Imun adaptativa e vacinas

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Victoria Karoline Libório Cardoso
Imunidad� adaptativ�
Características gerais
● É específica, com células especializadas, e possui memória imunológica.
● Possui expansão clonal, ou seja, suas células têm o poder de se proliferarem após entrarem
em contato com o antígeno
Principais células da imunidade adaptativa e citocinas
● Linfócitos B - estimulam a fagocitose, ativam o sistema complemento e participam da
memória imunológica ao produzirem anticorpos.
● Linfócitos T :
○ TCD4 - ativam outras células, como os linfócitos B produtores de anticorpos e os
macrófagos
○ TCD8 - erradicam infecções por microorganismos intracelulares, destruindo as
células infectadas.
○ dependência:
■ dependem de ativação pelas células apresentadoras de antígenos (APCs),
mas até lá são chamadas de “naives”.
■ combatem infecções em qualquer parte do corpo, por causa de sua ativação
pelas células dendríticas.
■ comunicação com várias células (macrófagos, células dendríticas, células B)
por receptores especializados
○ passos da ativação:
■ células dendríticas - ativação da célula T virgem por expansão clonal e
diferenciação em células T efetoras.
● são APCs especializadas, devido estarem estrategicamente
localizadas; possuem receptores de captura, migram para órgãos
linfáticos e, quando maduras, expressa muito MHC e
co-estimuladores.
■ macrófagos - ativação das células T efetoras (imunidade celular).
■ linfócitos B - ativação das células T efetoras e produção de anticorpos
(imunidade humoral).
● APCs - células apresentadoras de antígeno
○ Célula dendrítica
○ macrófago
○ linfócitos B
● Citocinas
○ São proteínas produzidas pelas células da imunidade inata e adaptativa que auxiliam,
regulam e ativam o processo de inflamatório.
○ São produzidas a partir da ativação celular pós infecção.
○ Possuem atividade autócrina, parácrina e endócrina quanto as suas vias de
sinalização.
MHC de classe I e II:
● são receptores que atuam principalmente na ativação das células TCD8 e TCD4
● MHC de classe I - presente em todas as células nucleadas e auxilia no combate à vírus e à
patógenos intracelulares
○ nesse caso, o antígeno se localiza no citosol, onde sofre ação dos proteossomos que
degradam a proteína dos invasores em peptídeos
○ em seguida, o transportador TAP leva esses peptídeos para o retículo
endoplasmático, onde está localizado o receptor de MHC de classe I
○ assim, esse peptídeo se acopla ao receptor formando um complexo que é secretado
pelo complexo de golgi e migra para a membrana plasmática
○ por fim, este complexo ativa as células TCD8 (citotóxicas) que matam as células
infectadas por vírus e patógenos intracelulares
● MHC de classe II - presentes nas APC´ e nas células B, seus antígenos apresentam-se em
vesículas, pois são produtos de fagocitoses
○ nesse caso, o retículo endoplasmático secreta uma vesícula contendo o receptor de
MHC de classe II, que se une à vesícula com o antígeno, formando um complexo.
○ em seguida, esse complexo migra para a membrana e ativa as células TCD4 que, por
meio de citocinas, ativam as células B para que produzam anticorpos.
Sistemas de ativação da imunidade adaptativa
● Captura e apresentação dos antígenos:
1 - os microorganismos são capturados e digeridos, a partir de vesículas com enzimas
digestivas.
2 - apresentação dos peptídeos da digestão dos microorganismos, a partir dos MHC
de classe I e II
3 - a informação é então transferida para os gânglios e órgãos linfáticos
4 - assim, as células apresentadoras de antígenos apresentam os peptídeos aos
linfócitos TCD4 e TCD8
● Reconhecimento dos antígeno pelos linfócitos:
○ linfócitos específicos são convocados de acordo com o antígeno
○ as moléculas de MHC de classe I e II e as moléculas co-estimuladoras fazem o
reconhecimento do peptídeo antigênico os linfócitos T e B se proliferam e se
diferenciam
Desenvolvimento de linfócitos
● Passam por um evento de seleção para eliminação de células instáveis e potencialmente
perigosas.
● Rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e expressão de
proteínas receptoras de antígenos.
● Existem alguns passo a passo para a seleção e maturação dos linfócitos B e T.
1. escolha de células indiferenciadas com expressão de receptores de superfície
2. reconhecimento de antígenos:
❖ processo de teste de reconhecimento de antígenos do próprio corpo, que
deve dar negativo (ou fracamente positivo), pois isso pode levar a uma
doença autoimune - seleção positiva
❖ caso a célula reconheça os antígenos do próprio corpo, significa uma seleção
negativa, o que causa a apoptose celular.
➢ nesse caso ainda há a possibilidade de trocar os receptores de
superfície da célula, para que ela pare de reconhecer os antígenos
do próprio corpo - cadeia VDJ
3. maturação de células B e T:
❖ linfócitos B:
➢ os passos anteriores de reconhecimento de antígenos ocorre na
medula óssea/órgãos linfóides primários.
➢ esses linfócitos partem então para os órgãos linfóides
secundários/periféricos (principalmente baço), por vênulas
endoteliais, ocorrendo uma maturação dos clones e geração de
subgrupos de linfóides.
➢ após a ligação aos antígenos há a secreção de anticorpos.
➢ ativação de células B - transformação em plasmócito (célula de
memória) - secreção de anticorpos.
➢ por fim, a expansão clonal ativam os linfócitos B (que ficam nos
folículos) e produzem anticorpos.
❖ linfócitos T:
➢ os passos de reconhecimento dos antígenos ocorre na medula e
após isso as células são direcionadas ao timo, por meio das vênulas.
➢ no timo: a célula pode ser uma TCD8 ou TCD4; isso depende da
afinidade por MHC de classe I ou II.
■ reconhecimento MHC classe I - TCD8 citotóxico
■ reconhecimento MHC classe II - TCD4 auxiliar
■ caso a célula não tenha afinidade ao MHC ela sofre
apoptose.
➢ após essa ativação essas células são enviadas para os órgãos
linfóides periféricos, pelas vênulas ou pelos vasos linfáticos.
➢ nos órgãos periféricos elas se encontram com as APCs, que ativarão
essas células T.
■ TCD4 - reativação e resposta do sistema imune, ou seja,
auxílio ao sistema imune.
■ TCD8 - função citotóxica, ela mata células infectadas por
vírus.
➢ após a expansão clonal, elas ativam os linfócitos B (que ficam nos
folículos).
■ os linfócitos T vão até o local da infecção, matam as células
infectadas e reativam macrófagos
■ após eliminação dos patógenos, 90% das células T sofrem
apoptose e os outros 10% viram células de memória.
Ativação de linfócitos T
● além da sensibilização por MHC há uma co-estimulação
● passos:
1. linfócito apresenta MHC para uma APC
2. célula T libera co-receptores (principalmente CD28)
○ 90% das CD4 liberam CD28 e 50% das CD8 liberam CD28
3. em resposta, a APC libera uma “chave” para esse receptor, nesse caso a proteína B7.
4. a liberação do MHC com o co-receptor libera citocinas e ajuda na ativação de mais
linfócitos T.
● por que isso acontece?
○ porque, caso haja uma apresentação de antígeno próprio, se não houver inflamação
que gere citocinas e estimule a presença dos co-receptores, o processo não
prosseguirá e não ativará mais células T
○ é mais um mecanismo de proteção
● licenciamento CD40 - TNF
○ nesse processo de co-receptores, as APCs expressam a CD40 e induzem a expressão
de CD40L (ligante) nas células T
○ então, o CD40 se liga ao CD40L, o que leva a expressão de B7 e secreção de citocinas
○ a APC em questão é ativada e estimula a proliferação e estimulação das células T
● bloqueio dos co-estimuladores
○ no caso, principalmente de doenças autoimunes é necessário que se bloqueie esse
mecanismo, pois pode haver inflamação e caso se apresente os antígenos próprios o
processo é desencadeado
○ fármacos então fazem um bloqueio desses co-estimuladores
● exemplos de co-estimuladores
○ CD69 - estimula a saída de células T dos linfócitos, ou seja, controla a saída dos
linfócitos T de acordo com a maturação deles
○ CD25 - permite a resposta a IL-2 que promove o crescimento - proliferação
○ CD40L - ajudamacrófagos e células B - ativação
○ CTLA-4 - controle da resposta - ativação de células T reguladoras
● sensibilização
○ por antígenos intracelulares com consequente liberação de citocinas, que recrutam
células específicas.
■ principal citocina: IL2 - atua como fator de crescimento para linfócitos
ativados promovendo expansão clonal
Ativação de linfócitos B
● são sensibilizados por antígenos extracelulares, apresentados por APCs
● diferenciação desses linfócitos em plasmócitos secretores de anticorpos
● realização de fagocitoses para a neutralização dos microorganismos.
● parte dessas células iniciam um processo de memória celular, assim em uma próxima
infecção a resposta será mais rápida e específica
Recombinação de receptores
● os genes que codificam os receptores de linfócitos B (lg) e de linfócitos T (TCR) sofrem
rearranjo nas regiões dos segmentos gênicos variáveis, de diversidade e de junção.
Vacina�
Imunidade ativa - vacina, gera memória imunológica
● causa uma infecção leve com o próprio patógeno não modificado
● início = variolação:
○ pequena quantidade de material seco de uma pústula de varíola causaria uma
infecção leve, seguida por uma proteção duradoura contra uma re-infecção
○ problema: cerca de 3% das pessoas contraiam infecções graves e iam à óbito
○ resultado final: processo a partir de uma infecção bovina, que fornecia a imunidade
protetora aos humanos sem o risco da doença
● doenças sem vacinas efetivas:
○ malária, esquistossomose, verminose, tuberculose, diarreia, doenças respiratórias,
HIV/AIDS e sarampo (só é efetiva com grande cobertura vacinal)
● desenvolvimento de vacinas:
○ estudos para uma compreensão molecular detalhada da patogenicidade microbiana
○ análise da resposta protetora do hospedeiro aos organismos patogênicos
○ compreensão da regulação do sistema imune
● alguns microrganismos requerem a presença de anticorpos preexistentes no momento da
exposição à infecção
○ tétano e difteria - os anticorpos neutralizarão os efeitos de exotoxinas extremamente
poderosas
○ poliomielite - precisa de anticorpos para ajudar no controle e na sinalização antes da
ação dos linfócitos TCD8
● as respostas imunes geralmente envolvem anticorpos dirigidos contra múltiplos epítopos
(pedaços do patógeno/antígeno), mas apenas alguns desses anticorpos fornecem proteção
○ epítopos particulares de células T podem afetar a natureza da resposta
○ pode haver uma resposta inflamatória, mas com falhas na produção e anticorpos
neutralizantes e, assim, causando uma patologia sem proteção
● características de uma vacina específica
○ segurança - não deve causar doença ou morte
○ proteção - deve proteger contra a doença resultante da exposição ao patógeno vivo
○ fornecer proteção prolongada - deve durar muitos anos
○ induzir anticorpos neutralizantes - inibem a infecção de células
○ induzir células T protetoras - alguns patógenos, principalmente os intracelulares,
precisam de respostas imunes específicas, desencadeadas por células T
○ considerações práticas - baixo custo por dose, estabilidade biológica, fácil
administração e poucos efeitos colaterais
○ fornecimento de uma imunidade grupal - redução do número de membros
suscetíveis de uma população e redução da possibilidade de transmissão da infecção
● vacinas conjugadas
○ usam-se vários epítopos celulares para a formação de uma vacina, com o intuito de
induzir uma resposta imunológica mais completa
■ exemplo: cápsula externa - (Neisseria meningitidis, Streptococcus
pneumoniae e Haemophilus influenzae) defesa pela opsonização da capa
polissacarídea pelo anticorpo, ou seja, a vacina estimulará a ação dos
anticorpos contra as cápsulas polissacarídicas das bactérias
● os polissacarídeos capsulares podem ser usados diretamente como
vacinas, entretanto, crianças menores de 2 anos não produzem boas
respostas independentes de células T e não podem ser vacinadas
efetivamente com as vacinas polissacarídicas
● adjuvantes (pedaços de antígenos)
○ muitos são constituintes estéreis da bactéria, particularmente das suas paredes
celulares
■ adjuvante completo de Freud - água e óleo que contém micobactérias
mortas
■ B. Pertussis morta
■ polissacarídeos bacterianos
■ proteínas bacterianas de choque térmico
■ dna bacteriano
○ a maioria dos adjuvantes causam uma inflamação pronunciada e não é adequada
para o uso de vacinas em humanos (usados em vacinas animais)
○ acredita-se que a maioria dos adjuvantes atuam nas células apresentadoras de
antígenos (APC´s)
● tipos de vacina
○ vivas atenuadas - a partir de patógenos vivos atenuados
■ muito potentes, pois induzem um maior número de mecanismos efetores
relevantes, incluindo as células TCD8 citotóxicas
■ os vírus inativados não produzem proteínas no citosol, de modo que os
peptídeos dos antígenos virais não podem ser apresentadas pelas moléculas
de MHC de classe I e, assim, as células TCD8 não são geradas
■ em uso para: poliomielite, sarampo, caxumba, rubéola e varicela
■ pode ser produzido a partir da inibição da virulência do vírus ou pela
deriva/desvio antigênico
● deriva antigênica - anticorpos neutralizantes contra a hemaglutinina
bloqueiam a ligação com as células, então mutações alteram
epítopos de hemaglutinina de modo que o anticorpo neutralizante
não age mais
● desvio antigênico - segmentos de rna são trocados entre linhagens
de vírus em um hospedeiro secundário, então nenhuma imunidade
protetora cruzada ao vírus expressa uma nova hemaglutinina
■ como fazer:
1 - o vírus patogênico é isolado de um paciente e é produzido em
cultura de células humanas
2 - o vírus cultivado é utilizado para infectar células de macacos
3 - o vírus adquire mutações e cresce em células de macaco
4 - por crescer bem em células de macaco, não cresce tão bem em
células de humanos e então é utilizado como vacina
○ inativadas - a partir de patógenos mortos
■ é a vacina contra a gripe
■ baseia-se nas cepas prevalentes do vírus
■ é moderadamente efetiva, reduzindo a mortalidade em populações idosas e
a morbidade em adultos saudáve
■ a vacina ideal contra a gripe seria um organismo vivo atenuado combinado a
uma cepa de vírus prevalente
■ bactéria atenuada - ex: BCG
● mesmo processo do vírus atenuado
■ para: poliomielite e hepatite A
○ de subunidades - a partir de partes específicas do patógeno, proteínas ou
polissacarídeos
■ peptídeos sintéticos:
● identificação de epítopos de células T que estimulam a imunidade
protetora
● pode ocorrer por síntese sistemática de peptídeos sobrepostos de
proteínas imunogênicas, com testes um de cada vez sobre a
capacidade de estimular a imunidade protetora
● abordagem alternativa: imunogenética reversa, exemplo contra a
malária
○ depende da associação entre os epítopos peptídicos de
células T com as moléculas de MHC
● para: hepatite B, Haemophilus influenza tipo B, pneumococcal e
meningococcal
○ de dna - a partir do dna do patógeno
■ usa-se o dna para o desenvolvimento de anticorpos e de células T citotóxicas
1 - gene clonado para a hemaglutinina da influenza em um
plasmídeo
2 - gene clonado injetado no tecido muscular
3 - camundongos injetados com o vírus da influenza
4 - medida da situação viral
● vias de vacinação
○ injeção
■ problemas: dolorosas, caras e não é a via mais eficaz, já que não imita a via
usual
○ oral
● direcionamento da resposta
○ direção para as células apresentadoras de antígeno
■ técnica: revestimento do antígeno com manose, para aumentar a captura
pelos receptores de manose das APC´s
○ impedir a proteólise do antígeno - essa preservação da estrutura é importante, um
dos motivos de ser administradas por injeção (em vez da via oral, que expõe a vacina
à digestão no intestino)
Imunidade passiva - soro, anticorpos neutralizantes, não gera memória imunológica