Resumo TUMORES NO TRATO GENITAL MASCULINO

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TUMORES NO TRATO GENITAL MASCULINO
Infecção pelo Papilomavírus Humano 
O HPV causa uma série de proliferações escamosas no trato genital, incluindo o condiloma acuminado, assim como várias lesões pré-cancerosas que comumente se transformam em carcinomas, que envolvem, mais comumente, a cérvice (Capítulo 18), mas que também ocorrem no pênis, na vulva e nas amídalas orofaríngeas. Os condilomas acuminados (condylomata acuminata), também conhecidos como verrugas venéreas, são causados pelos tipos 6 e 11 do HPV. Essas lesões ocorrem no pênis e na genitália feminina. Elas não devem ser confundidas com os condylomata lata da sífilis secundária. A infecção pelo HPV genital pode ser transmitida aos recém-nascidos durante o parto vaginal. Papilomas recorrentes e potencialmente fatais do trato respiratório superior podem desenvolver-se subsequentemente nos bebês afetados. 
MORFOLOGIA 
Nos homens, o condiloma acuminado geralmente ocorre no sulco coronal ou na face interna do prepúcio, onde varia quanto ao tamanho e à forma e de lesões sésseis a proliferações papi-lares grandes que medem vários centímetros de diâmetro. Nas mulheres, ocorrem comumente na vulva. Exemplos da aparência microscópica dessas lesões são apresentados no Capítulo 18.
NEOPLASIAS 
Mais de 95% das neoplasias do pênis surgem no epitélio escamoso. Nos Estados Unidos, os carcinomas de células escamosas do pênis são relativamente incomuns; representam cerca de 0,4% de todos os cânceres em pessoas do sexo masculino. Nos países em desenvolvimento, entretanto, as taxas desse tipo de carcinoma são mais altas. A maioria dos casos é de pacientes incircuncisos acima dos 40 anos de idade. Vários fatores têm sido apontados na patogenia do carcinoma das células escamosas peniano, entre eles a má higiene local (com a consequente exposição a potenciais carcinógenos no esmegma), o fumo e a infecção pelo papilomavírus humano (HPV), particularmente o dos tipos 16 e 18. 
O carcinoma de células escamosas in situ peniano (doença de Bowen) ocorre em homens incircuncisos mais velhos e se apresenta, macroscopicamente, como uma placa solitária no corpo do pênis. Um exame histológico revela células morfologicamente malignas em toda a epiderme, sem qualquer invasão do estroma subjacente (Fig. 17-1). Ele dá origem ao carcinoma escamoso infiltrante em aproximadamente 10% dos pacientes. 
O carcinoma celular escamoso invasivo do pênis aparece como lesão papular, crostosa e acinzentada, mais comumente na glande ou no prepúcio. Em muitos casos, a infiltração do tecido estromal subjacente produz lesão ulcerada e endurecida com margens irregulares (Fig. 17-2). Histologicamente, é um típico carcinoma de células escamosas queratinizante. O prognóstico está relacionado com o estágio do tumor. Com lesões localizadas, a taxa de sobrevivência em cinco anos é de 66%, ao passo que as metástases para os linfonodos inguinais arrastam essa taxa para 27%. O carcinoma verrucoso é uma variante do carcinoma escamoso caracterizada pela arquitetura papilar, com quase nenhuma atipia citológica e com margens profundas e arredondadas. Os carcinomas verrucosos são localmente invasivos, mas não se metastatizam.
RESUMO 
Lesões do Pênis 
• O carcinoma das células escamosas e suas lesões precurso-ras são as lesões penianas mais importantes. Muitas estão associadas a infecção pelo HPV. 
• O carcinoma das células escamosas ocorre na glande ou no eixo do pênis como lesão infiltrante ulcerada que pode se espalhar para os linfonodos inguinais, mas raramente para locais distantes. A maioria dos casos ocorre em homens incircuncisos. 
• Outros distúrbios penianos importantes incluem anorma-lidades congênitas relacionadas com a posição do orifício distal da uretra (epispádia, hipospádia) e com distúrbios inflamatórios (balanite, fimose).
Neoplasias Testiculares 
As neoplasias testiculares acometem aproximadamente seis em cada 100.000 homens. Elas são os tumores mais comuns nos homens entre 15-34 anos de idade, faixa em que há um pico de incidência desse mal. Os tumores do testículo são um grupo heterogêneo de neoplasias que inclui o tumor das células germinativas e os tumores estromais do cordão sexual. Em homens pós-púberes, 95% dos tumores testiculares surgem das células germinativas e todos são malignos. Em contraste, as neoplasias derivadas das células de Sertoli ou de Leydig (tumores estromais do cordão sexual) são incomuns e geralmente benignas. O foco do restante desta discussão está nos tumores das células germinativas testiculares. 
A causa das neoplasias testiculares ainda é desconhecida. Elas são mais comuns em brancos do que em negros, e sua incidência tem aumentado entre a população branca nas últimas décadas. Conforme já observado, a criptorquidia está associada a um risco 3-5 vezes maior de se desenvolver câncer no testículo não descido, assim como ao risco aumentado de câncer no testículo contralateral normal. Um histórico de criptorquidia está presente em cerca de 10% dos casos de câncer testicular. As síndromes relacionadas ao intersexo, incluindo a síndrome da insensibilidade ao androgênio e a disgenesia gonadal, também estão associadas a uma frequência crescente do câncer testicular. O histórico familiar é importante, pois os irmãos de pacientes com tumores das células germinativas têm um risco 8-10 vezes maior, se comparados com a população em geral, presumivelmente devido aos fatores de risco herdados. O desenvolvimento do câncer em um dos testículos está associado ao risco significativamente maior de surgir neoplasia no testículo contralateral. Um isocromossomo do braço curto do cromossomo 12, o i(12p), é encontrado virtualmente em quase todos os tumores das células germinativas, independentemente do seu tipo histológico. Os genes que são desregulados por essa anormalidade cromossômica, assim como outras mutações que contribuem para a patogenia molecular dos tumores das células germinativas, são uma área de investigação contínua. 
A maioria dos tumores testiculares em homens pós-púberes surge da neoplasia intratubular de células germinativas (lesão in situ). Essa lesão está presente em condições associadas a alto risco de desenvolver tumores das células germinativas (p. ex., criptorquidia, gônadas disgênicas). Em quase todos os casos, essas lesões in situ podem ser encontradas em todo o tecido testicular “normal” adjacente aos tumores das células germinativas. 
Os tumores das células germinativas testiculares são subclassificados em seminomas e tumores não seminomatosos de células germinativas (Tabela 17-1). Os seminomas, às vezes referidos como seminomas “clássicos” para diferenciá-los dos menos comuns seminomas espermatocíticos (discutidos adiante), representam cerca de 50% das neoplasias das células germinativas testiculares. Eles são histologicamente idênticos aos disgerminomas ovarianos e aos germinomas que ocorrem no sistema nervoso central e em outros locais extragonadais.
MORFOLOGIA 
A aparência histológica dos tumores de células germinativas pode ser pura (isto é, composta por um único tipo histológico) ou mista (vista em 40% dos casos). Os seminomas são tumores macios, bem delimitados e branco-acinzentados que formam uma protuberância a partir da superfície de corte do testículo afetado (Fig. 17-3). Os tumores grandes podem conter focos de necrose de coagulação, geralmente sem hemorragia. Microscopicamente, os seminomas são compostos por células grandes, uniformes e com limites bem definidos, com citoplasma claro e rico em glicogênio, e núcleos arredondados com nucléolos evidentes (Fig. 17-4). As células geralmente estão dispostas em pequenos lóbulos com septos fibrosos interpostos. Uma infiltração linfocítica geralmente está presente e pode, às vezes, encobrir as células neoplásicas. Os seminomas podem, também, ser acompanhados por uma reação granulomatosa maldefinida. Em cerca de 15% dos casos, os sinciciotrofoblastos estão presentes e são a fonte das concentrações minimamente elevadas de GCh sérica encontradas em alguns homens com seminoma puro. Sua presença não tem qualquerrelação com o prognóstico. 
Embora esteja relacionado com o seminoma pelo nome, o seminoma espermatocítico é uma entidade histológica e clínica diferente. Comparado com outros tumores testiculares, é um tumor incomum que acomete indivíduos muito mais velhos, geralmente acima de 65 anos de idade. Em contraste com os seminomas clássicos, os seminomas espermatocíticos não apresentam infiltrações linfocíticas, granulomas e sinciciotrofoblastos. Não são misturados com outros tumores das células germinativas, não estão associados a neoplasia das células germinativas intratubulares e não se metastatizam. O tumor geralmente é composto por células poligonais de tamanho variável que são organizadas em nódulos ou ninhos. 
Os carcinomas embrionários são massas invasivas e maldefinidas que contêm focos de hemorragia e necrose (Fig. 17-5). As lesões primárias podem ser pequenas, mesmo em pacientes com metástases sistêmicas. As células tumorais são grandes e de aparência primitiva, com citoplasma basofílico, bordas indistintas e núcleos grandes com nucléolos proeminentes. As células neoplásicas podem estar dispostas em ninhos sólidos e indiferenciados ou conter estruturas glandulares primitivas e papilas irregulares (Fig. 17-6). Na maioria dos casos, células características de outros tumores celulares germinativos (p. ex., tumor do saco vitelino, teratoma, coriocarcinoma) estão misturadas com as áreas embrionárias. Os carcinomas embrionários puros representam somente 2-3% de todos os tumores das células germinativas testiculares. 
Os tumores do saco vitelino são as neoplasias testiculares mais comuns em crianças com menos de três anos de idade; nesse grupo, eles têm prognóstico muito bom. Em adultos, os tumores do saco vitelino são frequentemente vistos misturados com o carcinoma embrionário. Macroscopicamente, esses tumores são frequentemente grandes e podem estar bem delimitados. O exame histológico revela células epiteliais cúbicas baixas e epiteliais colunares que formam microcistos, padrões trancados (reticulares) cribriformes, ninhos, glândulas e papilas (Fig. 17-7). Um traço distintivo é a presença de estruturas semelhantes a glomérulos, os chamados corpos de Schiller-Duvall. Os tumores geralmente contêm glóbulos hialinos eosinofílicos nos quais a a-fetoproteína (AFP) e a1-antitripsina podem ser demonstradas por meio de técnicas de imuno-histoquímica. Como mencionado adiante, a AFP também pode ser detectada no sangue. 
Os coriocarcinomas são tumores nos quais as células germinativas neoplásicas pluripotenciais se diferenciam ao longo do revestimento trofoblástico. Macroscopicamente, os tumores primários são frequentemente lesões neoplásicas pequenas, mesmo aqueles com metástases sistêmicas. O exame microscópico revela que os coriocarcinomas são compostos por ninhos de células cúbicas pequenas misturadas com grandes células sinciciais eosinofílicas (ou cobertas por elas), que contêm múltiplos núcleos escuros e pleomórficos, representando, respectivamente, as diferenciações citotrofoblástica e sinciciotrofoblástica (Fig. 17-8). A GCh nos sinciciotrofoblastos pode ser identificada pela coloração imuno-histoquímica e se apresenta elevada no sangue. 
Os teratomas são tumores em que as células germinativas neoplásicas se diferenciam ao longo das linhas de células somáticas. Esses tumores formam massas firmes que frequentemente contêm cistos e áreas reconhecíveis de cartilagem na superfície do corte. Eles podem ocorrer em qualquer idade, da infância à vida adulta. As formas puras de teratoma são bastante comuns em bebês e crianças. Em termos de frequência, é a segunda e está atrás apenas dos tumores do saco vitelino. Em adultos, os teratomas puros são raros e constituem 2-3% dos tumores das células germinativas; assim como os carcinomas embrionários, a maioria deles é vista em combinação com outros tipos histológicos. Os teratomas são compostos por uma coleção complexa e heterogênea de células diferenciadas ou de estruturas organoides, como tecido neural, feixes musculares, ilhas de cartilagem, conglomerados de epitélio escamoso, estruturas reminiscentes da glândula tireoide, epitélio brônquico e trechos de parede intestinal ou da substância cerebral, tudo integrado em um estroma fibroso ou mixoide (Fig. 17-9). Os elementos podem ser maduros (à semelhança de vários tecidos de um adulto) ou imaturos (que compartilham traços histológicos com os tecidos fetais ou embrionários). Em homens pré-púberes, os teratomas são tipicamente benignos, ao passo que, nos pós-púberes, são malignos e capazes de gerar metástases, independentemente do tipo de elementos (se maduros ou imaturos) de que são compostos. 
Os cistos dermoides e os epidermoides, comuns no ovário (Capítulo 18), são raros no testículo. Esses tumores não deveriam ser considerados teratomas, já que são uniformemente benignos, independentemente da idade do paciente. 
Raramente, os tumores de células não germinativas podem surgir em um teratoma—fenômeno referido como “teratoma com transformação maligna”. Essas neoplasias podem assumir a forma de um foco de carcinoma de células escamosas, de um adenocarcinoma secretor de mucina ou de um sarcoma. A importância das malignidades das células não germinativas em um teratoma é que, quando o componente celular não germinativo se espalha para fora do testículo, ele não responde à quimioterapia; assim, a única esperança de cura reside na possibilidade de resseção das metástases.
Aspectos Clínicos 
Os pacientes com neoplasias das células germinativas testiculares apresentam, muito frequentemente, uma massa testicular indolor que (ao contrário dos crescimentos causados pela hidrocele) não é translúcida. A biópsia de uma neoplasia testicular está associada ao risco de derramamento do tumor, o que tornaria necessária a excisão da pele escrotal além da orquiectomia. Consequentemente, o manejo-padrão de uma massa testicular sólida é a orquiectomia radical, baseada na presunção de malignidade. Na ausência de lesão testicular palpável, alguns tumores, especialmente as neoplasias das células germinativas não seminomatosas, podem ter se metastatizado amplamente por ocasião do diagnóstico. 
Os seminomas e os tumores não seminomatosos diferem quanto ao comportamento e curso clínicos. Os seminomas geralmente permanecem confinados no testículo por longos intervalos e podem alcançar um tamanho considerável antes do diagnóstico. As metástases são mais comumente encontradas nos linfonodos ilíacos e para-aórticos, particularmente na região lombar superior. Metástases hematogênicas ocorrem tardiamente no curso da doença. Em contraste, as neoplasias das células germinativas não seminomatosas tendem a se metastatizar mais cedo, tanto por via linfática quanto hematogênica. As metástases hematogênicas são mais comuns no fígado e nos pulmões. As lesões metastáticas podem ser idênticas ao tumor testicular primário ou conter elementos de outros tumores das células germinativas. 
A análise dos marcadores tumorais secretados pelos tumores das células germinativas é duplamente importante: esses marcadores (resumidos na Tabela 17-1 com alguns aspectos clínicos e morfológicos importantes) são úteis no diagnóstico, mas têm o papel muito mais valioso de acompanhar a resposta dos tumores à terapia depois de o diagnóstico ser estabelecido. A gonadotrofina coriônica humana (GCh) está sempre elevada em pacientes com cariocarcinoma e, como já notado, pode estar minimamente elevada em pessoas com outros tumores das células germinativas que contêm células sinciciotrofoblásticas sem citotrofoblastos. A a-fetoproteína (AFP) aumentada no contexto de neoplasia testicular indica um componente do tumor do saco vitelino. Os níveis de lactato desidrogenase (LDH) estão relacionados com a massa tumoral. 
O tratamento das neoplasias das células germinativas testiculares é uma história de sucesso de uma terapia extraordinária. Embora aproximadamente 8.000 novos casos desse câncer surjam por ano nos Estados Unidos, a expectativa é de que menos de 400 homens morram da doença.De fato, depois de ser tratado de um câncer testicular amplamente metastático, Lance Armstrong venceu a fatigante corrida de bicicleta Tour de France sete vezes! O seminoma, que é extremamente radiossensível e tende a permanecer localizado por longos períodos, tem o melhor prognóstico. Mais de 95% dos pacientes com a doença em estágio inicial podem ser curados. Entre os tumores das células germinativas não seminomatosas, o subtipo histológico não influencia significativamente o prognóstico e, por isso, eles são tratados como um grupo. Cerca de 90% dos pacientes alcançam a remissão completa com quimioterapia agressiva, e a maioria é curada. O coriocarcinoma puro apresenta prognóstico sombrio. Contudo, quando é o componente menor de um tumor das células germinativas misto, o prognóstico não é tão adversamente afetado. Em todos os tumores testiculares, a recorrência, tipicamente na forma de metástases distantes, geralmente ocorre em um período de até dois anos após o tratamento.
RESUMO 
Tumores Testiculares 
• Os tumores testiculares são a causa mais comum do aumento indolor do testículo. Eles ocorrem com frequência aumentada em associação com testículos não descidos e com a disgenesia testicular. 
• As células germinativas são a fonte de 95% dos tumores testiculares. O restante surge das células de Sertoli ou das de Leydig. Os tumores das células germinativas podem ser compostos por um único padrão histológico (60% dos casos) ou por um padrão misto (40%). 
• Os mais comuns padrões histológicos “puros” dos tumores das células germinativas são o seminoma, o carcinoma embrionário, os tumores do saco vitelino, o coriocarcinoma e o teratoma. Os tumores mistos contêm mais de um elemento, mais comumente o carcinoma embrionário, o teratoma e o tumor do saco vitelino. 
• Clinicamente, os tumores das células germinativas testiculares são divididos em dois grupos: seminomas e tumores não seminomatosos. Os seminomas permanecem confinados no testículo por um longo tempo e se espalham principalmente para os linfonodos para-aórticos — a disseminação para áreas distantes é rara. Os tumores não seminomatosos tendem a se espalhar mais cedo pelos vasos linfáticos e também pelos sanguíneos. 
• A GCh é produzida pelos sinciciotrofoblastos e está sempre elevada nos pacientes com coriocarcinomas e naqueles com seminomas que contêm sinciciotrofoblastos. A AFP fica elevada quando há um componente do tumor do saco vitelino.
CARCINOMA DA PRÓSTATA 
O adenocarcinoma da próstata ocorre principalmente em homens acima dos 50 anos de idade. É o tipo de câncer mais comum nos homens e foi responsável por 25% dos cânceres em homens nos Estados Unidos em 2009. Contudo, o câncer da próstata causa apenas 9% das mortes por câncer naquele país, menos do que as mortes causadas por câncer de pulmão e igual àquelas causadas por câncer colorretal. Ademais, ao longo das décadas passadas, tem havido queda significativa no número de mortes causadas pelo câncer da próstata. 
Esse resultado aparentemente favorável está parcialmente relacionado com o número maior de detecções da doença por meio de triagem (descrita adiante), mas há controvérsias quanto à eficácia da triagem em salvar vidas. Esse aparente paradoxo está relacionado com a ampla variação na história natural do câncer de próstata, de doença agressiva e rapidamente fatal a doença indolor e sem importância clínica. De fato, é comum encontrar o carcinoma da próstata por acaso durante a autópsia de homens que morrem de outras causas, e a quantidade de homens que morrem com o câncer da próstata é muito maior do que a de homens que morrem desse câncer. Atualmente, não é possível identificar com certeza os tumores que terão comportamento mais agressivo. Assim, enquanto alguns homens são indubitavelmente salvos pela detecção precoce e pelo tratamento do seu câncer da próstata, é igualmente certo afirmar que outros estão sendo “curados” de tumores clinicamente inconsequentes.
PATOGENIA 
Observações clínicas e experiementais sugerem que os androgênios, a hereditariedade, os fatores ambientais e as mutações somáticas adquiridas desempenham papéis na patogenia do câncer de próstata. 
• Os androgênios são de central importância. O câncer da próstata não se desenvolve em homens castrados antes da puberdade, o que indica que os androgênios de alguma forma proveem o “solo fértil” (o contexto celular) no qual o câncer prostático se desenvolve. Essa dependência dos androgênios se estende aos cânceres estabelecidos, os quais regridem durante um tempo em resposta à castração química ou cirúrgica. Notavelmente, os tumores resistentes à terapia antiandrogênica frequentemente adquirem mutações que permitem que os receptores de androgênio ativem a expressão dos seus genes-alvo, mesmo na ausência de hormônios. Assim, os tumores que recorrem em face das terapias antiandrogênicas ainda dependem dos produtos do gene regulados pelos receptores de androgênio para seu crescimento e sobrevivência. Entretanto, embora o câncer da próstata, como a próstata normal, dependa dos androgênios para sua sobrevivência, não há evidências de que os androgênios originem a carcinogênese. 
• A hereditariedade também contribui, já que há risco aumentado entre os parentes de primeiro grau dos pacientes com câncer de próstata. A incidência do câncer prostático é incomum entre asiáticos, altíssima entre negros e também alta entre os escandinavos. Estudos de associação genômica têm identificado várias variantes genéticas que estão associadas ao risco aumentado, incluindo uma variante próxima do oncogene MYC no cromossomo 8q24, que aparenta ser responsável por alguma da incidência aumentada do câncer da próstata em homens afro-descendentes. Similarmente, em homens brancos dos Estados Unidos, o desenvolvimento do câncer da próstata tem estado ligado a um lócus de suscetibilidade no cromossomo Iq24-q25. 
• O ambiente externo também desempenha seu papel, como evidenciado pelo fato de que, em imigrantes japoneses nos Estados Unidos, a incidência da doença aumenta (embora não no nível visto em nativos dos Estados Unidos). Além disso, à medida que a dieta asiática se torna mais ocidentalizada, a incidência do câncer da próstata clínico nessa região do mundo parece estar aumentando. Contudo, a relação entre componentes dietéticos específicos e o risco de câncer da próstata é obscura. 
• As mutações somáticas adquiridas, como em outros cânceres, são os verdadeiros condutores da transformação celular. Uma classe importante de mutações somáticas são os rearranjos genéticos que criam genes de fusão que consistem no promotor regulado por androgênio do gene TMPRSS2 e na sequência codificadora dos fatores de transcrição da família ETS (o mais comum é o ERG). Os genes de fusão TMPRSS2-ETS estão presentes em aproximadamente 40-50% dos cânceres da próstata. É possível que a expressão aumentada e desregulada dos fatores de transcrição ETS interfira na diferenciação das células epiteliais prostáticas. Outras mutações comumente levam à ativação da via sinalizadora do oncogene PI3K/AKT, entre as quais as mais comuns são as mutações que inativam o gene supressor de tumor PTEN, que atua como um freio à atividade do PI3K.
MORFOLOGIA 
A maioria dos carcinomas detectados clinicamente não é visível a olho nu. As lesões mais avançadas se apresentam como lesões firmes e branco-acinzentadas, com margens maldefinidas que se infiltram na glândula adjacente (Fig. 17-13). 
No exame histológico, a maioria das lesões é de adenocarcinomas moderadamente diferenciados que produzem glândulas bem definidas. As gândulas são tipicamente menores que as benignas e são revestidas por uma única camada uniforme de epitélio cúbico ou colunar baixo, sem as células basais vistas nas glândulas benignas. Em contraste adicional com as glândulas benignas, as malignas são amontoadas e caracteristicamente não apresentam ramificação e projeção papilar. O citoplasma das células tumorais varia, quanto à aparência, de pálido-claras (como nas glândulas benignas) a anfofílico distinto (roxo-escuro).Os núcleos são aumentados e frequentemente contêm um ou mais nucléolos proeminentes (Fig. 17-14). Alguma variação no tamanho e na forma nuclear é comum, mas, em geral, o pleomorfismo não é registrado. Figuras mitóticas são incomuns. Em graus crescentes, estruturas glandulares irregulares, glândulas cribriformes e ninhos de células ou células infiltrantes individuais estão presentes. Em aproximadamente 80% dos casos, o tecido prostático removido devido ao carcinoma também abriga presumíveis lesões precursoras, referidas como neoplasia intraepitelial prostática de alto grau (NIPAG). 
O câncer da próstata é classificado pelo sistema de Gleason, criado em 1967 e atualizado em 2005. De acordo com esse sistema, os cânceres da próstata são estratificados em cinco graus com base nos padrões glandulares de diferenciação. O grau 1 representa os tumores mais bem diferenciados, ao passo que os tumores grau 5 não exibem qualquer diferenciação glandular. Já que a maioria dos tumores contém mais do que um padrão, um grau primário é atribuído ao padrão dominante, e um grau secundário, ao segundo padrão mais frequente. Os dois graus numéricos são então somados, a fim de se obter uma pontuação combinada do sistema Gleason. Os tumores com apenas um padrão são tratados como se seus padrões primário e secundário fossem os mesmos e, assim, o número é dobrado. Portanto, os tumores mais diferenciados têm pontuação de 2 (1 + 1) e os menos diferenciados valem 10 (5 + 5).
Aspectos Clínicos 
A minoria dos carcinomas é descoberta inesperadamente durante um exame histológico do tecido removido de uma HPB por meio de ressecção transuretral. Cerca de 70-80% dos cânceres da próstata surgem nas glândulas externas (periféricas) e, por isso, podem ser percebidos como nódulos irregulares e duros no exame de toque retal. Contudo, muitos dos cânceres da próstata são lesões pequenas, assintomáticas e não palpáveis, descobetas por biópsia aspirativa com agulha que tem o propósito de investigar o nível elevado do antígeno sérico prostático específico (PSA, em inglês; discutido adiante). Devido à localização periférica, o câncer da próstata, em seu estágio inicial, é menos danoso que a HPB no que tange à obstrução uretral. Os cânceres avançados localmente se infitram nas vesículas seminais e nas zonas periuretrais da próstata e podem invadir os tecidos moles adjacentes, as paredes da bexiga urinária ou (menos comumente) o reto. Metástases nos ossos, particularmente no esqueleto axial, são frequentes nos estágios avançados da doença e tipicamente causam lesões osteoblásticas (produtoras de ossos) que podem ser detectadas em uma cintilografia óssea. As baixas sensibilidade e especificidade dos estudos de imagem da próstata limitam sua utilidade diagnóstica para a detecção precoce do câncer da próstata. 
A análise do PSA é o exame mais usado no diagnóstico e no controle do câncer da próstata, mas, conforme será discutido, sofre de várias limitações. O PSA é um produto do epitélio prostático normalmente secretado no sêmen. Ele é uma serinoprotease cuja função é clivar e liquefazer o coágulo seminal formado depois da ejaculação. Em muitos laboratórios, um nível sérico do PSA de 4ng/mL é o limite entre o normal e o anormal, embora algumas diretrizes considerem valores acima de 2,5ng/mL como anormais. Embora a triagem por PSA possa detectar os cânceres da próstata em seu estágio inicial, muitos deles são de crescimento lento e clinicamente insignificantes, o que faz com que dispensem tratamento. Além disso, os tratamentos do câncer da próstata geralmente causam significativas complicações, particularmente a disfunção erétil e a incontinência. 
Uma limitação do PSA é que, apesar de ele ser específico desse órgão, não é específico para câncer. A HPB, a prostatite, os infartos prostáticos, a instrumentação da próstata e a ejaculação também aumentam os níveis séricos do PSA. Inversamente, 20-40% dos pacientes com câncer da próstata confinado ao órgão apresentam nível de PSA de 4ng/mL ou menos. Como reconhecimento desses problemas, muitas alterações sutis no que tange à apreciação e à interpretação dos valores do PSA têm sido propostas com o intuito de aprimorar a especificidade e a sensibilidade do exame. Uma delas é corrigir o PSA para o tamanho estimado da próstata, para explicar as elevações do PSA que estejam associadas ao aumento prostático (p. ex., HPB). Outra é usar uma escala móvel que leve em conta o aumento do PSA em função da idade do paciente. Uma terceira é focar as alterações dos níveis do PSA em medições seriadas ao longo do tempo. Os homens com câncer da próstata apresentam taxa maior de aumento do PSA em comparação com homens que não têm câncer da próstata. Um aumento significativo nos níveis séricos do PSA, mesmo se o PSA estiver dentro de uma variação “normal”, deveria incitar a realização de outros exames. Por fim, a maior parte do PSA presente no sangue está ligada às proteínas do plasma, mas também inclui uma fração menor livre. A porcentagem de PSA livre (a proporção de PSA livre para a de PSA total) é mais baixa em homens com câncer da próstata do que em homens com doenças prostáticas benignas. 
Uma vez diagnosticado o câncer, as medições seriadas do PSA são de enorme valor para a avaliação da resposta à terapia. Por exemplo, um nível crescente de PSA depois de prostatectomia radical ou de radioterapia para a doença localizada é indício de doença disseminada ou recorrente. 
Os tratamentos mais comuns para o câncer prostático clinicamente localizado são a prostatectomia radical e a radioterapia. O prognóstico depois de uma prostatectomia radical é baseado no estágio patológico, no status da margem e no grau de Gleason. Esse grau, o estágio clínico e os valores séricos do PSA são importantes aspectos que revelam o resultado pós-radioterapia. Já que muitos cânceres da próstata seguem um curso indolente, a vigilância ativa (“espera vigilante”) é uma abordagem apropriada no caso de homens mais velhos, pacientes com significativa comorbidade ou mesmo pacientes mais jovens com valores séricos de PSA baixos e cânceres pequenos de baixo grau. O carcinoma metastático avançado é tratado com privação de androgênio, conseguida pela orquiectomia ou pela administração de agonistas sintéticos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (HLHL), que, como consequência, alcança orquiectomia farmacológica. Embora a terapia antiandrogênica induza a remissões, clones independentes do estímulo do androgênio surgem posteriormente e levam a uma progressão rápida da doença e à morte. Como já mencionado, esses clones mutantes continuam a expressar muitos genes que são dependentes de androgênio em próstata normal.
RESUMO 
Carcinoma da Próstata 
• O carcinoma da próstata é um câncer comum aos homens entre 65-75 anos de idade. A doença clínica significativa e agressiva é mais comum em negros do que em brancos nos Estados Unidos, ao passo que as lesões ocultas e clinica-mente insignificantes parecem ocorrer em igual frequência nas duas raças. 
• Os carcinomas da próstata variam de lesões indolentes que nunca causarão danos ao paciente a tumores agressivos fatais. 
• As mutações adquiridas mais comuns nos carcinomas pros-táticos são as dos genes de fusão TPRSS2-ETS e as mutações que ativam a via sinalizadora do PI3K/AKT. 
• Os carcinomas da próstata surgem mais comumente na glândula periférica externa e podem ser palpáveis pelo exame de toque retal, embora atualmente muitos sejam impalpáveis. 
• Microscopicamente, eles são adenocarcinomas com diferenciação variável. As glândulas neoplásicas são reves-tidas por uma única camada de células. 
• A classificação do grau do câncer da próstata pelo sistema de Gleason está relacionada com o estágio patológico e com o prognóstico. 
• Muitos cânceres localizados são clinicamente silenciosos e detectados pela monitoração das concentrações de PSA em homens mais velhos. Metástases ósseas, frequentemente osteoblásticas, tipificam o estágio avançado desse câncer. 
• A medição sérica do PSA é um teste de triagem útil,mas imperfeito, com significativas taxas de falso-negativo e falso-positivo. A avaliação das concentrações de PSA depois do tratamento tem enorme valor na monitoração da doença progressiva ou recorrente.
TUMORES NO TRATO GENITAL 
MASCULINO
 
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nfecção pelo Papilomavírus Humano 
 
O HPV causa uma série de proliferações escamosas no trato genital, incluindo o condiloma acuminado, assim como várias lesões 
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cancerosas que comumente se transformam em carci
nomas, que envolvem, mais comumente, a cérvice (Capítulo 18), mas 
que também ocorrem no pênis, na vulva e nas amídalas orofaríngeas. Os condilomas acuminados (
condylomata acumina
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), 
também conhecidos como
 
verrugas venéreas, são causados pelos tipos 6 e 11 do HPV. Essas lesões ocorrem no pênis e na genitália 
feminina. Elas não devem ser confundidas com os 
condylomata lata 
da sífilis secundária. A infecção pelo HPV ge
nital pode ser 
transmitida aos recém
-
nas
cidos durante o parto vaginal. Papilomas recorrentes e potencialmente fatais do trato respiratório 
superior podem desenvolver
-
se subsequentemente nos bebês afetados. 
 
MORFOLOG
I
A 
 
Nos homens, o condiloma acuminado geralmente ocorre no sulco coronal ou na fac
e interna do prepúcio, onde varia quanto ao 
tamanho e à forma e de lesões sésseis a proliferações papi
-
lares grandes que medem vários centímetros de diâmetro. Nas 
mulheres, ocorrem comumente na vulva. Exemplos da aparência microscópica dessas lesões são ap
resentados no Capítulo 18.
 
NEOPLASIAS 
 
Mais de 95% das neoplasias do pênis surgem no epitélio escamo
so. Nos Estados Unidos, os carcinomas de células escamosas do 
pênis são relativamente incomuns; represe
ntam cerca de 0,4% de todos os cânceres em pessoas do sexo masculino. Nos países 
em desenvolvimento, entretanto, as taxas desse tipo de carcinoma são mais altas. A maioria dos casos é de pacientes incircunc
isos 
acima dos 40 anos de idade. Vários fatores tê
m sido apontados na patogenia do carcinoma das células escamo
sas peniano, entre 
eles a má higiene local (com a consequente exposição a potenciais carcinógenos no esmegma), o fumo e a infecção pelo 
papilomavírus humano (HPV), particularmente o dos tipos 16
 
e 18. 
 
O 
carcinoma de células escamosas 
in situ 
peniano 
(
doença de Bowen
)
 
ocorre em homens incircuncisos mais velhos e se apresenta, 
macroscopicamente, como uma placa solitária no corpo do pênis. Um exame histológico revela células morfologicamente malign
as 
em toda a epiderme, sem qualquer invasão do estroma subjacente (Fig. 17
-
1). Ele dá origem ao carcinoma escamoso infiltrante 
em aproximadamente 10% dos pacientes. 
 
O 
carcinoma celular escamoso invasivo
 
do pênis aparece como lesão papular, crostosa e acin
zentada, mais comumente na glan
-
de ou no prepúcio. Em muitos casos, a infiltração do tecido estromal subjacente produz lesão ulcerada e endurecida com 
margens irregulares (Fig. 17
-
2). Histologicamente, é um típico carcinoma de células escamosas queratiniza
nte. O prognóstico 
está relacionado com o estágio do tumor. Com lesões localizadas, a taxa de sobrevivência em cinco anos é de 66%, ao passo que
 
as metástases para os linfonodos inguinais arrastam essa taxa para 27%. 
O carcinoma verrucoso 
é uma variante do
 
carcinoma
 
escamoso caracterizada pela arquitetura papilar, com quase nenhuma atipia citológica e com margens profundas e arredon
-
dadas. Os carcinomas verrucosos são localmente invasivos, mas não se metas
tatizam.
 
 
RESUMO 
 
Lesões do Pênis 
 
• O carcinoma das células escamosas e suas lesões precurso
-
ras são as lesões penianas mais importantes. Muitas estão 
associadas a infecção pelo HPV. 
 
• O carcinoma das célul
as escamosas ocorre na glande ou no eixo do pênis como lesão infiltrante ulcerada que pode se espalhar 
para os linfonodos inguinais, mas raramente para locais distantes. A maioria dos casos ocorre em homens incircuncisos. 
 
• Outros distúrbios penianos impor
tantes incluem anorma
-
lidades congênitas relacionadas com a posição do orifício distal da 
uretra (epispádia, hipospádia) e com distúrbios inflamatórios (balanite, fimose).
 
Neoplasias Testiculares 
 
As neop
lasias testiculares acometem aproximadamente seis em cada 100.000 homens. Elas são os tumores mais comuns nos 
homens entre 15
-
34 anos de idade, faixa em que há um pico de incidência desse mal. Os tumores do testículo são um grupo 
heterogêneo de neoplasias 
que inclui o tumor das células germinativas e os tumores estromais do cordão sexual. Em 
homens pós
-
púberes
, 
95% dos tumores testiculares surgem das células germinativas e todos são malignos
. Em contraste, as neopla
sias 
TUMORES NO TRATO GENITAL MASCULINO 
Infecção pelo Papilomavírus Humano 
O HPV causa uma série de proliferações escamosas no trato genital, incluindo o condiloma acuminado, assim como várias lesões 
pré-cancerosas que comumente se transformam em carcinomas, que envolvem, mais comumente, a cérvice (Capítulo 18), mas 
que também ocorrem no pênis, na vulva e nas amídalas orofaríngeas. Os condilomas acuminados (condylomata acuminata), 
também conhecidos como verrugas venéreas, são causados pelos tipos 6 e 11 do HPV. Essas lesões ocorrem no pênis e na genitália 
feminina. Elas não devem ser confundidas com os condylomata lata da sífilis secundária. A infecção pelo HPV genital pode ser 
transmitida aos recém-nascidos durante o parto vaginal. Papilomas recorrentes e potencialmente fatais do trato respiratório 
superior podem desenvolver-se subsequentemente nos bebês afetados. 
MORFOLOGIA 
Nos homens, o condiloma acuminado geralmente ocorre no sulco coronal ou na face interna do prepúcio, onde varia quanto ao 
tamanho e à forma e de lesões sésseis a proliferações papi-lares grandes que medem vários centímetros de diâmetro. Nas 
mulheres, ocorrem comumente na vulva. Exemplos da aparência microscópica dessas lesões são apresentados no Capítulo 18. 
NEOPLASIAS 
Mais de 95% das neoplasias do pênis surgem no epitélio escamoso. Nos Estados Unidos, os carcinomas de células escamosas do 
pênis são relativamente incomuns; representam cerca de 0,4% de todos os cânceres em pessoas do sexo masculino. Nos países 
em desenvolvimento, entretanto, as taxas desse tipo de carcinoma são mais altas. A maioria dos casos é de pacientes incircuncisos 
acima dos 40 anos de idade. Vários fatores têm sido apontados na patogenia do carcinoma das células escamosas peniano, entre 
eles a má higiene local (com a consequente exposição a potenciais carcinógenos no esmegma), o fumo e a infecção pelo 
papilomavírus humano (HPV), particularmente o dos tipos 16 e 18. 
O carcinoma de células escamosas in situ peniano (doença de Bowen) ocorre em homens incircuncisos mais velhos e se apresenta, 
macroscopicamente, como uma placa solitária no corpo do pênis. Um exame histológico revela células morfologicamente malignas 
em toda a epiderme, sem qualquer invasão do estroma subjacente (Fig. 17-1). Ele dá origem ao carcinoma escamoso infiltrante 
em aproximadamente 10% dos pacientes. 
O carcinoma celular escamoso invasivo do pênis aparece como lesão papular, crostosa e acinzentada, mais comumente na glan-
de ou no prepúcio. Em muitos casos, a infiltração do tecido estromal subjacente produz lesão ulcerada e endurecida com 
margens irregulares (Fig. 17-2). Histologicamente, é um típico carcinoma de células escamosas queratinizante. O prognóstico 
está relacionado com o estágio do tumor. Com lesões localizadas, a taxa de sobrevivência em cinco anos é de 66%, ao passo que 
as metástases para os linfonodos inguinais arrastam essa taxa para 27%. O carcinoma verrucoso é uma variante do carcinoma 
escamoso caracterizada pela arquitetura papilar, com quase nenhuma atipia citológica e com margens profundas e arredon-
dadas. Os carcinomas verrucosos são localmente invasivos, mas não se metastatizam. 
 
RESUMO 
Lesões do Pênis 
• O carcinoma das células escamosase suas lesões precurso-ras são as lesões penianas mais importantes. Muitas estão 
associadas a infecção pelo HPV. 
• O carcinoma das células escamosas ocorre na glande ou no eixo do pênis como lesão infiltrante ulcerada que pode se espalhar 
para os linfonodos inguinais, mas raramente para locais distantes. A maioria dos casos ocorre em homens incircuncisos. 
• Outros distúrbios penianos importantes incluem anorma-lidades congênitas relacionadas com a posição do orifício distal da 
uretra (epispádia, hipospádia) e com distúrbios inflamatórios (balanite, fimose). 
Neoplasias Testiculares 
As neoplasias testiculares acometem aproximadamente seis em cada 100.000 homens. Elas são os tumores mais comuns nos 
homens entre 15-34 anos de idade, faixa em que há um pico de incidência desse mal. Os tumores do testículo são um grupo 
heterogêneo de neoplasias que inclui o tumor das células germinativas e os tumores estromais do cordão sexual. Em homens pós-
púberes, 95% dos tumores testiculares surgem das células germinativas e todos são malignos. Em contraste, as neoplasias