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1 Julia Florenzano Soares – GT4 - INFECTO GT4 - LEISHMANIOSE VISCERAL OU CALAZAR Leishmaniose é causada por um protozoário da família Trypanosomatidae e gênero Leishmania Leishmaniose visceral: Leishmania chagasi (Brasil) e Leishmania donovani (mundo). TRANSMISSÃO - A principal forma de transmissão é pela picada de flebótomos infectados dos gêneros Lutzomyia (Continente americano) e Phlebotomus (Velho mundo). Lutzomyia longipalpis: principal vetor no Brasil o É adaptado ao domicílio e peridomicílio do homem do meio rural e da periferia das cidades Atinge maior densidade populacional durante e logo após o período chuvoso ocorre aumento da transmissão da doença, mas a doença em si não aumenta após a chuva pois tem período de incubação muito longo. A atividade hematófaga é essencial para a maturação dos ovos da fêmea. Ela ocorre com maior intensidade entre o crepúsculo e as 23h. É pequeno e apresenta coloração amarelada (mosquito palha). Tem pouca autonomia de voo - Outras vias de transmissão incluem: Uso de seringas contaminadas e transfusão de hemoderivados (parenteral), a via transplacentária (congênita) e contaminação em laboratório (ocupacional) EPIDEMIOLOGIA • Comum em países mais pobres • É endêmica em BH • Acomete 1 a 2 milhões de pessoas a cada ano e 350 milhões de pessoas sob risco de infecção • Era uma zoonose rural e mais comum em crianças, mas com o processo de urbanização passou a ser mais comum em adultos jovens do sexo masculino isso se deve bastante a co-infeccção com HIV. • Nem todos os infectados vão adoecer: a relação entre infectados e doentes pode ser da ordem de 18:1. • A letalidade da LV chega a 10% (no Br é 7% e quando coinfecção com HIV 8,5%). • A LV tem sido caracterizada como infecção oportunista em pacientes com HIV, imunossuprimidos póstransplante, pós- quimioterapia anticâncer, usuários crônicos de corticosteroides. - Se não tratada, leva ao óbito em 90% dos casos. (doença de alta letalidade). RESERVATÓRIOS - Os principais reservatórios são cães domésticos (Canis familiaris), raposa (Dusycion vetulus) e os marsupiais didelfídeos (gambá). O hábito de manter cães em casa a noite e de constuir galinheiros próximos as casas favorece a proliferação e infecção dos flebótomos, pois o cão é o principal reservatório doméstico e os galinheiros atraem raposas, que são importantes reservatórios silvestres da área rural do Nordeste. - O cão infectado pode ou não adoecer e, quando isso acontece, apresenta emagrecimento, queda dos pelos, nódulos e ulcerações na pele (ricos em parasitas), paralisia dos membros posteriores e cegueira. OBS: O homem não serve de reservatório pois não há muito parasita circulando no sangue, eles ficam nos órgãos afetados. FISIOPATOLOGIA As amastigotas do protozoário são adquiridas pelo vetor por sucção do sangue de mamíferos infectados e, no trato digestivo dos insetos, transformam-se em promastigotas metacíclicos (que tem flagelos). Durante o repasto sanguíneo, por regurgitação, são inoculadas promastigotas na derme do hospedeiro susceptível vão ser então fagocitadas por macrófagos locais e perdem seu flagelo, passando a multiplicarse sob a forma amastigotas (que são intracelulares obrigatórias). A multiplicação ocorre até a rotura de macrófagos cheios de leishmânia o que provoca a infecção de outros macrófagos recrutados para o local, determinando, a disseminação do parasita para os diversos órgãos do sistema fagocítico-macrofágico (BAÇO, FÍGADO E MO), que reagem com hipertrofia e hiperplasia. OBS: o parasita não fica circulando na circulação sanguínea, ele se concentra nesses órgãos. 2 Julia Florenzano Soares – GT4 - INFECTO A determinação da forma clínica da doença depende da interação entre fatores de virulência do parasita e da resposta imune mediada por células do hospedeiro, que é geneticamente determinada. Na forma clássica, observa-se marcante depressão da resposta mediada por linfócitos T e macrófagos, além de ativação policlonal de linfócitos B. As alterações da imunidade celular são antígeno- -específicas e reversíveis após a cura da infecção A resposta imunológica na leishmaniose visceral apresenta-se polarizada para um dos subtipos da célula TCD4+: Th1: Produção de IL-2 e IFN-ɣ → autorresolução e cura da infecção. O interferon-gama é a principal citocina envolvida no controle da infecção por leishmania é um potente indutor da atividade macrofágica que, por sua vez, possuem ação microbicida, através da produção de íons superóxidos e citocinas como IL-12, TNF-a, IL-10 e TGF-b. OBS: quando a resposta TH1 é ativada, a TH2 é suprimida, há pouca ou nenhuma produção de AC. Th2: nesses casos há uma supressão de células Th1 e ativação do Th2 que cursa com produção de IL-4 e IL-10 → também ocorre uma hiperativação de linfócitos B, provocando uma hiperglobulinemia (responsável pela inversão albumina/globulinas). Nesses casos, se não tratada, a doença é progressiva e fatal. eventos imunológicos iniciais após a infecção (imunidade inata) são cruciais para o desenvolvimento do padrão de resposta celular NK produzem citocinas (INFγ e TNFα) envolvidas na ativação dos macrófagos e na diferenciação das células T CD4. Também há participação de anticorpos, sobretudo de IgG, no sentido de progressão para doença, seja induzindo a produção de IL-10, seja facilitando a internalização da leishmânia no macrófago. OBS: O parasita também destroi o parênquima medular o que provoca a pancitopenia. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Período de incubação: 2-8 meses e os indivíduos podem adoecer anos após a exposição, ao tornarem-se imunossuprimidos A leishmaniose visceral apresenta amplo espectro clínico: Infecção assintomática: ocorre na maioria dos indivíduos residentes em áreas endêmicas, sendo diagnosticada apenas através de teste intradérmico (Montenegro) e/ou métodos sorológicos. Forma subclínica: - Também frequente em áreas endêmicas - Manifesta-se por sintomatologia inespecífica: febre baixa, retardo do crescimento, adinamia, hepatomegalia. Obs: 85% dos casos de ambas as formas tem resolução espontânea em alguns meses. Apenas 15% evolui para o calazar clássico. Forma clássica: ocorre após um período de incubação que pode durar de 2-6 meses. - Sintomas gerais: anorexia, prostação, apatia, palidez. - Febre insidiosa e irregular: pirógenos + macrófagos - Emagrecimento progressivo - Sensação de plenitude pós-prandial e aumento do volume abdominal - Tosse seca: devido a pneumonite intersticial - Hepatomegalia: se inicia por uma hipertrofia e hiperplasia das células de Kupfer, que evolui para fibrose de Rogers (é reversível com tratamento, não vira cirrose). A fibrose de Rogers é responsável pela diminuição da albumina (que por ser 3 Julia Florenzano Soares – GT4 - INFECTO responsável pelo controle da pressão oncótica causa edema de MMII) e diminuição dos fatores da coagulação (altera o RNI, provoca sangramentos). - Icterícia: também é uma consequência da hepatomegalia, é mais rara e sinal de mal prognóstico o Esplenomegalia: hiperplasia e hipertrofia - Nefrite: ocorre por deposição de imunocomplexos, também há aumento da creatinina Ao longo de meses, a progressão da doença conduz o paciente para desnutrição acentuada, surgindo o aspecto típico da doença: intensa palidez cutânea, tórax e braços emagrecidos, abdome volumoso devido à enorme hepatoesplenomegalia, cabelos quebradiços e sem brilho, cílios alongados e membros inferiores edemaciados. Nessa fase, podem ocorrer sangramentos de graus variados (epistaxe, gengivorragia, equimoses, petéquias), o que agrava a anemia que se instala paulatinamente. As mulheres frequentemente apresentam amenorreia. A puberdade fica retardada nos adolescentes e o desenvolvimento pôndero-estatural sofre grande atraso em criançase jovens. Casos não tratados evoluem, invariavelmente, para o óbito em 1 a 2 anos. A principal causa de morte são as infecções bacterianas, cuja evolução pode ser dramática, com óbito em poucas horas devido à neutropenia acentuada, comum na doença avançada. Pneumonia, gastrenterite, otite e sepse são as complicações bacterianas mais frequentes OBS: nos casos de coinfecção com HIV as manifestações são semelhantes a da forma clássica da doença a interação entre as duas doenças leva a progressão rápida para AIDS. A coinfecção HIV/leishmânia não pode ser curada, e com a queda da contagem dos linfócitos T CD4+, os pacientes recairão sucessivas vezes, até que se esgotem as opções terapêuticas. OBS: outras condições podem predispor à reativação da infecção latente por leishmânia, entre elas: uso prolongado de corticoide, metotrexato e inibidores de TNF-α e pós-transplante de órgãos sólidos. CASO SUSPEITO DE LEISHMANIOSE VISCERAL • Todo indivíduo com febre e esplenomegalia, proveniente de área com ocorrência de transmissão de LV. • Todo indivíduo com febre e esplenomegalia, proveniente de área sem ocorrência de transmissão, desde que descartados os diagnósticos diferenciais mais frequentes na região. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Exames inespecíficos: Hemograma: pancitopenia com anemia normocítica e normocrômica, leucopenia às custas de neutropenia (pode ser grave= <500), podendo haver linfocitose relativa e eosinopenia, além de plaquetopenia (geralmente abaixo de 100mil). Obs: a pancitopenia é explicada principalmente pela destruição do parênquima medular pelo parasito, o que gera perda das células progenitoras. Com isso, a medula óssea deixa de renovar as células do sangue. Obs: A anemia é considerada arregenerativa, pois a contagem de reticulócitos é próxima de zero, ou seja, a produção de hemácias é insuficiente. Perfil hepático: - Inversão da relação albumina/globulina: queda da albumina e aumento das globulinas em função do aumento policlonal da fração gama - Aumento das transaminases (TGO/TGP) de 2-3x o normal - Aumento do tempo de protrombina (Aumento do RNI) - Aumento de BD Pode ser realizar ainda urina rotina (pode haver proteinúria, hematúria, leucocitúria, traduzindo uma glomerulonefrite subclínica por deposição de complexos imunes) - Se necessário também pode pedir raio X e US. Exames específicos: Aspirado de medula óssea: é o padrão ouro, pode ser feito pela identificação de amastigotas de leishmania em aspirado de medula óssea (ou seja, procura o parasita), corado pelo Giemsa ou Wright (visualização direta) ou por isolamento da leishamania (meio de cultura). - Técnica simples, de baixo custo, porém exige profissional especializado e apresenta sensibilidade baixa (70-85%). Obs: Punção de baço para exame direto, apesar de ter boa sensibilidade (seria o exame de maior rendimento), nunca deverá ser feita devido ao risco potencial de sangramento em função da plaquetopenia. Intradermorreação de Montenegro – teste de hiperssensibilidade tardia (não indicado para diagnóstico): bom marcador de infecção, mas não de doença. Tem alta positividade em indivíduos residentes em área endêmica com infecção assintomática - Está negativo durante a doença em função da supressão da imunidade celular. - Torna-se positivo meses após a cura. (só da + em quem já curou) 4 Julia Florenzano Soares – GT4 - INFECTO Imunofluorescência indireta: Valores maiores que 1:80 são positivos. Utiliza como fonte de antígeno o parasita inteiro o que causa especificidade limitada pode haver reação cruzada com leishmaniose tegumentar, doença de chagas, hanseníase, tuberculose, esquistossomose e malária. É muito utilizado. Permanece positivo após a cura da doença. - São mais aplicados em inquéritos epidemiológicos. Teste rápido (rK39): é um teste imunocromatográfico, identifica anticorpos anti-rK39. Pode ser feito com sangue total, soro ou plasma e os resultados são obtidos em 10-20min. OBS: o antígeno rK39 é expresso em amastigotas de L. infantum e L. Donovani e a presença de anticorpos anti-rK39 no soro de pacientes com suspeita clínica de LV é indicadora de doença ativa. OBS: A sorologia negativa não afasta o diagnóstico, pois pacientes muito desnutrido ou imunossuprimidos podem apresentar sorologia negativa. OBS: os testes sorológicos têm algumas limitações no diagnóstico de LV: permanecem positivos anos após a cura da doença (recaídas não podem ser diagnosticadas por sorologia), são negativos na maioria dos pacientes coinfectados com HIV e positivos em residentes de áreas endêmicas assintomáticos. Portanto, devem ser analisados no contexto clínico. PCR: detecção de kDNA de leishmânia É caro e restrito a alguns laboratórios de pesquisa. Sorologia ELISA: também pesquisa anticorpos anti-rK39 Caso confirmado: aqueles que houve encontro do parasita em exames parasitológicos direto ou cultura, reação de imunofluorescência reativa ou teste rápido positivo OBS: Em recidivas não faz exame sorológico tem que fazer aspirado de MO. OBS: Em decorrência da prevalência elevada de coinfecção HIV-leishmania recomenda-se oferecer o teste de HIV a todo paciente com diagnóstico de LV DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Enterobacteriose septicêmica de curso prolongado, malária, febre tifoide, Esquistossomose mansônica, forma aguda da doença de chagas, Endocardite infecciosa, toxoplasmose, mononucleose infecciosa, citomegalovirose, doenças mieloproliferativas e linfoma. CRITÉRIOS PROGNÓSTICO PARA >2 ANOS Critérios clínicos: > ou igual a 4 maior chance de evoluir para óbito Critérios clínicos-laboratoriais: > ou igual a 6. TRATAMENTO - Pacientes assintomáticos não devem ser tratados devido à toxicidade do tratamento. Ambulatorial: feito quando o escore clínico estiver <4 ou clínico-laboratorial <6 - Tratar com antimonial pentavalente (glucantime) injetável É uma droga é cardiotóxica, causando prolongamento do intervalo QT, responsáveis por causar arritmias, necessitando de acompanhamento com EGC semanal, além de provas de função renal e hepática (Também apresenta hepato e nefrotoxicidade). Contraindicação: gestantes, >50 anos, transplantados renais, pessoas com problemas cardíacos e hepáticos nesses casos deve se tratar com anfotericina B lipossomal Hospitalar: deve ser feito quando o escore clínico-laboratorial estiver maior ou igual a 6. Uso de anfotericina B lipossomal injetável (cara, consome muito) 5 Julia Florenzano Soares – GT4 - INFECTO - Tratamento de suporte: recomenda-se uso de antibióticos em pacientes com LV com menos de 500 neutrófilos por mm³. Realizar suporte hemoterápico conforme necessidade individual e suporte nutricional em todos os pacientes o mais precocemente possível. CRITÉRIOS DE CURA Os critérios de cura são essencialmente clínicos e os primeiros sinais de resposta costumam ser inespecíficos como a melhora do apetite e do estado geral. O desaparecimento da febre acontece entre o segundo e o quinto dia de tratamento. O ganho ponderal e a redução do volume do baço e do fígado podem ser verificados nas primeiras semanas, embora a regressão total possa levar alguns meses. Os parâmetros hematológicos melhoram a partir da segunda semana. O processo de normalização das proteínas séricas ocorre de forma lenta, podendo durar meses. Com evolução clínica favorável, o controle parasitológico é dispensável. O paciente tratado deve ser acompanhado durante seis meses. Ao final desse período, se o estado do paciente permanecer estável, ele será considerado clinicamente curado. Será considerada recidiva quando houver recrudescimento da sintomatologia, em até 12 meses após término do tratamento. PREVENÇÃO E CONTROLE Detecção ativa e passiva de casos suspeitos de LV, manutenção de centros capacitados para atendimento dos doentes, controle dosvetores através do uso de inseticidas de efeito residual e detecção e eliminação dos reservatórios infectados (sacrificar os animais). No brasil, o tratamento para animais infectados existe mas não é recomendado (pois não há cura parasitológica, eles continuam sendo reservatórios). Os cães infectados devem utilizar coleira canina impregnada com piretroide. Classificação de risco e manejo do paciente:
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