Inflamação cronica

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Inflamação Crônica 
Referencia Bibliografica:Robbins e Cotran 
Patologia-Bases Patológicas das doenças 9ed 
Capítulo 3:Inflamação e Reparo. 
 
 
A inflamação crônica é a inflamação de duração 
prolongada (semanas ou meses) em que a 
inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de 
reparo coexistem em variadas combinações. Ela 
sucede a inflamação aguda, ou pode se iniciar 
insidiosamente, como uma resposta de baixo 
grau e latente, sem nenhuma manifestação 
prévia de uma reação aguda. 
 
 
 
 
 
 
Causas da Inflamação Crônica 
 
 
Infecções persistentes: 
Por microrganismos que são difíceis de eliminar, 
tais como micobactérias e certos vírus, fungos e 
parasitas. Esses organismos frequentemente 
estimulam uma reação imunológica chamada de 
hipersensibilidade do tipo tardia .Algumas vezes, 
a resposta inflamatória tem um padrão específico 
chamado de reação granulomatosa . Em outros 
casos, uma inflamação aguda não resolvida pode 
progredir para uma inflamação crônica, como 
ocorre na infecção bacteriana aguda pulmonar, 
que evolui para um abscesso crônico. 
Doenças de Hipersensibilidade: 
A inflamação crônica desempenha papel 
relevante no grupo de doenças que são causadas 
pela ativação excessiva ou inapropriada do 
sistema imunológico. Sob certas circunstâncias, 
as reações imunológicas se desenvolvem contra 
os tecidos do próprio indivíduo, levando às 
doenças autoimunes. 
Nessas doenças, os autoantígenos estimulam 
uma reação imunológica autoperpetuante que 
resulta em dano tecidual crônico e inflamação; 
exemplos de tais doenças são artrite reumatoide 
e esclerose múltipla. 
Em outros casos, a inflamação crônica é o 
resultado de respostas imunológicas não 
reguladas contra microrganismos, como na 
doença intestinal inflamatória. As respostas 
imunológicas contra substâncias ambientais 
comuns são a causa das doenças alérgicas, tais 
como asma brônquica. 
Devido ao fato de as reações autoimunes e 
alérgicas serem inapropriadamente deflagradas 
contra os antígenos que normalmente são 
inofensivos, estas não atendem a propósitos úteis 
e causam somente doença. Tais doenças podem 
mostrar padrões morfológicos de inflamação 
aguda e crônica misturados porque são 
caracterizadas por episódios repetidos de 
inflamação. A fibrose pode dominar os estádios 
tardios. 
Exposição Prolongada a agentes potencialmente 
tóxicos,tanto exógenos quanto endógenos: 
Um exemplo de agente exógeno é a partícula de 
sílica, um material inanimado não degradável 
que, quando inalado por períodos prolongados, 
resulta em uma doença inflamatória pulmonar 
chamada silicose. 
A aterosclerose é um processo inflamatório 
crônico da parede arterial induzido, pelo menos 
em parte, pela excessiva produção e deposição 
tecidual de colesterol endógeno e outros lipídios. 
Algumas formas de inflamação crônica podem ser 
importantes na patogênese das doenças que não 
são convencionalmente consideradas distúrbios 
inflamatórios. Incluem doenças 
neurodegenerativas como a doença de 
Alzheimer, a síndrome metabólica e o diabetes 
do tipo 2, além de certas neoplasias em que as 
reações inflamatórias promovem o 
desenvolvimento de tumores. 
Características Morfológicas 
 
Ao contrário da inflamação aguda, que é marcada 
por alterações vasculares, edema(não tão 
presentes na crônica) e infiltração 
predominantemente neutrofílica, a inflamação 
crônica é caracterizada por: 
Infiltração com células Mononucleares: Que 
incluem macrófagos,linfócitos e plasmócitos 
Destruição tecidual:Induzida pelo agente 
agressor persistente ou pelas células 
Inflamatórias 
Tentativa de Reparo: pela substituição do tecido 
danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela 
proliferação de pequenos vasos sanguíneos 
(angiogênese) e, em particular, fibrose. 
 
A), Inflamação crônica no pulmão, mostrando 
todas as três alterações histológicas 
características: (1) coleção de células 
inflamatórias crônicas (*), (2) destruição do 
parênquima (os alvéolos normais são substituídos 
por espaços revestidos pelos epitélios cuboides, 
cabeças de seta), e (3) substituição por tecido 
conjuntivo (fibrose, setas). 
B) Em contraste, na inflamação aguda do pulmão 
(broncopneumonia aguda), os neutrófilos 
preenchem os espaços alveolares, e os vasos 
sanguíneos são congestos. 
Células e Mediadores da Inflamação 
Crônica 
A combinação de infiltração leucocitária, dano 
tecidual e fibrose, que caracteriza a inflamação 
crônica, resulta da ativação local de vários tipos 
celulares e da produção de mediadores. 
 
Função dos Macrófagos: 
As células dominantes na maioria das reações 
inflamatórias crônicas são os macrófagos, que 
contribuem com a reação ao secretar citocinas e 
fatores de crescimento que agem em várias 
células, destruindo invasores estranhos e tecidos, 
bem como ativando outras células, em especial 
os linfócitos T. Os macrófagos são fagócitos 
profissionais que agem como filtros para 
partículas, microrganismos e célula senescentes. 
Eles também funcionam como células efetoras 
que eliminam microrganismos nas respostas 
imunológicas e humorais celulares. Mas também 
desempenham muitos outros papéis na 
inflamação e no reparo. 
Os macrófagos são células teciduais derivadas de 
células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, 
bem como de células progenitoras no saco 
vitelino embrionário e no fígado do feto durante 
o desenvolvimento inicial . As células circulantes 
dessa linhagem são conhecidas como monócitos. 
Os macrófagos estão normalmente espalhados de 
maneira difusa na maioria dos tecidos 
conjuntivos. Além disso, são encontrados em 
locais específicos, em órgãos como fígado (onde 
são chamados de células de Kupffer), baço e 
linfonodos (chamados de histiócitos sinusais), 
sistema nervoso central (micróglias) e pulmões 
(macrófagos alveolares). Juntas, essas células 
compõem o sistema fagocitário mononuclear, 
também conhecido pelo nome mais antigo (e 
incorreto) de sistema reticuloendotelial. 
O extravasamento dos monócitos é regido pelos 
mesmos fatores envolvidos na emigração dos 
neutrófilos; ou seja, as moléculas de adesão e os 
mediadores químicos com propriedades 
quimiotáticas e de ativação. 
Há duas principais de ativação dos 
Macrófagos,chamadas de clássica e alternativa: 
 
 
Via clássica: 
Pode ser induzida por produtos microbianos 
como a endotoxina, que se liga aos TLRs e outros 
sensores; pelos sinais derivados de células T, com 
destaque para a importância da citocina IFN-γ, 
nas respostas imunológicas; ou por substâncias 
estranhas incluindo cristais e partículas. Os 
macrófagos classicamente ativados (também 
chamados de M1) produzem NO e ERO, além de 
suprarregular as enzimas lisossômicas, resultando 
no aumento da habilidade de eliminar 
organismos ingeridos e secretar citocinas que 
estimulam a inflamação. Esses macrófagos são 
importantes para a defesa do hospedeiro contra 
microrganismos e em muitas reações 
inflamatórias. Conforme já discutido no contexto 
da inflamação aguda e da ativação dos leucócitos, 
as mesmas células ativadas são capazes de lesar 
tecidos normais. 
Via Alternativa: 
E induzida por outras citocinas além do IFN-γ, tais 
como a IL-4 e a IL-13, produzidas pelos linfócitos 
T e por outras células. Esses macrófagos não são 
ativamente microbicidas, e as citocinas podem 
inibir a via clássica de ativação; em vez disso, a 
principal função dos macrófagos (M2) ativados de 
maneira alternativa consiste em atuar no reparo 
tecidual. Eles secretam fatores de crescimento 
que promovem a angiogênese, ativam os 
fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
Parece plausível que, em resposta à maioria dos 
estímulos lesivos, a primeira via de ativação seja a 
clássica, projetada para destruir os agentes 
agressores, seguindo-se, então, a ativação 
alternativa, que dá início ao reparo tecidual. No 
entanto, essasequência tão precisa não é bem 
documentada na maioria das reações 
inflamatórias. 
Os produtos dos macrófagos ativados eliminam 
os agentes lesivos da mesma forma que fazem 
os microrganismos e o início do processo de 
reparo, mas também são responsáveis por 
grande parte da lesão tecidual na inflamação 
crônica. 
Varias funções dos macrófagos são vitais para o 
desenvolvimento e a persistência da Inflamação 
crônica e da lesão tecidual que a acompanha: 
 
- Os macrofagos assim como os neutrófilos 
ingerem e eliminam os microorganismos e os 
tecidos mortos 
- Os macrófagos iniciam o processo de reparo 
tecidual e estão envolvidos na formação de 
cicatrizes e fibrose 
- Os macrófagos secretam mediadores da 
inflamação, tais como as citocinas (TNF, IL-1, 
quimiocinas e outras, e eicosanoides). Dessa 
forma, os macrófagos são essenciais para a 
iniciação e a propagação das reações 
inflamatórias. 
- Os macrófagos apresentam antígenos para os 
linfócitos T e respondem a sinais das células T, 
configurando, dessa forma, uma cadeia de 
retroalimentação que é essencial para a defesa 
contra muitos microrganismos por respostas 
imunológicas mediadas por células. 
Seu impressionante arsenal de mediadores faz 
dos macrófagos poderosos aliados na defesa do 
corpo contra os invasores indesejados, mas o 
mesmo armamento também pode produzir 
destruição tecidual considerável quando os 
macrófagos são ativados excessivamente ou de 
maneira imprópria. É por causa das atividades 
desses macrófagos que a destruição tecidual é 
uma das características da inflamação crônica. 
Algumas vezes, se o irritante é eliminado, os 
macrófagos, por fim, desaparecem (ou morrendo 
ou tomando o caminho dos vasos linfáticos e 
linfonodos). Em outras, o acúmulo de macrófagos 
persiste como resultado do recrutamento 
contínuo a partir da circulação e da proliferação 
local no sítio da inflamação. 
 
 
Função dos Linfócitos 
Os microrganismos e outros antígenos do 
ambiente ativam os linfócitos T e B, o que 
amplifica e propaga a inflamação crônica. Embora 
a função principal desses linfócitos seja a de 
mediadores da imunidade adaptativa, que 
fornece defesa contra patógenos infecciosos, 
essas células estão frequentemente presentes na 
inflamação crônica. Quando são ativadas, a 
inflamação tende a ser persistente e grave. 
Algumas das reações inflamatórias crônicas mais 
intensas, como a inflamação granulomatosa, 
dependem das respostas linfocitárias. Os 
linfócitos podem ser a população dominante na 
inflamação crônica vista em doenças autoimunes 
e em outras doenças de hipersensibilidade. 
Os linfócitos T e B (efetor e memória) 
estimulados pelos antígenos usam vários pares de 
moléculas de adesão (selectinas, integrinas e seus 
ligantes) e quimiocinas para migrar para os locais 
de inflamação. As citocinas dos macrófagos 
ativados, principalmente TNF, IL-1 e quimiocinas, 
promovem o recrutamento de leucócitos, 
preparando o campo para a persistência da 
resposta inflamatória. 
Em virtude de sua habilidade de secretar 
citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem 
inflamação e influenciam a natureza da reação 
inflamatória. Essas células T aumentam de modo 
acentuado a reação inflamatória inicial que é 
induzida pelo reconhecimento de microrganismos 
e células mortas como parte da imunidade inata. 
Há três subtipos de células T CD4+ que secretam 
espécies diferentes de citocinas e produzem tipos 
de inflamação distintos. 
Os linfócitos B ativados e os plasmócitos 
produtores de anticorpos estão presentes com 
freqüência nos locais de inflamação crônica. Os 
anticorpos podem ser específicos para antígenos 
persistentes estranhos, ou do próprio organismo 
no local da inflamação ou contra os componentes 
de tecido alterado. No entanto, a especificidade e 
até mesmo a importância dos anticorpos na 
maioria dos distúrbios inflamatórios crônicos são 
incertas. 
Em algumas reações inflamatórias crônicas, os 
linfócitos acumulados, as células apresentadoras 
de antígenos e os plasmócitos se agrupam para 
formar tecidos linfoides que lembram linfonodos. 
Eles são chamados de órgãos linfoides terciários; 
esse tipo de organogênese linfoide é 
frequentemente visto na sinóvia de pacientes 
com artrite reumatoide de longa duração e na 
tireoide no caso de tireoidite de Hashimoto. 
Pressupôs-se que a formação local de órgãos 
linfoides pode perpetuar a reação imunológica, 
porém a importância dessas estruturas ainda não 
está estabelecida. 
Função dos Eosinófilos 
Os eosinófilos são abundantes nas reações 
imunológicas mediadas por IgE e em infecções 
parasitárias .Seu recrutamento é acionado pelas 
moléculas de adesão, de modo similar àquele 
usado pelos neutrófilos e por quimiocinas 
específicas (p. ex., eotaxina) leucocitárias e 
células epiteliais. Os eosinófilos têm grânulos 
contendo a proteína básica principal, uma 
proteína altamente catiônica que é tóxica para 
parasitas, mas também causa lise das células 
epiteliais dos mamíferos. Por isso os eosinófilos 
são benéficos ao controle das infecções 
parasitárias, mas também contribuem para o 
dano tecidual nas reações imunológicas, como, 
por exemplo, alergias. 
Função dos Mastócitos 
Os mastócitos são amplamente distribuídos nos 
tecidos conjuntivos e participam de ambas as 
reações inflamatórias, aguda e crônica. Os 
mastócitos expressam em sua superfície o 
receptor (Fc RI) que liga a porção Fc do anticorpo 
IgE. Nas reações de hipersensibilidade imediata, 
os anticorpos IgE ligados aos receptores Fc das 
células reconhecem especificamente o antígeno, 
desencadeando, assim, a desgranulação e a 
liberação de mediadores como histamina e 
prostaglandinas. 
Esse tipo de resposta ocorre durante as reações 
alérgicas aos alimentos, veneno de insetos ou 
fármacos, algumas vezes com resultados 
catastróficos (p. ex., choque anafilático). Os 
mastócitos também estão presentes nas reações 
inflamatórias crônicas e, pelo fato de secretarem 
um grande número de citocinas, podem 
promover reações inflamatórias em diferentes 
situações. 
Função dos Neutrofilos 
Embora os neutrófilos sejam característicos da 
inflamação aguda, muitas formas de inflamação 
crônica que duram por meses continuam a 
mostrar grandes números de neutrófilos, 
induzidos tanto por microrganismos persistentes 
quanto por mediadores produzidos pelos 
macrófagos ativados e linfócitos T. Na infecção 
bacteriana crônica do osso (osteomielite), um 
exsudato neutrofílico pode persistir por muitos 
meses. Os neutrófilos também são importantes 
no caso da lesão crônica induzida nos pulmões 
por tabagismo e outros estímulos 
irritantes. Esse padrão de inflamação é chamado 
de agudo e crônico. 
Classificação Etiológica e Morfológica 
dos Processos Inflamatórios Crônicos 
 
Inflamação Crônica Inespecífica 
-Não forma Granuloma 
-Infiltrado inflamatório predominantemente 
linfomononuclear 
- Pode formar folículos linfóides 
-Tecido de granulação 
-Angiogenese e fibrose 
 
 
Inflamação Granulomatosa 
A inflamação granulomatosa é uma forma de 
inflamação crônica caracterizada por coleções de 
macrófagos ativos, frequentemente com 
linfócitos T, e, algumas vezes, associada à necrose 
central. A formação de granulomas é uma 
tentativa celular de conter um agente agressor 
difícil de eliminar. Nessa tentativa, comumente 
existe intensa ativação dos linfócitos T levando à 
ativação dos macrófagos, que pode causar lesão 
aos tecidos normais. Os macrófagos ativos 
podem desenvolver um citoplasma abundante e 
começar a se parecer com células epiteliais, 
sendo chamados de células epitelioides. Alguns 
macrófagos ativos podem fundir-se, formando 
células gigantes multinucleares. 
 
 
 
 
Existem dois tipos de Granulomas que diferem 
em suas patogêneses: 
Granulomas não imunogênicos ou de 
corpos estranhos: 
Os granulomas de corpos estranhos são formadospor corpos estranhos relativamente inertes, na 
ausência de respostas imunológicas mediadas por 
células T. Tipicamente, os granulomas de corpos 
estranhos se formam em torno de materiais 
como talco (associado ao abuso de droga 
intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam 
grandes o suficiente para impedir a fagocitose 
por um único macrófago e não estimular 
nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. 
As células epitelioides e as células gigantes são 
depositadas na superfície do corpo estranho. 
Usualmente, o material estranho pode ser 
identificado no centro do granuloma, em especial 
quando visto com luz polarizada, onde ele 
aparece refratário. 
 
 
Granulomas Imunes ou 
Imunogênicos 
Os granulomas imunes são causados por uma 
variedade de agentes capazes de induzir a 
resposta imunológica mediada por célula T .Em 
geral, esse tipo de resposta imunológica produz 
granulomas quando é difícil eliminar o agente 
iniciador, como é o caso de um microrganismo 
persistente ou autoantígeno. 
Em tais respostas, os macrófagos ativam as 
células T para produzir citocinas, como a IL-2, a 
qual ativa outras células T, perpetuando a 
resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos. 
Ainda não se estabeleceu quais citocinas 
ativadoras de macrófagos (IL-4 ou IFN-γ) 
transformam as células em células epitelioides e 
células multinucleares gigantes. 
Causado por microrganismos, que estimulam 
uma resposta imunológica. Ex. tuberculose, 
hanseníase,sífilis, sarcoidose, fungos... 
Microrganismo é difícil de ser eliminado e forma-
se o granuloma. 
São causados por uma variedade de agentes 
capazes de induzir a resposta imunológica 
mediada por célula T 
Presença de linfócitos T, macrófagos e células 
epitelioides compondo o granuloma. 
 
 
 
 
Morfologia dos Granulomas 
Os macrófagos ativos nos granulomas têm um 
citoplasma granular rosa com limites celulares 
indistintos, e são chamados células epitelioides, 
devido à sua semelhança com os epitélios. Os 
agregados de macrófagos epitelioides são 
circundados por um colar de linfócitos. 
Granulomas mais antigos podem apresentar uma 
orla de fibroblastos e tecido conjuntivo. Com 
frequência, mas não invariavelmente, as células 
multinucleares gigantes de 40 a 50 μm de 
diâmetro são encontradas nos granulomas, sendo 
chamadas de células gigantes de Langhans. Elas 
consistem em uma grande massa de citoplasma e 
muitos núcleos, e derivam da fusão de múltiplos 
macrófagos ativos. Nos granulomas associados a 
certos organismos infecciosos (a maioria 
classificada como Mycobacterium tuberculosis), 
uma combinação de hipóxia e lesão mediada por 
radicais livres conduz a uma zona central de 
necrose. 
Macroscopicamente, essa zona tem aparência 
granular e é semelhante a queijo, e é, portanto, 
chamada necrose caseosa. Microscopicamente, 
esse material necrótico aparece como resíduos 
amorfos, sem estrutura, eosinófilos e granulares, 
com perda completa de detalhes celulares. Os 
granulomas na doença de Crohn, sarcoidose e em 
reações a corpos estranhos tendem a não ter 
centros necróticos, sendo denominados de não 
caseosos. A resolução dos granulomas é 
acompanhada por fibrose, que, por vezes, pode 
ser extensa. 
 
Os granulomas são encontrados em certas 
situações específicas; o reconhecimento do 
padrão granulomatoso é importante devido ao 
número limitado de condições (algumas com 
risco à vida) que o causam. 
Na presença de respostas de células T 
persistentes a certos microrganismos (p. ex., M. 
tuberculosis, Treponema pallidum, ou fungos), as 
citocinas derivadas de células T são responsáveis 
pela ativação crônica de macrófagos e pela 
formação de granulomas. Os granulomas 
também podem desenvolver-se em algumas 
doenças inflamatórias imunomediadas, com 
destaque para a doença de Crohn – um tipo de 
doença intestinal inflamatória e uma causa 
importante de inflamação granulomatosa nos 
Estados Unidos –, e na doença de etiologia 
desconhecida chamada sarcoidose. 
A tuberculose é o protótipo da doença 
granulomatosa causada pela infecção, e sempre 
deve ser levada em consideração como a causa 
quando os granulomas são identificados. 
Nessa doença, o granuloma é referido como 
tubérculo. Os padrões morfológicos em várias 
doenças granulomatosas podem ser 
suficientemente diferentes para permitir um 
diagnóstico razoavelmente preciso por um 
patologista experiente; entretanto, existem 
tantas apresentações atípicas que sempre é 
necessário identificar o agente etiológico 
específico por colorações especiais para 
microrganismos (p. ex., coloração para bacilos 
ácido- resistentes para bacilos da tuberculose), 
por métodos de cultura (p. ex., na tuberculose e 
nas doenças fúngicas), por técnicas moleculares 
(p. ex., a reação em cadeia da polimerase na 
tuberculose) e por sorologia (p. ex., na sífilis). 
Tipos de doenças Granulomatosas 
 
CASOS CLINICOS 
 
Granuloma Imunogenico com necrose caseosa causado pela infecção de Mycobacterium 
tuberculosis(tuberculose) 
 
 
Granuloma não imunogênico não 
caseoso causado por uma substancia exógena Inerte no caso o silicone.