Anti-inflamatórios: AIEs

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Anti-inflamatórios: AIEs 
 
 
Síntese e Liberação 
Os glicocorticoides não são armazenados na 
suprarrenal, mas são sintetizados sob a 
influência do ACTH circulante secretado na 
adeno-hipófise e liberados de forma pulsátil 
para a corrente sanguínea. Embora eles sejam 
sempre presentes, existe um ritmo circadiano 
bem definido em sua secreção nos humanos 
sadios, cuja concentração sanguínea é maior 
durante a manhã e sofre gradual redução ao 
longo do dia, atingindo o ponto mais baixo à 
noite. 
O precursor dos glicocorticoides é o colesterol. 
 
Mecanismo de Ação 
Os efeitos relevantes dos glicocorticoides 
iniciam-se pelas interações dos fármacos com 
receptores intracelulares específicos de 
glicocorticoides, pertencentes à superfamília 
dos receptores nucleares. 
 
Os fármacos mais comumente usados são 
hidrocortisona, prednisolona e dexametasona. 
 
 
Efeitos Metabólicos e Sistêmicos 
Gerais 
Os principais efeitos metabólicos ocorrem no 
metabolismo de carboidratos e proteínas. Os 
glicocorticoides causam tanto redução da 
captura e utilização da glicose quanto 
aumento da gliconeogênese, resultando em 
tendência à hiperglicemia. Ocorre aumento 
concomitante do armazenamento de 
glicogênio, que pode ser resultado da secreção 
de insulina em resposta ao aumento de açúcar 
no sangue. De modo geral, há síntese reduzida 
de proteínas e aumento da quebra de 
proteínas, particularmente no músculo, o que 
pode levar à atrofia do tecido. 
A administração de grandes doses de 
glicocorticoides, por um longo período de 
tempo, resulta na redistribuição da gordura 
corporal característica da síndrome de 
Cushing. 
Os glicocorticoides tendem a produzir balanço 
negativo de cálcio, por reduzirem a absorção 
de Ca2+ no trato gastrointestinal e por 
aumentarem sua eliminação pelos rins. Esse 
processo pode causar osteoporose. 
 
Carboidratos: redução da captação e utilização 
de glicose, e aumento da gliconeogênese; o 
que causa tendência à hiperglicemia. 
Proteínas: aumento do catabolismo e redução 
do anabolismo. 
Lipídeos: efeito permissivo sobre os 
hormônios lipolíticos e redistribuição da 
gordura, como se observa na síndrome de 
Cushing. 
 
Efeitos de Retroalimentação Negativa 
na Adeno-hipófise e no Hipotálamo 
Os glicocorticoides endógenos e exógenos 
exercem efeito de retroalimentação negativa 
na secreção de CRF e ACTH, inibindo a 
secreção de glicocorticoides endógenos e, 
potencialmente, levando à atrofia do córtex da 
suprarrenal. 
 
Hipotálamo e adeno-hipófise: efeito de 
retroalimentação negativa, resultando em 
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liberação reduzida de glicocorticoides 
endógenos. 
o Sistema cardiovascular: redução da 
vasodilatação, redução da exsudação 
de líquidos. 
o Sistema musculoesquelético: redução 
da atividade osteoblástica e aumento 
da atividade osteoclástica. 
 
 
Efeitos Anti-inflamatórios e 
Imunossupressores 
Os glicocorticoides endógenos mantêm um 
tônus anti-inflamatório de baixo grau e são 
secretados em resposta a estímulos 
inflamatórios. 
Os glicocorticoides exógenos são os fármacos 
anti-inflamatórios por excelência, e, quando 
administrados terapeuticamente, inibem as 
manifestações do sistema imune, tanto inato 
como adaptativo. Revertem praticamente 
todos os tipos de reações inflamatórias 
causadas por patógenos invasores, por 
estímulos químicos ou físicos, ou por respostas 
imunes desencadeadas inadequadamente, 
como ocorre na hipersensibilidade ou na 
doença autoimune. 
 
As ações sobre as células inflamatórias 
incluem: 
o Menor saída de neutrófilos dos vasos 
sanguíneos e redução da ativação de 
neutrófilos, macrófagos e mastócitos, 
seguida de redução da transcrição 
gênica de fatores de adesão celular e 
citocinas; 
o Redução geral da ativação de células T-
helper (Th), redução da expansão 
clonal das células T, e “troca” da 
resposta imune do tipo Th1 para Th2; 
o Redução da função dos fibroblastos, 
menor produção de colágeno e 
glicosaminoglicanos; 
 
As ações nos mediadores das respostas 
inflamatória e imune incluem: 
o Produção reduzida de prostanoides 
devido à expressão reduzida de COX-2; 
o Produção reduzida de várias citocinas, 
incluindo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, 
IL-8, TNF-α, fatores de adesão celular e 
GM-CSF; 
o Redução da concentração de 
componentes do complemento no 
plasma; 
o Redução da produção de óxido nítrico 
induzido pela sintetase de óxido nítrico 
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o Redução da liberação de histamina 
pelos basófilos; 
o Redução da produção de 
imunoglobulina G (IgG); 
o Síntese aumentada de fatores anti-
inflamatórios, como IL-10, receptor 
solúvel de IL-1 e anexina-1. 
 
Sugere-se que as ações anti-inflamatórias e 
imunossupressoras dos glicocorticoides 
endógenos tenham um papel crucial 
contrarregulatório, pois previnem a ativação 
excessiva da inflamação e de outras reações 
poderosas de defesa que poderiam, elas 
mesmas, se descontroladas, ameaçar a 
homeostase. 
 
Inflamação aguda: redução do recrutamento e 
da atividade dos leucócitos; 
Inflamação crônica: redução da atividade das 
células mononucleares, redução da 
angiogênese, fibrose diminuída; 
Tecidos linfoides: redução da expansão clonal 
das células T e B e redução da ação das células 
T secretoras de citocinas. Troca da resposta 
Th1 para Th2. 
 
 
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Redução da produção e da ação de muitas 
citocinas, inclusive interleucinas, fator de 
necrose tumoral-α e do fator estimulador de 
colônias de granulócitos e macrófagos; 
Produção reduzida de eicosanoides; 
Produção reduzida de IgG; 
Redução dos componentes do complemento 
no sangue; 
Aumento da liberação de fatores anti-
inflamatórios como interleucina-10, IL-1ra e 
anexina-1. 
 
 
Efeitos Adversos 
A terapia de reposição com glicocorticoides 
em doses baixas normalmente não traz 
problemas, mas em doses elevadas ou 
administração prolongada ocorrem efeitos 
adversos graves. Os principais efeitos adversos 
são: 
o Supressão da resposta a infecções ou 
lesões; 
o Síndrome de Cushing; 
o Osteoporose (redução da função dos 
osteoblastos e aumento da atividade 
dos osteoclastos); 
o Hiperglicemia; 
o Desgaste muscular e fraqueza 
muscular; 
o Inibição do crescimento (em crianças); 
o Euforia, depressão e psicose; 
o Glaucoma, aumento da pressão 
intracraniana e aumento da incidência 
de catarata. 
 
A retirada abrupta desses fármacos após 
terapia prolongada pode resultar em 
insuficiência aguda da suprarrenal, devida a 
supressão da capacidade do paciente para 
sintetizar corticosteroides. 
 
Aspectos Farmacocinéticos 
Os glicocorticoides podem ser administrados 
por via oral, sistêmica ou intra-articular; 
administrados em aerossóis para o interior do 
trato respiratório; como gotas, nos olhos, ou 
em forma de spray, no nariz; aplicados em 
cremes ou pomadas sobre a pele; ou como 
enemas de espuma no trato gastrointestinal. A 
administração tópica reduz a possibilidade de 
efeitos tóxicos sistêmicos, a não ser que sejam 
empregadas em quantidades muito grandes. 
 
A hidrocortisona tem meia-vida plasmática de 
90 minutos, embora seus principais efeitos 
biológicos tenham latência de 2 a 8 horas. A 
inativação biológica ocorre nos hepatócitos e 
em outros locais. 
 
Usos Clínicos 
Os glicocorticoides são utilizados em terapia 
de reposição em pacientes com insuficiência 
adrenal, no tratamento de doenças como: 
o asma 
o eczema 
o conjuntivite alérgica 
o rinite 
o reações alérgicas graves 
o artrite reumatoide 
o doenças inflamatórias intestinais 
o anemia hemolítica 
o púrpura trombocitopênica idiopática 
 
Eles são usados também na prevenção da 
doença do enxerto versus hospedeiro após 
transplante de órgãos ou medula óssea; em 
doenças neoplásicas, como a doença de 
Hodgkin e a leucemia linfocítica aguda; e para 
reduzir o edema cerebral em pacientes com 
tumores cerebrais metastáticos ou primários 
(dexametasona).