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– 1 Anemia Megaloblástica ➔ É um distúrbio em que há BLOQUEIO NA SÍNTESE DE DNA, causando uma divisão celular lenta com ASSINCRONIA de maturação entre núcleo-citoplasma, em que o núcleo se prepara para uma divisão que NÃO OCORRE – as células ficam com aspecto de MEGALOBLASTOSE (núcleo desproporcionalmente maior). As células mais afetadas são aquelas com RENOVAÇÃO RÁPIDA, sendo, principalmente, as da MEDULA ÓSSEA e as da MUCOSA GASTRINTESTINAL. Laboratorialmente, esta anemia é marcada por MACROCITOSE (aumento do Volume Corpuscular Médio) – vale destacar que nem toda macrocitose é por anemia megaloblástica, podendo ser, também, por anemia hemolítica, síndrome mielodisplásica, hipotireoidismo. Quando produzidas estas células com anormalidades nucleares, a própria medula as reconhece como defeituosas, precipitando uma APOPTOSE no interior da medula, o que causa uma ERITROPOIESE INEFICAZ! ➔ Até que se prove o contrário, uma anemia megaloblástica é decorrente de CARÊNCIA DE B12 (cianocobalamina) e/ou ÁCIDO FÓLICO (folato), que são cofatores importantes durante a síntese de DNA. Além destas, outros mecanismos exógenos podem interferir no DNA, como medicamentos que BLOQUEIAM A SÍNTESE DO DNA (antagonistas de purinas e pirimidinas – imunossupressores, quimioterápicos) ou que interferem no METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO (metotrexato, anticonvulsivantes) ➔ 1. A principal fonte do folato é a ingestão de VEGETAIS VERDES FRESCOS, embora também possa se encontrado em fígado, aveia e algumas frutas sob a forma de POLIGLUTAMATO – o cozimento desses alimentos pode destruir até 90% do folato!!! Normalmente, a necessidade diária de folato gira em torno de 50-200 microgramas, sendo maior de acordo com a demanda metabólica, como na gravidez, lactação ou hemólise quando os valores podem chegar até a 200-800 microgramas/dia. ➔ Absorção – A absorção do folato ocorre no DUODENO e no JEJUNO PROXIMAL (mesmos locais de absorção do ferro), onde existem ENZIMAS CARBOXIPEPTIDADES nas microvilosidades que convertem POLIGLUTAMATO (ácido fólico dos alimentos) em MONO ou DIGLUTAMATO para que haja absorção!! ➔ Transporte – Após absorvido, o folato circula sob a forma de METIL- TETRAIDROFOLATO (MHTF) = MONOGLUTAMATO ligado a proteínas. Ao penetrar nas células, esse grupamento METIL do MHTF é retirado por uma enzima DEPENDENTE DE B12 = METIONINA SINTASE, produzindo o TETRAIDROFOLATO (THF) = POLIGLUTAMATO = FORMA ATIVA DA VITAMINA. Perceba que aqui há uma DEPENDÊNCIA do folato da vitamina B12!!!! ➔ Armazenamento – O maior depósito de folato do corpo encontra-se no FÍGADO, sendo esta vitamina liberada na BILE por onde alcançará o JEJUNO e será reabsorvida (ciclo entero-hepático do folato). ➔ Deficiência de Folato – O balanço negativo entre ingestão e consumo de folato costuma acontecer quando há uma DIETA INADEQUADA (má absorção ou demanda elevada). Naturalmente, o estoque de folato dura pouco no – 2 organismo, uma vez que é uma VITAMINA HIDROSSOLÚVEL, então os sinais de deficiência se desenvolvem cerca de 4-5 meses após o início das perdas!! o Má absorção – Pode ser consequência de um distúrbio primário da MUCOSA DUODENOJEJUNAL (doença celíaca) ou do uso de FÁRMACOS que interferem nessa absorção (sulfassalazina e alguns anticonvulsivantes). 2. Estruturalmente, é uma vitamina muito semelhante ao grupamento Heme da Hb, porém, por não ser sintetizada do corpo humano, precisa de ingestão exógena (por isso é chamada vitamina). A cobalamina é encontrada em abundância em alimentos de origem ANIMAL, como carnes, ovos e laticínios, sendo escassa naqueles alimentos de origem vegetal, o que corrobora para o desenvolvimento de deficiência de B12 naqueles indivíduos vegetarianos estritos. A necessidade diária de B12 é muito pequena (2,5 micrograma/dia), além de seu estoque corporal (fígado) ser muito duradouro – devido a isso, seria preciso 10-15 anos de dieta pobre em B12 (com absorção normal) para que houvessem sinais de deficiência dela. Diante das características dessa vitamina, percebe-se que por ser muito abundante em alimentos de origem animal e por haver uma baixa necessidade diária desta, condições com deficiência de B12 estão mais associadas a MÁ ABSORÇÃO do que a INGESTÃO INSUFICIENTE. ➔ Absorção – Na dieta a B12 sempre está ligada a PROTEÍNAS ALIMENTARES, por isso precisa da ação do ácido gástrico e da pepsina para a absorção. Ao sofrer a ação dessas substâncias, a B12 imediatamente se liga a uma GLICOPROTEINA = LIGANTE R, que é secretado na saliva e na mucosa gástrica. Já no duodeno, o complexo B12+R é dissolvido pela ação de proteases pancreáticas, permitindo a nova junção entre B12+FATOR INTRÍNSECO (FI), que é um fator liberado pelas células parietais da mucosa gástrica. Este complexo B12+FI é resistente a degradação proteolítica do duodeno e segue até o ÍLEO DISTAL, onde existem receptores na mucosa para a B12, quando, finalmente, será absorvida. Já no ENTERÓCITO, a B12 se liga a uma nova proteína transportadora = TRANSCOBALAMINA II (TC II) que irá carrega-la para o plasma. A TC II é uma proteína de MEIA VIDA CURTA, rapidamente liberando a B12 que irá se ligar a TRANSCOBALAMINA I e TRANSCOBALAMINA III. – 3 3. ➔ Ácido Fólico – A principal função do folato é TRANSFERIR METILENO (reação de metilação) para aceptores, originando as BASES NITROGENADAS (purinas e pirimidinas) componentes do DNA. O folato que doa o metileno é o TETRAIDROFOLATO, ou seja, aquele folato que já sofreu a metilação, sendo, depois dessa doação, chamado de DIIDROFOLATO (DHF). Para formar novamente THF, é necessária a ação de uma enzima = DIIDROFOLATO REDUTASE!! ➔ Vitamina B12 – A cobalamina é COFATOR de duas reações importantes: o Metabolismo do Folato – a cobalamina é responsável por ativar o METILTETRAIDROFOLATO em TETRAIDROFOLATO por meio da ENZIMA METIONINA REDUTASE que usa a b12 como cofator!! Nessa reação, o METIL é transferido para a HOMOCISTEÍNA (um aminoácido), formando a METIONINA. Então a deficiência de cobalamina impediria a formação de THF, causando uma DEFICIÊNCIA DE FOLATO e, consequentemente, um PREJUÍZO NA SÍNTESE DE DNA. É por isso que a reposição de folato deve ser feita conjuntamente a de B12. Além disso, a deficiência de B12 ainda causa um aumento de HOMOCISTEÍNA (pela não formação de metionina), que pode ser lesiva ao endotélio!! o Conversão de Metilmalonil CoA em Succinil CoA – Na deficiência de cobalamina (somente cobalamina!!), os níveis séricos e urinários de ÁCIDO METILMALÔNICO aumentam significativamente, um dos responsáveis pela CLÍNICA NEUROLÓGICA causada pela deficiência de B12. Além disso, a não formação de METIONINA promove a diminuição de FOSFOLIPÍDIOS COM COLINA, elementos essenciais para a MIELINIZAÇÃO!!! – 4 o 1. A deficiência de ácido fólico pode ser vista em indivíduos que NÃO SE ALIMENTAM ADEQUADAMENTE, ALCOÓLATRAS, GESTANTES e PORTADORES DE SÍNDROMES DISABSORTIVAS (doença celíaca e espru tropical). No que diz respeito ao alcoolismo, a deficiência de folato se dá por dois mecanismos distintos: a menor ingesta de folato, uma vez que o álcool tem alto valor calórico, diminuindo ingesta de alimentos no geral, e a dificuldade no ciclo entero hepático para reabsorção de folato! Além destes, lembrar dos medicamentos que podem induzir a essa deficiência, como os ANTICONVULSIVANTES e BARBITÚRICOS (atuam na absorção), enquanto TRIMETOPIM e METOTREXATE inibem o metabolismo da vitamina! ➔ Aumento do consumo de folato – Ocorre na gestação, anemia hemolítica crônica (independente da causa), câncer e doenças cutâneas esfoliativas (psoríase). Na gestação em específico, a reposição de ácido fólico é recomendada também para a prevenção de DEFEITOS DO TUBO NEURAL – posologia de 400 mcirograma/dia entre 3 meses antesda concepção até a 12ª semana da gestação. ➔ Lactentes – O armazenamento de folato, durante a vida intra-uterina, ocorre em meados do fim da gestação, sendo este o motivo pelo qual RN PREMATUROS possuem reservas escassas desta vitamina, além de uma elevada DEMANDA de folato. Naqueles RN TERMO, as reservas também são diminuídas, o que, associado a uma grande demanda, justifica o risco de desenvolvimento de anemias nessa faixa etária. Felizmente, o leite materno possui folato (concentração depende das reservas de folato da mãe), sendo em maior concentrações no LEITE MADURO – o folato no leite é do tipo MONOGLUTAMATO (mais facilmente absorvido). Assim, crianças que fazem amamentação com leite humano tem menor risco de desenvolver deficiência de folato, enquanto aquelas com INTOLERÂNCIA AO LEITE precisam de suplementação! 2. ➔ Acloridria Gástrica – não há ácido gástrico para separar a vitamina B12 das proteínas alimentares ➔ Deficiência de Fator Intrínseco – anemia perniciosa/gastrectomia total. A anemia perniciosa é a doença que mais comumente causa a deficiência de cobalamina!! ➔ Insuficiência Pancreática Exócrina – as enzimas pancreáticas não separam o ligante R da vitamina B12 ➔ Microorganismos competitivos – ocorre em alças “cegas” (fundo de saco) pós gastrojejunostomias, como na diabetes e na esclerodermia ➔ Doença Primária Disabsortiva – Doença de Crohn, linfoma intestinal e Ressecção Ileal ➔ Vegetarianos Estritos e Pop de baixa renda – não há consumo em doses adequadas de alimentos de origem animal o 1. Manifestações Hematológicas – São queixas associadas a ANEMIA, como as palpitações, fraqueza, cefaleia, irritabilidade, letargia... Em especial aqui, os pacientes são capazes de tolerar níveis baixíssimos de hemoglobina, uma vez que o DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA É INSIDIOSO. Eventualmente podem haver sinais decorrentes de trombocitopenia, como petéquias e púrpuras. 2. Manifestações Digestivas – Pode haver diarreia e perda ponderal por conta da má absorção. A glossite dolorosa associada a atrofia de papilas pode ser percebia, bem como queilite angular. – 5 3. Manifestações Neurológicas/Psiquiátricas – São manifestações que podem ocorrer com o HEMOGRAMA NORMAL, porém com níveis séricos de cobalamina diminuídos!! Estas manifestações respondem bem a reposição de cobalamina quanto mais PRECOCE for a terapêutica (primeiros 6 meses). Os achados incluem: ➔ Parestesia em extremidades – alteração precoce ➔ Diminuição da sensibilidade profunda – proprioceptiva e vibratória ➔ Desequilíbrio, marcha atáxica, Romberg – refletem a perda de propriocepção dos MMII ➔ Fraqueza e espasticidade nos MMII – sinal de Babinski, hiperreflexia profunda → SÍNDROME PIRAMIDAL ➔ Déficits Cognitivos, demência e psicoses o Deve-se dosar cobalamina em todo paciente que abre um quadro demencial o Anemia Perniciosa – é decorrente do desenvolvimento de AUTOANTICORPOS que atacam as células do corpo e do fundo gástrico, reduzindo a produção de ÁCIDO, PEPSINA e de FATOR INTRÍNSECO. Diante disso, há dificuldade para a ABSORÇÃO DE B12 (pela hipocloridria), causando anemia MEGALOBLÁSTICA! É a causa mais comum de DEFICIÊNCIA DE COBALAMINA, afetando indivíduos entre 45-65 anos e ligeiramente mais comum em MULHERES. Por si só, a anemia perniciosa é um fator de risco para adenocarcinoma gástrico (já que há hipocloridria). Há associação da anemia perniciosa com outras afecções autoimunes, como tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo), vitiligo, Insuficiência suprarrenal idiopática... o Esses pacientes costumam estar mais DESNUTRIDOS do que aqueles com deficiência de cobalamina, uma vez que a ingestão de alimentos de origem vegetal é determinante aqui. A clínica pode ser muito parecida com a da deficiência de B12, porém difere pois os achados DIGESTIVOS SÃO MAIS EXUBERANTES e NÃO OCORREM MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS. o 1. Hemograma – O Volume Corpuscular Médio (VCM) está AUMENTADO em grandes proporções – então, embora existam outras causas para uma macrocitose, valores muito elevados falam a favor de ANEMIA MEGALOBLÁSTICA. A concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM) está em valores NORMAIS, uma vez que a hemoglobina é produzida de forma a preencher toda a célula macrocítica. É comum o AUMENTO DO RDW – índice de anisocitose. Existem condições em que há PANCITOPENIA – neutropenia + trombocitopenia + anemia. ➔ Obs: é possível que o paciente apresente VCM elevado por muito tempo sem que a pessoa tenha a anemia propriamente dita. Da mesma forma, pode ser que o paciente tenha VCM NORMAL e, ao mesmo tempo, – 6 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA, que é quando coexiste uma deficiência de FERRO + B12/ÁC. FÓLICO ou quando há associação entre ANEMIA MEGALOBLÁSTICA + TALASSEMIA. 2. Sangue Periférico – a alteração mais característica é a HIPERSEGMENTAÇÃO DO NÚCLEO DE NEUTRÓFILOS, que pode ser percebida pelo achado de UM NEUTRÓFILO contendo 6 OU MAIS LOBOS OUUU a presença de pelo menos 5% de neutrófilos com 5 LOBOS. São achados quase patognomônicos de anemia megaloblástica. O achado de MACROOVALÓCITOS, eritrócitos grandes e ovais completamente hemoglobinizados, também é muito característico. o Quando o hematócrito está muito baixo, frequentemente podemos encontrar HEMÁCIAS NUCLEADAS NO SANGUE PERIFÉRICO. Nesses casos, a morfologia nuclear megaloblástica pode ser evidenciada sem o aspirado ou a biópsia de medula óssea. 3. Mielograma - A medula geralmente é HIPERCELULAR, com uma diminuição da relação mieloide/eritroide. Podemos identificar ferro corável em teores expressivos. As alterações MEGALOBLÁSTICAS (núcleos gigantes) podem ser vistas em TODOS TIPOS CELULARES, embora seja mais frequente na linhagem vermelha. Os eritroblastos estão AUMENTADOS EM VOLUME e com assincronia núcleo/citoplasma, em que o núcleo está com cromatina granulada (não condensada) e o citoplasma está desproporcionalmente hemoglobinizado! 4. Dosagem de Cobalamina e Folato Séricos – Níveis normais de B12 estão entre 200 e 900 pg/mg, sendo que valores acima de 300 pg/mg tornam improváveis o diangóstico de carência de B12 – entre 200 e 300, considera-se a FAIXA DE DÚVIDAS. O folato sérico apresenta níveis de 2,5 a 20 ng/ml. Um folato sérico abaixo de 2 ng/ml torna provável o diagnóstico de carência de folato, enquanto que acima de 4 ng/ml, em termos práticos, exclui este diagnóstico. O folato sérico deve ser colhido sempre em jejum e em pacientes sem história de anorexia, caso contrário, não é um exame confiável. o Devemos lembrar, também, que a deficiência de vitamina B12 pode levar a AUMENTOS DO FOLATO NO SANGUE: como a cobalamina é necessária para a manutenção do folato no interior das células, em sua ausência, este se “desvia” para o soro 5. Dosagem de Ácido Metilmalônico e Homocisteína – São dosagens pouco empregadas no cotidiano, embora sejam o melhor PARÂMETRO para diferenciar DEFICIÊNCIA DE B12 e ÁCIDO FÓLICO. Enquanto o ácido METILMALÔNICO está elevado somente na deficiência de B12 (encontra-se valores entre 3.500 até 2.000.000 nmol/L), a HOMOCISTEÍNA está elevada na deficiência de B12 e de FOLATO!! Importante destacar que as elevações desses parâmetros só fazem diagnóstico de deficiência dessas vitaminas caso haja MANIFESTAÇÃO CLÍNICA/HEMATOLÓGICA compatível. 6. Outros Achados o LDH e Bilirrubina Indireta – estão aumentados, uma vez que há destruição de precursores das células vermelhas na medula óssea (eritropoiese ineficaz) – cuidado para não confundir esses achados com o de uma ANEMIA HEMOLÍTICA, pois também altera LDH e bilirrubina indireta e pode ser do tipo macrocítica. Diante disso, é importante saber que a anemia megaloblástica é aquela que MAIS ELEVA O LDH e mantém contagem de RETICULÓCITOS NORMAL OU BAIXA – na hemolítica, o LDH eleva, mas não muito, e a reticulocitose é acentuada! – 7 7. Orientação do Diagnóstico– Sempre que houver suspeita de anemia megaloblástica (clínica, laboratorial, nutricional) deve-se fazer a DOSAGEM SÉRICA DE B12 E FOLATO. B12 abaixo de 200 pg/mL e folato abaixo de 2ng/ml CONFIRMAM a carência destas duas vitaminas – vale destacar, ainda, os valores que não confirmam, mas não descartam a possibilidade, como B12 entre 200-300 pg/ml e folato entre 2-4 ng/ml. Quando os exames ficarem nesses valores medianos, pode-se utilizar o ÁCIDO METILMALÔNICO (no soro ou na urina) e a pesquisa por FOLATO ERITROCITÁRIO. Na grande maioria dos casos, esses exames bioquímicos têm substituído o ASPIRADO DE MEDULA ÓSSEA. ➔ Cobalamina X Folato – é muito importante diferenciar qual é a deficiência existente, uma vez que, no tratamento, a reposição somente de FOLATO em casos de deficiência de B12 e folato NÃO IRÁ CORRIGIR ANORMALIDADES NEUROLÓGICAS, mas somente as hematológicas!! ➔ Carência de B12 – Nos casos em que foi confirmada a carência de B12, é fundamental a dosagem do ANTICORPO ANTIFATOR INTRÍNSECO para a pesquisa de ANEMIA PERNICIOSA. É uma dosagem MUITO ESPECÍFICA, então, caso positiva, confirma o diagnóstico. o 1. Deficiência de Cobalamina – Como grande parte dos pacientes com deficiência de cobalamina sofrem pela MÁ ABSORÇÃO desta, a via de administração preferencial é a PARENTEAL, podendo ser CIANOCOBALAMINA ou HIDROXICOBALAMINA. Dentre os diversos esquemas, o mais clássico é aquele de DOSE INTRAMUSCULAR DE 1.000 microgramas (1.000 unidades) 1x ao dia por 7 dias, seguido da mesma dose 1x por semana por 4 semanas e, por toda a vida, 1 dose mensal. o Obs: quando a deficiência de B12 e a anemia megaloblástica são decorrentes de uma SUPERINFECÇÃO BACTERIANA, deve ser utilizada a antibioticoterapia. Naqueles pacientes com anemia perniciosa, deve- se realizar o acompanhamento endoscópico para avaliar o risco de CA gástrico. 2. Deficiência de Folato – É tratada com reposição de 1-5 mg/dia VO naqueles casos de má nutrição. Quando se está diante de uma má absorção, valores maiores podem ser utilizados (15 mg/dia). A DURAÇÃO do tto varia de acordo com o GRAU DE DEFICIÊNCIA, e deve ser associada a CORREÇÃO DA DIETA! 3. Resposta ao Tratamento – Nos 5-7 primeiros dias de tratamento, pode-se observar um PICO RETICULOCITÁRIO (que é bem maior do que o pico observado no tto da ferropriva). A melhora da anemia propriamente dita começa a ser percebida 10 DIAS APÓS a reposição, regredindo totalmente após 1-2 MESES. Quanto aos níveis de ácido metilmalônico e homocisteína, eles começam a diminuir em 48h de tratamento e retornam a níveis normais em 5-10 dias de terapia!! O quadro neurológico possui uma resposta mais lenta, melhorando após 4-6 meses. Como já dito, podem ocorrer sequelas neurológicas irreversíveis se o tratamento for tardio. 4. Complicações do Tratamento o Hipocalemia – como ocorre o consumo de potássio pelas células hematológicas em multiplicações exagerada, pode-se perceber HIPOCALEMIA. A perda de potássio pode chegar a valores de 2 mEq/L. o Retenção de sódio – a reposição de COBALAMINA pode reter sódio, podendo descompensar um pct cardiopata. o Falsa melhora – Naqueles pacientes com deficiência de B12 e folato, mas que só repõe folato, pode haver a FALSA MELHORA a partir da resolução do quadro hematológico, porém os distúrbios neurológicos costumam piorar caso não haja reposição de B12!! 5. Prova Terapêutica - Imagine um paciente com diagnóstico de anemia megaloblástica, internado num hospital público, sem os exames necessários para diferenciação entre a carência de B12 e/ou de folato... O que fazer para descobrir?! Partindo do entendimento que B12 e folato apresentam um metabolismo que se cruza em certo ponto, a reposição de um deles pode, parcialmente, corrigir a anemia causada pelo outro. Por isso, a prova terapêutica deve ser feita com B12 em BAIXAS DOSES (10 µg/dia intramuscular)!! As doses mais altas (terapêuticas) de B12 (100-1.000 µg/dia) podem corrigir parcialmente a anemia por carência de folato, atrapalhando o diagnóstico. Enfim: o paciente que não responder a baixas doses parenterais de B12 não deve ter carência dessa vitamina – neste caso, é provável que o problema seja a deficiência de folato. – 8 o Os pacientes que responderam a doses baixas parenterais de B12, embora esteja confirmado o diagnóstico de carência de B12, devem também ser submetidos em seguida à prova terapêutica com baixas doses de folato (200-400 µg/dia), para averiguar se eles não possuem dupla deficiência (B12 + folato). Isso é observado em 25% de todos os pacientes com anemia megaloblástica 6. Profilaxia da Carência de B12 o Em todos os vegetarianos é recomendada a reposição de cobalamina em baixas doses (5-10 microgama/dia) o RN e lactentes filhos de mãe com deficiência de cobalamina o Pacientes com disabsorção crônica de B12 (gastrectomizados, anemia perniciosa, acloridria, insuficiência pancreática) 7. Profilaxia Ácido Fólico - indicada em todas as gestantes e em mulheres em idade reprodutiva que façam uso de anticonvulsivantes, na dose de 400 μg/d. Portadores de hemólise crônica e doenças mieloproliferativas devem receber 1 mg/d de ácido fólico. O ácido folínico deve ser usado de rotina em pacientes que usam metotrexato, pirimetamina ou trimetoprim, pois este composto não é metabolizado na via da diidrofolato redutase, enzima inibida por essas drogas. A dose é de 1 mg/d
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