Imunologia - MHC

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Introdução 
- É como um conjunto de proteínas expressas 
na membrana da célula para ativar linfócitos. 
As CAA liberam citocinas que ativam o SI inato 
e simultaneamente ativa o SI adaptativo 
expressando o MHC. 
- As moléculas do MHC são conhecidas como 
Antígenos Leucocitários Humanos (HLA) e O 
gene codificante se encontra no cromossomo 
6. O HLA é conhecido como o MHC da corrente 
sanguínea e por isso é usado para saber a 
compatibilidade entre doador e receptor (de 0 
a 100 %). 
- São fundamentais para a ativação dos 
linfócitos T (tanto os linfócitos TCD8+ que são 
ativados pelo MHC I, quanto os linfócitos TCD4+ 
que são ativados pelo MHC II) 
- Existem três tipos: MHC de classes I, II e III. O de 
classe III ativa o sistema complemento e induz 
o processo inflamatório. Já os de classes I e II 
fazem apresentação antigênica a linfócitos T. O 
MHC de classe I é expresso em todas as 
células, mas, o de classe II só é expresso em 
células apresentadoras de antígenos (CAA ou 
APC). Portanto, essa apresentação será 
importante tanto na ativação dos linfócitos T 
virgem, quanto no momento de reconhecer o 
antígeno para atacar. 
Funções gerais 
• Rejeição de tecidos em transplantes 
(histocompatibilidade). 
• Apresentação de antígenos próprios (para 
não sofrer ataque) e não próprios ao TCR 
(receptor de células T) dos linfócitos T. 
NOTA: Quando o MHC vai ser expresso na 
membrana de uma CAA ele estrategicamente 
é moldado para a conformação do peptídeo 
a ser apresentado aos TCRs. 
• Indução da resposta imune adquirida: 
depois da apresentação do MHC ao LT, há 
ativação de macrófagos para que a 
própria CAA destrua o microrganismo. 
Apresentação antigênica 
É feita por CAAs como células dendríticas, 
macrófagos e células B (linfócitos), que 
possuem MHC de classe II. Porém, também 
possuem o MHC de classe I, por isso ativam 
tanto LT CD4 como LT CD8. 
 
Células dendríticas 
Capta o antígeno, expressa os peptídeos dele 
em sua membrana com o MHC e apresenta a 
uma célula T virgem (produzido agora na 
medula e maturada no timo) que ao ser 
ativada, sofre expansão clonal e diferenciação 
em células T efetoras. 
Macrófagos 
Quando capta o antígeno, as células T efetoras 
se ligam (ativam) ao MHC do macrófago, 
então ela libera citocinas que faz o macrófago 
fagocitar os antígenos (resposta imune celular). 
Células B 
Após as células B captarem o antígeno, as 
células T efetoras se ligam ao MHC para ativar 
o linfócito B fazendo-o se diferenciar em 
plasmócito (linfócito B efetor) que produzem 
anticorpos (imunidade humoral). Além disso, o 
linfócito B pode ser ativado por carboidratos e 
lipídeos para produzir IgM. Para produzir IgG, 
IgE e IgA precisa-se de uma CAA e 
consequentemente de um antígeno proteico. 
 
NOTA: O linfócito T é produzido na medula 
óssea e maturado no timo em célula T virgem, 
esta vai ora corrente sanguínea ou vasos 
linfáticos e em seguida para os órgãos linfoides 
secundários onde ficarão armazenados e serão 
ativados. 
 
 
Imunologia| Sophia Cruz – M40 
Ativação do MHC 
A produção da citocina interferon gama tanto 
pelo sistema imune inato (células NK) como 
pelo adaptativo (TCD4), aumenta a 
capacidade da DC de expressar o MHC II para 
ativar o maior número de células T virgens. 
O primeiro sinal é a ligação do MHC com o TCR 
que não atinge o ponto de ativação da célula 
T virgem (sem resposta), pois é necessário o 
segundo sinal (coestimulação), que é a 
ligação de correceptores (B7, CD40, CD28) que 
liberam mediadores químicos (citocinas) que 
ativam a célula T. 
CD40 (DC) com o CD40 ligante expressa B7 que 
se liga com CD28 e liberam a citocina IL-12 que 
induz a proliferação e diferenciação celular. 
Bloqueio terapêutico do coestimulador para o 
tratamento de artrite reumatoide: 
Artrite reumatoide: doença autoimune que 
produz linfócitos T e B auto reativas, 
reconhecem as articulações como um 
antígeno estranho. 
O corticoide não é eficiente, tem que usar algo 
mais potente como FK-540 e ciclosporinas. Hoje 
usa-se CTLA-4-Ig, o CTLA-4 se liga a B7, portanto, 
não ativa CD28 e não tem segundo sinal, tendo 
um bloqueio coestimulatório evitando a 
ativação de linfócitos T. 
Tolerância central e periférica aos 
antígenos próprios 
Tolerância central: acontece nos órgãos 
linfoides generativos, onde direciona a 
apoptose (seleção negativa) os linfócitos que 
possuem receptores para antígenos dos 
próprios órgãos generativos (pode gerar 
doença autoimune). 
Tolerância periférica: acontece nos tecidos 
linfoides periféricos (secundários), se uma 
células T autorreativa conseguiu passar pros 
órgãos secundários ela pode gerar a doença 
autoimune ou ser levada a apoptose ou 
anergia os linfócitos que reconhecem 
antígenos próprios nos tecidos periféricos. 
Seleção no timo 
O timo expressa diversas proteínas do 
organismo para testar os linfócitos e fazer a 
seleção correta. 
Seleção positiva (cortical): sobrevivência de 
células capazes de reconhecer MHC não-
próprio, as demais morrem. 
Seleção negativa (medular): morte das células 
cujos TCRs tem alta afinidade por MHC e 
epítopos próprios. Pode inibir os correceptores 
da CAA ou do antígeno. 
Subtipos de linfócitos T 
DC ativa o linfócito T CD4+ virgem que pode se 
diferenciar em subgrupos T help. 
Th1: estimulado por citocinas como IFN gama e 
IL-12. Reage ativando o macrófago e 
produção de IgG para proteger contra 
patógenos intracelulares. Atua em doenças 
autoimunes e danos teciduais associados a 
infecções crônicas. 
As citocinas estimulam fatores de transcrição 
nas células T virgens: T-BET e STAT 1 e 4. Esses 
fatores induzem a produção de IFN gama pela 
célula T. 
Th2: estimulado por citocinas como IL-4, IL-5 e IL-
13. Reage ativando o mastócito e o eosinófilo e 
produção de IgE para proteger contra 
helmintos, além de atuar em reações alérgicas. 
As citocinas estimulam fatores de transcrição 
nas células T virgens: GATA-3 e STAT-6. Esses 
fatores induzem a produção de IL-4 pela célula 
T. 
 
Th17: estimulado por citocinas como IL-17A, IL-
17F e IL-22. Reage causando inflamação 
crônica monocítica e neutrofílica para 
proteger contra bactérias extracelulares e 
fungos. Atua na autoimunidade de um órgão 
específico. 
As citocinas IL-6, IL-1 e TGF-beta, estimulam 
fatores de transcrição nas células T virgens: 
RORγT e STAT-3. Esses fatores induzem a 
produção de IL-21 pela célula T. o Th17 estimula 
a liberação de IL-17 (inflamação) e IL-22 
(barreira). 
MHC de classe I 
Está presente em todas as células nucleadas 
(quase todas as células do corpo) e apresenta 
o peptídeo do antígeno ao linfócito TCD8+ 
virgem. 
Via do MHC I 
Uma célula apresentadora de antígeno 
está infectada por um vírus, tendo proteínas 
virais no citoplasma dessa célula. Essas 
proteínas virais irão ser sinalizadas por meio de 
uma molécula chamada ubiquitina, essa 
sinalização irá fazer com que essas proteínas 
virais sejam destruídas por meio de uma 
protease (enzima) chamada de proteossoma, 
esse proteossomo é que irá destruir as proteínas 
virais sinalizadas pela ubiquitina, transformando 
em peptídeos, os quais serão, no final, 
apresentados pelo MHC I. 
Esses peptídeos precisam entrar no 
retículo endoplasmático, local onde a 
molécula de MHC I está sendo produzida e 
armazenada. No retículo há uma molécula 
transportadora chamada de TAP, a qual irá 
realizar o transporte desses peptídeos do citosol 
para dentro do retículo. Além disso, a TAP está 
ligada, por meio da Tapasina, ao MHC de 
classe I e ela impede que o MHC I se ligue à 
outras moléculas que não seja peptídeos que 
irão ser apresentados. 
Quando os peptídeos entram se ligam 
ao MHC de classe I, formam o complexo MHC-
peptídeo. Esse complexo irá ser enviado para o 
complexo de Golgi e de lá irá ser liberado em 
uma vesícula exocítica, essa vesícula irá para a 
membranaplasmática e, ao se fundir nessa 
membrana, vai expor o MHCI com o peptídeo, 
mostrando o peptídeo, por meio do MHC de 
classe I, ao linfócito TCD8+, o qual irá 
reconhecer essa molécula por meio do seu 
receptor TCR (essa ligação do MHC classe I, 
contendo o peptídeo, com o TCR do linfócito 
irá ser responsável tanto pela ativação do 
linfócito TCD8+ virgem, quanto para um futuro 
reconhecimento dos linfócitos T efetores do 
antígeno que está combatendo no momento. 
 
MHC de classe II 
Apresentam os peptídeos de antígenos 
contidos nos fago lisossomos (são vesículas 
geradas por meio da fagocitose) e se localizam 
em CAAs (APCs). Esse complexo vai apresentar 
o antígeno ao linfócito TCD4+ virgem. 
 Via do MHC II 
Começa nas células apresentadoras de 
antígeno, as quais irão fagocitar o 
patógeno/antígeno. Em seguida, as proteínas 
fagocitadas do antígeno vão estar localizadas 
em uma vesícula chamada de fago lisossomo. 
Por meio de algumas enzimas dentro desse 
fagossomo, as proteínas do antígeno vão ser 
quebradas em peptídeos. O MHC de classe II 
também irá ser produzido e armazenado no 
retículo endoplasmático rugoso. Após o MHC 
de classe II ser sintetizado ele irá se ligar à uma 
proteína de cadeia invariante (CLIP) que vai 
recobrir a região de ligação do peptídeo, isso 
irá impedir que peptídeos que foram 
colocados para dentro pela TAP, os quais 
foram digeridos pelos proteossomo, não se 
liguem ao MHC de classe II. Em seguida, o MHC 
de classe II irá para o complexo de golgi, ligado 
ao clipe, e vai ser liberada por meio de 
endossomos. Esses endossomos irão se fundir 
com o fagolisossomo que contém os peptídeos 
e então, por meio de uma enzima, essa cadeia 
invariante (o CLIP) vai descobrir o MHC de 
classe II e irá possibilitar agora que os peptídeos 
se liguem ao MHC de classe II formando o 
complexo peptídeo-MHC. Esse complexo, por 
meio da vesícula, se fundir a membrana 
plasmática e ser apresentado na membrana 
da célula apresentadora de antígeno, se 
ligando então ao linfócito TCD4+ por meio do 
seu receptor TCR, havendo então, a ligação do 
MHC de classe II com o peptídeo ao receptor 
TCR do TCD4+, gerando a ativação do linfócito 
T virgem e o futuro reconhecimento do linfócito 
T efetor ao antígeno