentes nesses núcleos; 
c. mitoses, em comparação com tumores benignos e algumas neoplasias malignas bem diferenciadas, os tumores indiferenciados geralmente possuem um grande número de mitoses, refletindo a maior atividade proliferativa das células parenquimatosas. A presença de mitoses, no entanto, não indica necessariamente que um tumor é maligno ou que o tecido seja neoplásico. Uma característica morfológica das mitoses na neoplasia maligna é o caráter atípico que pode levar à geração de células tripolares, quadripolares ou multipolares;
d. perda da polaridade: para além das anormalidades citológicas, a orientação das células anaplásicas encontra-se nitidamente perturbada;
e. outras características são a formação de células gigantes, algumas possuem apenas um único núcleo polimórfico enorme e outras, dois ou mais núcleos. Estas células gigantes são por vezes confundidas com as células inflamatórias de Langerhans ou células gigantes derivadas de macrófagos e contêm muitos núcleos pequenos de aparência normal. Além do mais, o crescente número de células tumorais exige um suprimento sanguíneo. Muitas vezes, o estroma vascular é escasso e, em muitos tumores anaplásicos, grandes áreas centrais sofrem necrose isquêmica. 
Antigenicidade 
As células dos tumores benignos, por serem bem diferenciadas, não apresentam a capacidade de produzir antígenos. Por outro lado, as células derivadas dos tumores malignos podem apresentar essa capacidade. Esta propriedade das células malignas permitiu a identificação de diversos antígenos tumorais e tem trazido progressos no estudo das neoplasias. Por exemplo, no câncer hepático, as células malignas voltam a produzir antígenos fetais (alfafetoproteína), que normalmente não são produzidos pelos hepatócitos e têm sido utilizados no diagnóstico deste tipo de câncer.
Células Estaminais e Linhagens Celulares Cancerígenas 
Um tumor clinicamente detectável contém uma população heterogênea de células, que teve origem no crescimento clonal da descendência de uma única célula. No entanto, tem sido difícil identificar as células-tronco tumorais, isto é, as células dentro de um tumor que têm a capacidade de iniciar e sustentar o tumor. Estas conclusões têm implicações importantes para o tratamento do câncer que visem a eliminação da proliferação de células. Aparentemente, as células-tronco tumorais, similares aos seus homólogos normais, têm uma baixa taxa de replicação. Se este for o caso, as terapias para o câncer que podem eficientemente matar as células com elevadas taxas de divisão vão permitir que as células estaminais permaneçam, deixando no local células capazes de gerar o tumor. Nestas circunstâncias, certos tumores podem facilmente ressurgir após tratamento.
Displasia 
A displasia é encontrada principalmente em epitélios, e é caracterizada por um conjunto de mudanças que incluem a perda de uniformidade das células individuais, bem como uma perda na sua arquitetura espacial. As células displásicas também apresentam um considerável pleomorfismo e muitas vezes contêm núcleos hipercromáticos que são anormalmente grandes para o tamanho da célula. O número de mitoses é mais abundante do que o habitual, embora quase sempre obedeçam a padrões normais. A arquitetura do tecido pode ser desordenada, no entanto estas alterações estão confinadas a uma camada no interior do epitélio. 
Invasão Local 
Quase todos os tumores benignos crescem como massas expansivas que permanecem no seu local de origem e não têm a capacidade de infiltração, invasão ou metástase para locais distantes. Ao crescerem, expandem-se lentamente e levam a que se desenvolva uma faixa de tecido compacto, às vezes denominado cápsula fibrosa, que os separa do tecido hospedeiro. Essa cápsula é derivada em grande parte do estroma do tecido nativo, como resultado da atrofia das células parenquimatosas sob a pressão de expansão do tumor. Esse encapsulamento não impede o crescimento tumoral, mas mantém o tumor benigno como uma massa discreta, facilmente palpável e que pode ser cirurgicamente removida. O crescimento dos cânceres é por vezes acompanhado pela progressiva infiltração e destruição do tecido circundante. A maioria dos tumores malignos é invasiva e pode, obviamente, penetrar as paredes do órgão. Esses tumores não reconhecem as fronteiras anatômicas normais. Essa capacidade invasiva torna a sua ressecção cirúrgica difícil e, mesmo se o tumor aparenta estar bem circunscrito, é necessário eliminar uma considerável margem de tecido aparentemente normal adjacente ao tumor infiltrativo. Próximo ao desenvolvimento de metástases, a invasividade é a mais fiável característica que diferencia as lesões malignas de benignas. Tem-se observado que alguns cânceres parecem evoluir a partir de uma pré-fase referida como carcinoma in situ. Isso frequentemente ocorre em tumores de pele, mama e alguns outros sítios, sendo o melhor exemplo o carcinoma do colo uterino. Os tumores epiteliais in situ exibem as características citológicas de malignidade, sem invasão da membrana basal. Essas lesões podem ser consideradas um passo inicial de um tumor invasivo, que com o tempo vai penetrar além da membrana basal e invadir o estroma. 
Metástases 
As metástases marcam de forma inequívoca as neoplasias como malignas, porque as neoplasias benignas não metastizam. A capacidade de invasão dos tumores permite que estespenetrem nos vasos sanguíneos e linfáticos e se disseminem por todo o organismo. Com poucas exceções, todos os cânceres podem metastizar. As principais exceções são a maioria das neoplasias malignas das células gliais no sistema nervoso central (gliomas), e carcinomas basocelulares da pele. Ambos são formas de neoplasia localmente invasiva, mas raramente metastizam à distância. Em geral, os tumores mais agressivos e de mais rápido crescimento têm uma maior probabilidade de virem a metastizar. Aproximadamente 30% dos pacientes recém-diagnosticados com tumores sólidos (excluindo cânceres da pele não melanoma) apresentam-se já com metástases. A propagação metastática reduz fortemente a possibilidade de cura, portanto nenhuma conquista consegue conferir maior benefício aos pacientes do que métodos para bloquear a propagação à distância. A disseminação dos tumores pode ocorrer por diversos mecanismos, entre eles: (1) invasão direta de cavidades ou superfícies corporais; (2) disseminação linfática; (3) disseminação hematogênica.
NOMENCLATURA DE NEOPLASIAS 
Os tumores benignos e malignos têm dois componentes básicos: parênquima que é constituído por células neoplásicas e estroma que é composto por tecido conjuntivo e vasos sangüíneos. A nomenclatura dos tumores é baseada na origem das células do parênquima. A designação dos tumores baseia-se na sua histogênese e histopatologia. A sua nomenclatura depende do tecido que lhes deu origem, tipo de célula que deu origem ao tumor.
Tumores benignos 
Em geral, tumores benignos são designados pelo sufixo -oma, anexando-o ao nome da célula de origem. Tumores de células mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno decorrente de células fibroblásticas é denominado fibroma, um tumor cartilagíneo é um condroma, e um tumor de osteoblastos é um osteoma. Em contrapartida, a nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa, sendo as classificações diversas, algumas com base nas células de origem, outras, na arquitetura microscópica, e outras ainda nos seus padrões macroscópicos, como discutido a seguir. Existem, no entanto, algumas exceções a esta generalização: hepatomas, melanomas e astrocitomas são tumores malignos. Adenoma é o termo aplicado a uma neoplasia epitelial benigna que apresenta padrões glandulares, bem como para tumores derivados de glândulas, mas não necessariamente reproduzindo um padrão glandular. Neoplasias epiteliais benignas que originem projeções da superfície epitelial, quer sejam visíveis macroscopicamente, quer microscopicamente, são referidas como papilomas. Aqueles que fazem grandes massas císticas, como no ovário, são referidos como cistadenomas. Alguns tumores produzem padrões papilares que surgem em espaços císticos e são designados de cistadenomas papilíferos. Quando uma neoplasia, benigna ou maligna, produz macroscopicamente uma projeção acima da superfície mucosa, por exemplo, para o lúmen gástrico ou cólico, é denominada um pólipo. O termo pólipo é preferencialmente restrito a tumores benignos. 
Tumores malignos 
A nomenclatura dos tumores malignos basicamente segue o mesmo esquema utilizado para neoplasias benignas, com algumas adições. Na classificação dos tumores malignos, é necessário considerar a origem embrionária dos tecidos dos quais deriva o tumor. Tumores malignos que surgem no tecido mesenquimatoso são normalmente denominados sarcomas, porque apresentam pouco estroma de tecido conjuntivo e por isso são carnosos. Neoplasias malignas com origem nas células epiteliais, provenientes de qualquer uma das três camadas germinativas, são designadas como carcinomas. Os carcinomas podem ser ainda mais qualificados: 
· crescimento com padrão glandular é designado como adenocarcinoma; 
· produtor de células com aparência escamosa, em qualquer epitélio do corpo, é denominado carcinoma escamocelular.
Exceções 
É prática comum especificar, quando possível, o órgão de origem. Não raro, porém, um câncer composto por células indiferenciadas do tecido de origem desconhecida deve ser designado simplesmente como um tumor maligno pouco diferenciado ou indiferenciado. Frequentemente, a diferenciação divergente de uma única linhagem celular parenquimatosa num tecido origina os chamados tumores mistos. O melhor exemplo disto é o tumor misto de origem na glândula salivar. Estes tumores epiteliais contêm componentes dispersos num estroma misto que, às vezes, contém ilhas de cartilagem ou mesmo osso. Todos estes elementos, acredita-se, surgem a partir de células epiteliais e mioepiteliais com origem na glândula salivar, assim, a designação destas neoplasias é mais frequentemente adenoma pleomórfico . Teratomas, em contrapartida, são compostos de uma variedade de tipos de células parenquimatosas representativas de mais do que uma camada germinativa, normalmente todas as três. Estes tumores surgem a partir de células totipotentes e, portanto, são encontrados sobretudo nas gônadas; podem ainda surgir, apesar de raramente, em células primitivas sequestradas noutros locais. Estas células totipotentes diferenciam-se ao longo de diversas linhas germinais, produzindo tecidos que podem ser identificados, por exemplo, como pele, músculo, gordura, epitélio intestinal e mesmo estruturas dentárias. Um padrão é particularmente comum, visto no teratoma cístico do ovário, que se diferencia principalmente de modo a originar um tu - mor cístico revestido por pele repleta de cabelo, glândulas sebáceas e estruturas dentárias. Os teratomas podem ser tanto benignos como malignos, dependendo do seu grau de diferenciação. Os carcinomas de melanócitos foram chamados melanomas, do mesmo modo, carcinomas de origem testicular são repetidamente designados seminomas, e hepatocarcinomas são frequentemente denominados de hepatomas. Há tumores cuja nomenclatura utiliza os nomes dos cientistas que os descreveram pela primeira vez, porque sua origem demorou a ser esclarecida ou porque os nomes ficaram consagrados pelo uso. São exemplos: o linfoma de Burkitt, o sarcoma de Ewing, o sarcoma de Kaposi, o tumor de Wilms (nefroblastoma), o tumor de Krukemberg (adenocarcinoma mucinoso metastático do ovário), etc. A nomenclatura de alguns tumores não deriva de nenhum critério morfológico ou histogenético, como por exemplo, da mola hidatiforme. Existem nomenclaturas que nem sequer sugerem uma neoplasia, como é o caso da micose fungóide que se refere a um linfoma da pele. Os carcinomas e adenocarcinomas recebem nomes complementares que melhor classificam a sua morfologia macro ou microscópica. Termos como epidermoide, papilífero, seroso, mucinoso, medular e lobular são frequentemente utilizados (ex .: cistoadenocarcinoma papilífero, adenocarcinoma mucinoso ou carcinoma ductal infiltrante). A nomenclatura dos tumores é importante porque denominações específicas têm implicações clínicas específicas, mesmo entre os tumores resultantes do mesmo tecido. 
· Objetivo 02: Explicar a classificação dos tumores (sistema TNM e outros)
CLASSIFICAÇÃO INTERNACIONAL DE DOENÇAS PARA ONCOLOGIA 
Diante da variedade de classificações usadas de modo não sistematizado, em todo o mundo, torna-se evidente a dificuldade em realizar estudos comparativos entre diferentes regiões no mundo. De forma a minimizar essas dificuldades, a Organização Mundial de Saúde (OMS) vem tentando uniformizar a nomenclatura mundial tendo lançado, em vários idiomas, edições da CID-O (Classificação Internacional de Doenças – Oncologia). A CID-O é uma classificação dupla incluindo sistemas de códigos para topografia e morfologia. O código topográfico registra o local de origem do tumor por categorias de três a quarto caracteres, enquanto o código morfológico indica o tipo celular e a atividade biológica do tumor. Esta nomenclatura vem sendo usada por um grande número de especialistas em todo o mundo, inclusive no Brasil.
GRADUAÇÃO E ESTADIAMENTO DOS TUMORES MALIGNOS 
Graduação Histológica 
A graduação histológica de um tumor é baseada no grau de diferenciação das células tumorais e no número de mitosesdentro do tumor como presumível correlação entre a neoplasia e a sua agressividade. Isto é, este sistema de classificação é uma medida da anaplasia celular (reversão da diferenciação) na amostra de tumor, e é baseado na sua semelhança com as células do tecido normal que se presume que tenha dado origem ao tumor. O número de mitoses exprime-se pelo número encontrado em, pelo menos, dez campos microscópicos de grande aumento. Os critérios para os diferentes graus variam de acordo com cada tipo de neoplasia. Além disso, alguns tumores podem modificar este grau, à medida que evoluem, tornando-se geralmente menos diferenciados. Com base nestes critérios, os tumores podem ser classificados como de grau I (75 a 100% diferenciados), de grau II (50 a 70%), grau III (25 a 50%) ou grau IV (0 a 25%). As implicações clínicas dos graus de diferenciação traduzem-se na maior rapidez de crescimento dos tumores menos diferenciados em relação aos mais diferenciados de mesmas histogêneses e localização. Embora a gradação histológica seja útil, a correlação histológica entre a aparência e o comportamento biológico encontra-se muito longe de ser perfeita. 
Estadiamento 
O estadiamento do câncer é baseado no tamanho da lesão primária, no seu grau de disseminação para gânglios linfáticos regionais, bem como na presença ou ausência de metástases por via sanguínea. O grande sistema de estadiamento atualmente em uso foi desenvolvido por duas grandes agências, a Union for International Control of Cancer (UICC) e a American Joint Committee on Cancer (AJCC). Alguns dos objetivos deste sistema de classificação são: 
1. ajudar o oncologista no planejamento do tratamento; 
2. providenciar categorias de forma a prever o prognóstico e avaliar os resultados do tratamento;
3. facilitar a troca de informação. 
Este sistema de classificação utiliza o chamado o TNM: tamanho do tumor primário (T); extensão da disseminação para linfonodos regionais (N); presença ou não de metástases (M). O estadiamento TNM varia para cada tipo de câncer, mas existem princípios gerais. Com a crescente dimensão, a lesão primária é caracterizada de T1 a T4, T0 é adicionado para indicar apenas uma lesão no local. N0 significaria o não envolvimento de gânglios linfáticos, enquanto N1 a N3 denotam o envolvimento de um maior número e variedade de gânglios. M0 significa sem metástases distantes, enquanto o M1 ou por vezes M2 indicam a presença de metástases por via sanguínea e um parecer sobre a sua quantidade. Alguns exemplos de estadiamento são demonstrados na Tabela 2.3. 
A combinação das diversas variantes de T, N e M determinam o estádio clínico do doente que varia de I a IV. Um exemplo da combinação TNM e sua correlação com o estado clínico é apresentado na Tabela 2.4 para o câncer do pulmão. O estadiamento da doença neoplásica tem assumido grande importância na escolha da melhor forma de terapia para o paciente. Não é demais repetir que o estadiamento tem provado ser de maior valor clínico. Em alguns casos, como no caso do câncer pulmonar, o estadiamento tem sido muitas vezes auxiliado por técnicas de imagem, como a tomografia de emissão de pósitrons-PET.
CONCLUSÃO 
Sem a classificação de tumores, as avaliações biológicas de amostras de tumores individuais não poderiam ser generalizadas para outros tumores, e as propriedades comuns a uma classe de tumores não poderiam ser distinguidas de complexos sistemas biológicos. A morfologia, até mesmo numa era pós-genômica, é de enorme valor para os patologistas no diagnóstico de novos tumores ou novas variantes clínicas de tumores conhecidos que possuem determinadas características moleculares. O reconhecimento de lesões precoces tem sido extremamente importante, por exemplo, o exame citológico de células cervicais e o tratamento de lesões precocemente resultou numa drástica diminuição da mortalidade devida a câncer cervical. Dessa mesma forma, o estadiamento tumoral na altura do diagnóstico é um fator-chave que define não só o prognóstico, como também é um elemento crítico na determinação do tratamento apropriado.
· Objetivo 03: Relacionar os hábitos de vida com o surgimento do câncer
Muitos casos de câncer têm origem genética ou são causados por infecções ou vírus, não sendo possível controlar seu aparecimento. Entretanto, muitos fatores ambientais e hábitos de vida são sabidamente geradores de alterações celulares que favorecem o surgimento de diversos tipos de cânceres.
As modificações dos fatores ambientais ou hábitos de vida podem influenciar positivamente no crescimento do tumor inibindo sua rápida evolução, pois tais fatores são responsáveis por mais de 1/3 das mortes por câncer no mundo. Sabemos que 75% dos cânceres podem ser prevenidos pelo controle dos hábitos de vida de fatores oriundos do ambiente externo.
Segundo dados do Instituto Nacional do Câncer (Inca) a maior parte dos casos de câncer não se deve unicamente à hereditariedade, embora a herança genética seja relevante na formação de cânceres. Muitos casos da doença, cerca de 80%, estão intimamente ligados aos hábitos de vida e causas externas: o ambiente ocupacional (indústrias químicas e afins), o ambiente de consumo (alimentos, medicamentos) e o ambiente social e cultural.
1. O CONSUMO DE ÁLCOOL é outro fator de risco para o desenvolvimento de câncer. Ingerir bebidas alcoólicas, mesmo que moderadamente, pode ser muito prejudicial. Quando o etanol entra no organismo humano ele é metabolizado e a partir desse processo surge uma substância, chamada acetaldeído, que tem ação parecida com a do formaldeído, substância que entra no DNA e o altera, dando origem a células cancerígenas. A maioria das pessoas tem em seu organismo uma eficaz proteção contra a ação do acetaldeído, uma enzima (desidrogenase) que o transforma em acetato, não sendo danoso ao organismo. Entretanto, estima-se que mais de 1,6 bilhão de asiáticos e americanos nativos do Alasca não possuem essa enzima, o que os torna mais propensos a desenvolver câncer. O consumo excessivo de álcool pode causar vários tipos de cânceres, entre eles: 
a. Câncer de boca: o acetaldeído entra nas células bucais do indivíduo que ingere o álcool, modificando o DNA dentro destas células gerando assim o câncer. Testes feitos com pacientes mostram que, em quatro horas após a ingestão de bebida alcoólica, os níveis de DNA alterado aumentam em 100 vezes nas células da boca, diminuindo após 24 horas do consumo.
b. Câncer de fígado: o abuso do consumo de álcool pode causar prejuízo às células hepáticas, causando assim lesões ao fígado, uma vez que este órgão é o responsável pela metabolização do álcool no organismo.
2. O principal responsável pelo câncer de pulmão é o tabagismo: a exposição, seja ela prolongada ou não, à fumaça do cigarro pode causar câncer de pulmão. As chances de desenvolver a doença aumentam muito quando o indivíduo possui tendência a ter câncer (geralmente quando há casos na família). O cigarro possui mais de 4 mil substâncias na forma de gases e partículas, sendo que aproximadamente 60 delas são consideradas cancerígenas. Quando alguém fuma, quem está perto também inala tais substâncias (fumante passivo), que são liberadas no ar, fazendo com que os genes das células das vias respiratórias sofram mutação. A mutação muda a organização dos genes, fazendo com que as células fiquem doentes. As células doentes se multiplicam, formando o câncer. O fumante passivo pode sofrer, além de câncer de pulmão, outros tipos de cânceres, assim como o fumante ativo. Dois tipos de câncer sofrem grande influência do tabagismo:
a. Câncer de boca: na fumaça do cigarro está presente uma substância chamada benzopireno que reage com o DNA humano, modificando a reprodução celular e gerando câncer. Além disso, a fumaça que entra na boca durante uma tragada pode estar a uma temperatura de aproximadamente 70ºC, o que causa ferimentos que podem gerar tumores. Fumantes ativos apresentam de 10 a 15% mais chances de desenvolver câncer de boca do que os fumantes passivos, entretanto, quem para de fumar tem, após aproximadamentedez anos, as mesmas chances de ter câncer que um não fumante.
b. Câncer de pulmão: a nicotina presente no cigarro torna possíveis respostas imunes do organismo em relação ao crescimento de células malignas insatisfatórias e insuficientes, aumentando o risco de desenvolver esse tipo de câncer. Mulheres que fumam ou já foram fumantes e fazem terapia hormonal têm maior risco de ter a doença.
· Objetivo 04: Explicar o exame Foundation One CDx
É um teste abrangente de perfil genômico que identifica com alta precisão alterações genômicas em genes associados com diferentes tumores sólidos, para guiar decisões terapêuticas.
O teste sequencia simultaneamente a região de codificação de 315 genes relacionados ao câncer e ainda introns de 28 genes que apresentam frequentemente rearranjos ou alterações no câncer
· Auxilia na definição do plano terapêutico
· Utiliza tecnologia NGS (sequenciamento de nova geração)
· Rastreamento abrangente de alterações genéticas, incluindo mutações pontuais, inserções e deleções, amplificações, fusões gênicas e carga mutacional (tumor mutation burden).
· Referências:
FREITAS, Renata. Fundamentos de Oncologia Molecular. 2016
MINISTÉRIO DA SAÚDE e Instituto Nacional de Câncer (INCA). ABC do câncer : abordagens básicas para o controle do câncer. 2011
Site do INCA. O que causa câncer?. 2018
PRADO, Bernadete. Influência dos hábitos de vida no desenvolvimento do câncer. Rev. Ciência e Cultura. 2014
Site Fleury Genômica. Foundation One
ATAIDE, et al. Correlação do nível de alfafetoproteína, índice de sobrevida e recidiva tumoral em pacientes submetidos a transplantes hepáticos. Arquivo Brasileiro de Cirurgia Digestiva. 2011