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AINES 1-mesclado
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Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 SUMÁRIO 1. Introdução .................................................................... 3 2. Fisiologia da inamação .......................................... 4 3. Farmacocinética ........................................................ 5 4. Mecanismo de ação .................................................. 7 5. Farmacodinâmica e efeitos colaterais ................ 9 6. Populações especiais .............................................11 7. Classes .........................................................................12 8. Inibidores não seletivos da COX-2 ...................12 9. Inibidores seletivos da COX-2 ...........................20 Referências Bibliográcas ........................................24 Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 3 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 1. INTRODUÇÃO Os anti-inamatórios não-esteroides (AINEs) constituem uma das classes de fármacos mais difundidas em todo mundo, utilizados no tratamento da dor aguda e crônica decorrente de processo inamatório. O processo inamatório é uma res- posta normal do organismo secundá- rio a uma lesão tecidual, constituindo- -se um fenômeno complexo, dinâmico e multimediado, que pode ter como desencadeante qualquer agente le- sivo, como físico (queimadura, ra- diação, trauma), biológico (reações imunológicas, infecções) ou químico (substância cáustica). Essa reação é uma tentativa de inativar ou destruir os invasores do tecido e prepará-lo para o reparo. Observa-se durante o processo inamatório uma cascata de reações e eventos bioquímicos, vas- culares e celulares, que serão explica- dos a seguir. Anti-inamatórios não-esteroidais (AINEs) são medicamentos analgési- cos simples, que, junto com o parace- tamol, compõem o 1º degrau da es- cada de dor da Organização Mundial da Saúde. SAIBA MAIS! A escada de dor da Organização Mundial da Saúde é uma abordagem de analgesia baseada em degraus, começando no 1º degrau com analgésicos simples e subindo até opioides fracos no 2º passo e opioides fortes no 3º degrau. Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 4 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) A inamação aguda é a resposta ini- cial a lesão celular e tecidual, predo- minando fenômenos de aumento de permeabilidade vascular e migração de leucócitos, particularmente neu- trólos. As manifestações externas da inamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor e perda de função. Se a reação for intensa, pode haver envolvimento regional dos linfonodos Via lipoxigenase Via ciclo-oxigenase Fosfolipídios Ácido Araquidônico Leucotrienos Fosfolipase A2 Tromoboxanos Prostaglandina Prostaciclinas Lipoxigenase COX 2 COX 1 Ação dos AINES VIA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO e resposta sistêmica na forma de neutrolia e febre, caracterizando a reação da fase aguda da inamação. Todas estas respostas são mediadas por substâncias oriundas do plasma, das células do conjuntivo, do endo- télio, dos leucócitos e plaquetas, que regulam a inamação e chamadas 2. FISIOLOGIA DA INFLAMAÇÃO Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 5 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) genericamente de mediadores quími- cos da inamação. Dentre esses me- diadores químicos tem se destaque as prostaglandinas que tem ação no aumento da permeabilidade capilar, atuam como fatores quimiotáticos, atraindo leucócitos em direção ao lo- cal da lesão ou infecção. RESUMO! As etapas da resposta in- amatória podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos leu- cócitos, (3) remoção do agente, (4) regu- lação (controle) da resposta e (5) resolu- ção (reparo). O principal precursor das prostaglan- dinas é o ácido araquidônico (AA), que tem origem dos fosfolipídios das membranas celulares destruídas após lesão celular e transformados em di- versos ácidos pela fosfolipase, sendo esse evento o início base do processo inamatório. Os produtos derivados do metabolismo do AA inuenciam uma variedade de processos bioló- gicos, incluindo a inamação e a he- mostasia. Os metabólitos do AA tam- bém chamados eicosanoides podem mediar praticamente cada etapa da inamação. A produção dos metabólitos do ácido araquidônico pode ser feita através de duas vias: via ciclo-oxigenase e via lipoxigenase. • Via ciclo-oxigenase: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela síntese das prostaglandinas (PGs), tromboxa- nos e prostaciclinas. As diferenças e particularidades entre as duas COX serão comentadas a frente, mas é importante destacar que a diferença na estrutura dessas en- zimas permitiu o surgimento de inibidores seletivos da COX-2, evi- tando a interferência com os pro- cessos siológicos mediados pela COX-1. • Via lipoxigenase: responsável pela síntese nal de moléculas como os leucotrienos, porém não está diretamente relacionada à ação dos anti-inamatórios. 3. FARMACOCINÉTICA A maioria dos AINEs são administra- dos oralmente, com as exceções do cetorolaco e do parecoxibe (adminis- tração intravenosa), e do diclofena- co (administração oral, intravenosa e retal). Os AINEs compõem um grupo hete- rogêneo de compostos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos liga- dos a um grupamento ácido funcional. São ácidos orgânicos fracos que atu- am principalmente nos tecidos ina- mados e se ligam, signicativamen- te, à albumina plasmática. Pacientes com hipoalbuminemia (devido, por Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 6 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) exemplo, a cirrose ou artrite reumató- ide ativa) têm maiores concentrações da forma livre da droga, que corres- ponde à sua forma ativa. Sua absorção é rápida (entre 1 a 4 horas) e completa no sistema gas- trointestinal, depois de administração oral. Não atravessam imediatamen- te a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. Os AINEs têm alta biodispo- nibilidade devido a um limitado me- tabolismo hepático de primeira pas- sagem. A biotransformação é, em grande parte, hepática, com metabó- litos excretados na urina. Essencialmente, todos AINEs são con- vertidos em metabólitos inativos pelo fígado e são, predominantemente, excretados pela urina, embora o su- lindaco também possa ser metabo- lizado no rim. Alguns AINEs e seus metabólitos têm excreção biliar. As meias-vidas dos AINEs variam, mas em geral podem ser divididas em “ação curta”(menos de seis ho- ras, incluindo ibuprofeno, diclofenaco, cetoprofeno e indometacina ) e «ação prolongada» (mais de seis horas, in- cluindo naproxeno , celecoxibe , me- loxicam , nabumetona e piroxicam ). Os AINEs mais lipossolúveis como, cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram no sistema nervoso central mais facilmente e estão associados com leves alterações no humor e na função cognitiva renal trato gastrointestinal hepático picos de concentração 1-4h FARMACOCINÉTICA DOS AINEs Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 7 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 4. MECANISMO DE AÇÃO Os efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibição das enzimas COX, preju- dicando, assim, a transformação nal do ácido araquidônico em prostaglan- dinas, prostaciclina e tromboxanos. A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos; em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa (que se distribuem mais amplamen- te), causa vasodilatação e potenciali- za a formação de edema. As PGs, além de promoverem vasodi- latação, também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inama- ção; a PGE2 aumenta a sensibilidade Prostaglandinas Prostaciclina PGI2 PGD2 PGE2 Tromboxano TXA2 • Vasodilatação • Inibe a agregação plaquetária • Vasodilatação • Aumento da permeabilidade vascular • Vasoconstrição • Promove agregação plaquetária EFEITOS FISIOLÓGICOS DAS PROSTAGLANDINAS à dor a uma variedade de outros es- tímulos e interage com citocinas para causar febre. As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores (hiperal- gesia) e estimulam os centros hipo- talâmicos de termorregulação. A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e ini- bição da adesividade plaquetária. O tromboxano A2, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários como vasoconstrição e agregação plaquetária. Os leucotrienos aumentam a per- meabilidade vascular e atraem os Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 8 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) leucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos. Há duas formas da enzima cicloxige- nase, denominadas COX-1 e COX-2. A COX-1, dita como constitutiva, é produzida em resposta a um estímu- lo inamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gas- trintestinal). A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos inamató- rios, mas está ausente da maioria dos tecidos normais. Portanto, os inibido- res da COX-2 foram desenvolvidos com a expectativa de que eles ini- bissem a inamação prejudicial mas não bloqueassem os efeitos proteto- res das prostaglandinas produzidas constitutivamente. Entretanto, essas distinções entre os papéis das duas cicloxigenases não são absolutas. Além disso, os inibi- dores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, provavelmente por- que prejudicam a produção, pela cé- lula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva intacta a produção pe- las plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. Os glicocorticoides, que são agentes anti-inamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana. Recentemente foi descoberta uma variante do gene da COX-1, des- crito como COX-3. Essa parece ser expressa em altos níveis no sistema nervoso central e pode ser encon- trada também no coração e na aorta. Essa enzima é seletivamente inibida por drogas analgésicas e antipiréti- cas, como paracetamol e dipirona, e é potencialmente inibida por alguns AI- NEs. Essa inibição pode representar um mecanismo primário central pelo qual essas drogas diminuem a dor e possivelmente a febre. A relevância dessa isoforma ainda não está clara. A aspirina e os demais AINEs inibem a síntese de PG mediante a inativação da COX. A aspirina acetila as isoenzi- mas (COX-1 e COX-2) covalentemen- te, inativando-as de forma irreversível e não seletiva. A maioria dos AINEs age de forma reversível e não seletiva sobre as mesmas enzimas. Convém salientar que tanto a aspirina quanto os outros AINEs não bloqueiam a via da lipoxigenase, não inibindo, desta forma, a produção de leucotrienos. Portanto, os AINEs reduzem, mas não eliminam completamente os si- nais e sintomas inamatórios. Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 9 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 5. FARMACODINÂMICA E EFEITOS COLATERAIS Gastrointestinais A principal limitação no uso dos AI- NES são os seus efeitos gastrointes- tinais que estão entre os mais graves. Os efeitos colaterais podem variar desde leve dispepsia até hemorragia maciça causada por úlcera gástrica perfurada, como resultado de inibição da produção de prostaciclina. Vale notar que os efeitos colaterais gas- trintestinais não se resumem apenas ao estômago. As prostaciclinas têm vários efeitos gástricos protetores; elas reduzem a quantidade de ácido estomacal produzido e mantêm uma camada de mucosa protetora, au- mentando a produção de mucosa e melhorando o uxo sanguíneo local. A irritação gástrica também pode ser causada por irritação direta dos pró- prios medicamentos. Embora os ini- bidores de COX-2 sejam mais espe- cícos para a enzima COX-2, alguns ainda retêm certa inibição de COX-1, causando risco de sangramento gas- trintestinal, embora menos que AINEs não-especícos. SE LIGA! A infecção por H. pylori e o uso de AINEs são as principais causas subjacentes da doença ulcerosa péptica (DUP). Renais Sob condições siológicas normais, a prostaciclina e o óxido nítrico levam ao relaxamento do músculo liso no endotélio vascular e, portanto, à va- sodilatação. As prostaciclinas desem- penham papel essencial na regulação do tônus arterial aferente e eferente no glomérulo, conhecido por desem- penhar um papel vital na preservação da função renal em estados hipovo- lêmicos. A inibição de produção de prostaciclinas pode levar a uma taxa menor de ltração glomerular, reten- ção de sal e água, e lesão renal agu- da. Esses mecanismos são particular- mente importantes em pacientes com hipovolemia e insuciência cardíaca crônica que sejam sensíveis a mu- danças na pressão de perfusão renal. Respiratórios Até 10% dos pacientes com asma têm doença exacerbada pelos AINEs. Um mecanismo de ação proposto é que a inibição do metabolismo do ácido araquidônico pela COX leve ao aumento na produção de leucotrie- nos. Os leucotrienos têm ações bron- coconstritoras diretas. Cardiovasculares Inibidoresespecícos de COX-2 ou ‘coxibes’ foram introduzidos no mer- cado para evitar os efeitos colate- rais comuns e graves sobre o trato Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:31:16 10 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) gastrintestinal alto pela inibição da COX-1 por AINEs não-especícos. Contudo, as preocupações acerca de sua segurança cardiovascular limita- ram seu uso disseminado. Há um au- mento dependente da dose no risco de eventos trombóticos, tanto cardí- acos quanto cerebrais. O rofecoxibe e o valdecoxibe foram retirados do mer- cado devido ao aumento do número de eventos cardiovasculares associa- dos especicamente a essas 2 dro- gas. O risco é mais alto em pacientes com doença cardiovascular pré-exis- tente, e, portanto, o uso de inibido- res de COX-2 é contraindicado para pacientes com insuciência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, e doença vascular periférica e cerebrovascular. Hematológicos Em plaquetas, a COX metaboliza o ácido araquidônico em tromboxano A2, o que leva à maior adesividade de plaquetas e vasoconstrição. Em contraste, no músculo liso vascular, forma-se a prostaciclina, que cau- sa vasodilatação e reduz agregação de plaquetas. A hemostasia resul- ta do equilíbrio delicado entre esses sistemas. Assim, os AINEs levam à redução da função e adesividade das plaquetas, e a um maior tempo de sangramento. A aspirina merece menção especial, pois inibe irreversi- velmente a COX de plaquetas. Como resultado, as plaquetas se tornam inecientes durante todo o seu ciclo de vida de 10 dias. Cicatrização óssea Há um risco teórico de que os AINEs, em particular os inibidores de COX-2, causem redução da taxa de cicatri- zação óssea e aumento da incidên- cia de não-consolidação de fraturas. Após uma fratura, há maior produção de prostaglandinas como parte da resposta inamatória, o que aumen- ta o uxo sanguíneo local. Acredita- -se que o bloqueio desse mecanismo seja prejudicial à cicatrização dos os- sos; contudo, atualmente, não há pro- vas cientícas de alta qualidade para conrmar isso. SE LIGA! Os AINEs fornecem analge- sia excelente para pacientes pós-parto cesáreo, e podem ser convenientemen- te administrados na forma de supositó- rio retal. Contudo, são contraindicados durante o período pré-natal nas mães, pois há o risco de fechamento prema- turo do canal arterial e oligo-hidrâmnio. Os efeitos adversos maternos relatados incluem anemia, sangramento anormal, insuciência renal e prolongamento da gestação e do parto. Este estado de constrição é revertido com a interrup- ção do uso, mas ainda assim pode haver problemas para o feto. Portanto, é im- portante se alertar em relação ao perigo da prescrição de anti-inamatórios para gestantes. / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 11 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) 6. POPULAÇÕES ESPECIAIS Os AINEs, na prática perioperatória, podem ser prescritos como medica- ção pré-anestésica, administrados intraoperatoriamente, e continua- dos no pós-operatorio como parte de um regime analgésico multimo- dal. A prescrição de AINEs deve ser na dose efetiva mais baixa possível e pelo mais curto período de tempo, para evitar quaisquer potenciais efei- tos colaterais. Eles são seguros para a maioria dos pacientes no período pe- rioperatório; contudo, há certas con- dições que exigem menção especial. Em cirurgias com alto risco de san- gramento, como cirurgia vascular, ou quando o sangramento puder resul- tar em desfecho catastróco, como ! Alteração no uxo sanguíneo renal, na reabsorção de sódio e água e na liberação de renina Infarto do miocárdio Acidente vascular cerebral EFEITOS CARDIOVASCULARES EFEITOS RENAIS EFEITOS GÁSTRICOS GRÁVIDAS FETOS Inibidores seletivos da COX-2 Lesão gástrica Hemorragia Ulceração Sangramento Maior tempo de trabalho de parto Fechamento prematuro do canal arteriaL 5 PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS AINES / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 12 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) neurocirurgia e cirurgia oftálmica, a decisão de se prescrever AINEs deve ser feita caso a caso e em conjunto com os conselhos da equipe cirúrgica. Pacientes que estejam sofrendo de doença grave, como septicemia ou pancreatite grave, dependem mais da vasodilatação arteriolar renal das prostaglandinas para manter a per- fusão renal. Se este mecanismo for removido pelo uso de um AINE, isso pode levar a um maior risco de insu- ciência renal aguda. Embora os AINEs possam afetar a função das plaquetas por até 7 dias, e a aspirina por todo o ciclo de vida da plaqueta, não há aumento do ris- co de hematoma epidural e, portanto, não há contraindicações a pacientes que receberão anestesia regional ou bloqueio do neuroeixo. Como discutido anteriormente, devi- do ao efeito nas arteríolas renais, os AINEs devem ser prescritos com cui- dado a pacientes que tomam medi- camentos IECAs, devido ao risco de lesão renal aguda. 7. CLASSES CLASSIFICAÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES (AINES) INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX-2 Derivado do ácido acetilsalicílico Derivados do para-aminofenol Derivado do ácido indolacético Derivados do ácido propiônico Derivados do heteroaril acético Derivados do ácido enólico Derivados do ácido antranílico Derivados da Pirazolona INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 Derivado do furaronas diaril Derivado da sulfonanilida 8. INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX-2 Derivado do ácido acetilsalicílico: • Medicamentos: Ácido Acetilsalicí- lico (Aspirina), Salicilato de Sódio, Salicilato de Metila, Diunisal, Flun- fenisal, Sulfassalazina, Olsalazina. O AAS (aspirina) e a mesalazina são os principais representantes deste grupo. O AAS que é um dos mais conhecidos e foi um dos pri- meiros a ser sintetizado, apesar de ser considerado um anti-ina- matório, atualmente é pouco uti- lizado com essa nalidade, já que vem sendo muito prescrito para situações cardiovasculares. Isso se deve à sua capacidade de inibir de / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 13 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) forma irreversível a COX-1 plaque- tária, inibindo sua agregação. Já a mesalazina, também conheci- da como ácido5-aminossalicílico, é um fármaco anti-inamatório usa- do no tratamento de doenças ina- matórias intestinais leve a modera- da. Trata-se de um aminossalicilato que não causam hemorragias gás- tricas nem são absorvidos para o sangue, pois têm ação tópica. Atua inibindo COX-1 e COX-2 e, tam- bém, a produção de citocinas ao bloquear o NF-KB. • Absorção: ocorre no estômago (em pequena quantidade), mas principalmente no intestino delga- do. O pico de concentração plas- mática é atingido em aproximada- mente 2 horas. • Distribuição: Os salicilatos podem ser encontradoslivres na circula- ção ou ligados às proteínas plas- máticas, principalmente albumina. A ligação do salicilato à albumina é dose-dependente, portanto, a meia-vida da droga aumenta com a dose. A ligação pode sofrer com- petição com outras substâncias, como a penicilina, bilirrubina, ácido úrico, metotrexato, tiopental, sul- fonamidas, varfarina e outras. A fração livre do salicilato se distribui rapidamente, atravessando a bar- reira placentária e podendo pene- trar no líquido cerebrospinal. • Metabolização e excreção: Ocor- re em diversos tecidos, mas princi- palmente no fígado; quanto a ex- creção, a principal via é renal. • Indicações Clínicas: O ASS é uti- lizado principalmente como antia- gregante plaquetário no tratamen- to ou na prolaxia do infarto agudo do miocárdio e de outros eventos tromboembólicos. A mesalazina, sob a forma de comprimidos de libertação prolongada, está indi- cada como anti-inamatório para redução da inamação das muco- sas gastrointestinais na retocolite ulcerativa (RCU) leve a moderada, tanto na indução quanto na manu- tenção da remissão, e da doença de Crohn (DC) leve a moderada. É utilizada também na prevenção e redução de recidivas dessas doen- ças. Os salicilatos, em geral, tam- bém são utilizados no tratamento de gota, febre reumatoide, osteo- artrite e artrite reumatóde, além de condições que necessitem de analgesia, como cefaleia, artralgia e mialgia. • Toxicidade: A toxicidade desses fármacos ocorre principalmente sobre o aparelho gastrointesti- nal, rins (nefrotoxicidade), fígado, medula óssea, sangue, equilíbrio ácido-básico e sistema imunoló- gico. Pode aumentar a incidên- cia da síndrome de Reye, que é uma condição rara que ocorre em / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 14 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) crianças, caracterizada por ence- falopatia hepática após doença viral aguda, com alta mortalidade O AAS compartilha os mesmos efeitos adversos descritos para os outros antiinamatórios, sendo os gastrointestinais os mais proemi- nentes, orientar a administração acompanhando as refeições para diminuir a dispepsia. SAIBA MAIS! Síndrome de Reye é uma forma rara de encefalopatia aguda e inltração gordurosa no fíga- do que tende a ocorrer após algumas infecções virais agudas, particularmente quando são usados os salicilatos. Vários erros inatos do metabolismo predispõem à síndrome de Reye ou são responsáveis por alguns casos da síndrome de Reye. Isso inclui a deciência de acil-co- enzima A desidrogenase de cadeia média e outros distúrbios da oxidação de ácidos graxos e distúrbios do ciclo da uréia. O diagnóstico é clínico. as taxas da síndrome de Reye caíram drasticamente após a identicação do uso de salicilato como fator de risco e recomendações contra o uso de aspirina em crianças febris, especialmente nos casos de varicela ou inuenza O tratamento é de suporte. • Interações medicamentosas: pode aumentar potencialmente o efeito da varfarina, fenitoína e ácido valproico, além disso antagoniza o efeito de alguns anti-hipertensivos. Derivados do para-aminofenol: • Medicamento: Paracetamol (Acetaminofeno). Esses medicamentos, representa- dos principalmente pelo paraceta- mol, não tem grande poder anti-in- amatório, tendo atuação principal na dor leve a moderada e, com me- nor potência, na febre. SE LIGA! Paracetamol é anti-inamatório? Os medicamentos derivados do para-a- minofenol são considerados analgésicos não opioides. Contudo, por esse medi- camento possuir uma leve ação anti-in- amatória, na qual ainda não é explica- da, e por ser avaliado pela população em geral como um anti-inamatório, está in- cluído nesse material. • Absorção e metabolização: ab- sorvido no trato gastrintestinal, tem pico de concentração plas- mática em 30-60 minutos, porém meia-vida de cerca de 2 horas. So- fre metabolização hepática, o que pode produzir intermediários alta- mente reativos para os hepatóci- tos. É bastante seguro em doses / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 15 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) terapêuticas, mas sob determi- nadas condições pode ser muito hepatotóxico. A excreção desses fármacos é feita pincipalmente por via renal. • Indicações Clínicas: Tem o efeito de inibir a síntese das prostaglan- dinas no SNC, resultando em suas ações antipiréticas e analgésicas. Tem pouco efeito sobre as COX em tecido periférico, o que contribui para pouca atividade anti-inama- tória. É a droga antipirética/anal- gésica em crianças com infecções virais ou varicela (por não estar relacionado à Sindrome de Reye, como o AAS). Tem efeito muito fra- co sobre as plaquetas, sendo uma opção em pacientes com alteração de coagulação. • Toxicidade: As doses terapêuti- cas desse grupo causam poucos efeitos colaterais; podem ocorrer algumas reações de hipersensi- bilidade, que geralmente são de natureza eritematosa ou urticari- forme, pode ocorrer o surgimento de leucopenia e pancitopenia tran- sitórias com o uso de paracetamol. Porém, quando há intoxicação os efeitos são mais severos, como le- são hepática; esses casos podem evoluir até insuciência hepática fulminante, principalmente em pa- cientes sob maior risco (hepatopa- tas, portadores de hepatites virais ou com história de alcoolismo). As doses diárias tóxicas do parace- tamol são 150 mg/kg nas crianças e 7,5g em adultos. Em pacientes previamente hígidos, os sintomas da intoxicação só costumam apa- recer em doses superiores à 250 mg/kg em crianças e 12g em adul- tos, no período de 24 a 48 horas. Pacientes com disfunção hepática prévia ou uso crônico de álcool ou drogas (que também induzem o ci- tocromo P450) podem sofrer toxi- cidade com doses menores. SAIBA MAIS! A toxicidade começa com náuseas, vômitos, diarreia e, às vezes, choque, seguida em alguns dias pelo aparecimento de icterícia. A superdosagem com acetaminofeno pode ser tratada na fase inicial através da administração de N-acetilcisteína, que restaura a glutationa reduzida (GSH). Com superdoses graves, ocorre insuciência hepática, e a necrose centrolobular pode se estender e envolver lóbulos inteiros. Nesses casos, os pacientes muitas vezes exigem transplante de fígado para sobreviver. Alguns pacientes também apresentam evidência de dano renal concomitante. / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 16 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) • Interações medicamentosas: An- tagoniza os efeitos natriuréticos e anti-hipertensivos da furosemida e dos diuréticos tiazídicos, além dis- so, reduz os efeitos anti-hiperten- sivos dos betabloqueadores e dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA). • Efeitos adversos: Os principais estão relacionados com o sistema nervoso e digestório: cefaleia fron- tal, vertigem, tontura, confusão mental, alucinações, dor epigás- trica, anorexia, dispepsia, náuseas e vômitos, sangramento gastroin- testinal,úlceras pépticas, diarreia, delírio e outros. Além desses efei- tos, pode surgir (incomum) neu- tropenia, trombocitopenia, anemia aplásica, reação de hipersensibi- lidade, prurido e crises agudas de asma. • Contraindicações: Comorbidades psiquiátricas, epilepsia, parkinso- nismo, gestantes, lactentes, pa- cientes com doenças renais e le- sões ulcerativas no estômago ou duodeno. Derivados do ácido propiônico • Medicamentos: Ibuprofeno, Na- proxeno, Flurbiprofeno, Cetopro- feno, Fenoprofeno, Oxaprozino, In- doprofeno, Ácido Tiaprofênico. • Contraindicações: Pacientes com hipersensibilidade e alguns pa- cientes com insuciência renal ou hepática. Derivados do ácido indolacético • Medicamentos: Indometacina, Sulindaco, Etodolaco O principal fármaco representante desse grupo é a indometacina. Ge- ralmente não são utilizados como antipiréticos e, apesar de sua po- tência anti-inamatória, a toxicida- de limita o uso. • Absorção, metabolismo e excre- ção: Sofre rápida absorção gas- trointestinal após administração oral e alcança o pico de concentra- ção plasmática em cerca de 2 ho- ras. Possui grande anidade com as proteínas plasmáticas, a meta- bolização é hepática e a excreção pode ser através das fezes, urina ou bile. • Indicações Clínicas: A indometa- cina é um dos fármacos mais po- tentes na inibição das ciclo-oxige- nases. Utilizada mais comumente na artrite reumatoide, espondilite anquilosante, crise aguda de gota, osteoartrite de quadril e fecha- mento do ducto arterial patente em neonatos. Devido aos graves efeitos colaterais, a indometacina não é recomendada como analgé- sico ou antitérmico. / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 17 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) Nesse grupo, os fármacos mais utilizados são: ibuprofeno, napro- xeno, oxaprozina e cetoprofeno. • Absorção, metabolização e ex- creção: A absorção é por via oral, sendo reduzida se houver ingesta de alimentos concomitante. Têm anidade pelas proteínas plasmá- ticas, sendo metabolizado no fíga- do e excretados principalmente via urina. • Indicações Clínicas: Podem ser utilizados para o tratamento da AR, osteoartrite, espondilite anqui- losante, artrite gotosa, sinovites, tenossinovites, tendinites, proces- sos inamatórios odontológicos e dismenorreia. Além disso são e- cazes como analgésicos em lesões traumáticas, musculoesqueléticas, lombalgia, dor pós-operatória e como antipiréticos. • Efeitos adversos: os mais comuns são do trato GI, como dispepsia ou até sangramento; efeitos no SNC, como cefaleia, zumbidos e tontura. • Contraindicação: Não recomen- dado em pacientes com: doen- ça gastrointestinal alta, história de úlcera péptica, insuciência renal, gestantes, lactantes e pa- cientes tratados com cumarínicos, uma vez que aumenta o tempo de protrombina. • Toxicidade: Os principais efei- tos são relacionados ao trato gastrointestinal, como: desconfor- to epigástrico, náuseas, vômitos, diarreia, azia, sensação de plenitu- de, constipação etc. Derivados do ácido heteroaril acético • Medicamentos: Tolmetino, Ceto- rolaco, Diclofenaco. Dentre os fármacos desse grupo, o principal representante é o diclofe- naco de sódio. • Absorção, metabolização e ex- creção: O diclofenaco é absorvido rapidamente após administração por via oral ou parenteral, sendo o pico de concentração máxima em 2 a 3 horas. Tem importante ani- dade com as proteínas plasmáticas e sua meia-vida é de 1 a 2 horas, sofrendo metabolização a nível hepático e sendo eliminado princi- palmente pela urina. Possui meta- bolismo de primeira passagem, re- duzindo sua biodisponibilidade em cerca de 50%, porém tem boa dis- tribuição tecidual, se acumulando principalmente no líquido sinovial. • Indicações Clínicas: Por ser um potente inibidor da COX, o diclo- fenaco é muito utilizado no trata- mento de doenças reumáticas in- amatórias e degenerativas como a artrite reumatoide, osteoartirte, espondiloartrite e espondilite an- quilosante. É usado também em / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 18 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) casos de dores da coluna vertebral, dor pós-traumática e pós-opera- tória. O cetorolaco tem efeito anti- -inamatório moderado, mas é um potente analgésico, disponível via oral, intramuscular ou preparação oftálmica. • Efeitos adversos: Úlceras gástri- cas, perfuração da parede intesti- nal, hepatotoxicidade, irritabilida- de, convulsões, diplopia e erupções cutâneas. • Contraindicações: Pacientes por- tadores de úlcera péptica, reação de hipersensibilidade, hepatopata, criança, gestante e lactantes. • Interações medicamentosas: po- dem aumentar a concentração sé- rica de lítio, digoxina e metotrexato quando administrados juntos. Derivados do ácido enólico • Medicamentos: Piroxicam, Me- loxicam, Tenoxicam, Sudoxicam, Isoxicam, Ampiroxicam, Droxicam, Lornoxicam, Cinoxicam, Ampiroxi- cam, Pivoxicam. Dentre os fármacos dessa classe, os principais são o piroxicam e me- loxicam. Este último, apesar de ser um fármaco antigo, revelou ter cer- ta seletividade para a COX-2. • Absorção, metabolização e ex- creção: rapidamente absorvidos por via oral, com grande anidade pelas proteínas plasmáticas. Apre- sentam meia-vida longa, o que permite administração uma vez ao dia. São excretados principalmen- te através da urina e das fezes. • Indicações Clínicas: AR, osteo- artrite, atrite reumatoide juvenil, espondilite anquilosante, dor pós- -operatória, traumatismo, lombo- ciatalgia e distensões ligamentares. • Efeitos colaterais: Os principais são os gastrointestinais, como a úl- cera péptica, mas podem apresen- tar cefaleia, mal-estar, zumbidos, rash, edema, prurido, insônia, de- pressão, parestesias, alucinações, aumento de creatinina e outros. • Contraindicações: Não recomen- dado para pacientes com úlcera péptica ativa, história de hiper- sensibilidade, gestante, lactante e muita cautela quando o paciente for portador de alterações da co- agulação. Os supositórios não de- vem ser usados por pacientes por- tadores de processos inamatórios no reto ou ânus ou em pacientes com história recente de sangra- mento anal ou retal. Derivados do ácido antranílico • Medicamentos: Ácido Mefenâmi- co, Ácido Meclofenâmico, Ácido Flufenâmico, Ácido Tolfenâmico, Ácido Etofenâmico. / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 19 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) Dentro dessa classe, os medica- mentos mais utilizados são os áci- dos mefenâmico, meclofenama- to, ufenâmico, essas drogas não apresentam vantagens em relação aos outros anti-inamatórios. • Absorção, metabolização e ex- creção: absorção via oral, atingin- do o pico plasmático em cerca de 30 minutos a 2 horas; a excreção desses fármacos é por meio da uri- na e uma pequena porcentagem é eliminada nas fezes. • Indicações Clínicas: Possuem propriedades analgésicas, anti-in- amatórias e antipiréticas. Podem ser usados paradores de peque- na a moderada intensidade, e o tratamento não deve exceder 1 semana. • Contraindicações: Não recomen- dado para pacientes com inama- ção ou ulceração gastrointestinal e naqueles com comprometimento da função renal. Além disso, pa- cientes asmáticos devem usar com cautela, pois esses medicamentos podem exacerbar essa condição, pacientes gestantes e menores de 14 anos não devem fazem uso dessa classe. • Toxicidade: Os efeitos colaterais mais comuns são os sintomas gas- trointestinais, como náuseas, vômi- tos, dispepsia, cefaleia, vertigem, mal-estar, diarreia, esteatorreia, dor abdominal e constipação. San- gramento gastrointestinal, anemia hemolítica, agranulocitose, púrpu- ra trombocitopênica e anemia me- galoblástica são raros. Derivados da Pirazolona • Medicamentos: Dipirona, Fenilbu- tazona, Apazona, Sulmpirazona. Metamizol ou, comercialmente, di- pirona, é seu maior representante e é utilizado principalmente como analgésico e antipirético. Embora ainda esteja disponível em balcão de um modo geral em todo o mun- do, em alguns países (nos Estados Unidos e na maioria dos países da União Europeia), sua venda é proi- bida, pelo risco de agranulocitose. • Absorção, metabolização e ex- creção: Absorção depende do método de administração, mas quando administrado oral tem ab- sorção no trato gastrointestinal. Sua meia-vida plasmática é de 4 em 4 horas e a dose máxima diária é 4 gramas. Metabolização hepáti- ca e excreção renal. • Indicação clínica: É indicado usu- almente como analgésico e antipi- rético. A dipirona tem como ação primária antipirética e secundária analgésica. • Contraindicação: Hipersensibili- dade prévia, como agranulocitose / Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:32:28 20 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) ou analaxia, ao metamizol, por- ria aguda, hematopoiese prejudi- cada, como devido ao tratamento com agentes quimioterápicos, ter- ceiro trimestre de gravidez, lacta- ção, crianças com massa corporal abaixo de 16 kg e história de asma induzida por aspirina • Interações medicamentosas: Anticoagulantes orais (anadores sanguíneos), carbonato de lítio, captopril, triantereno e anti-hiper- tensivos podem também interagir com metamizol, como outras pira- zolonas por interagir adversamen- te com tais substâncias. 9. INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 Derivado do Furanonas daril • Medicamentos: Rofecoxib, Cele- coxib. O principal fármaco desse grupo é o celecoxib, inibidor altamente se- letivo pela COX-2 (de forma rever- sível), o que facilita o manejo das inamações crônicas, além da redu- ção na toxicidade gastroduodenal. • Absorção, metabolização e ex- creção: Bem absorvido por via oral, com concentração máxima em torno de 3 horas. Metaboliza- do no fígado através do citocromo P450, com excreção nas fezes e urina. Tem meia-vida de 11 horas, sendo normalmente administrado uma vez ao dia, mas pode ser ad- ministrado duas vezes ao dia. • Indicação clínica: AR, osteoartrite, atrite reumatoide juvenil, espon- dilite anquilosante, dismenorreia e outros processos inamatórios articulares. • Efeitos adversos: cefaleia, dis- pepsia, diarreia e dor abdominal. Alguns estudos demonstraram que o uso de celecoxib pode es- tar relacionado com o desenvolvi- mento de eventos cardiovascula- res trombóticos, como IAM, angina instável, trombos cardíacos, AVC e ataque isquêmico transitório (AIT) e lesão renal. • Contraindicação: deve ser evi- tado em pacientes com doença hepática, cardíaca ou renal grave, hipovolemia e pacientes alérgicos a sulfonamidas. Interações medi- camentosas, pode elevar os níveis do propranolol, alguns antidepres- sivos (amitriptilina) e neurolépti- cos (risperidona), alguns fármacos como uconazol e uvastatina po- dem aumentar os níveis plasmáti- cos de celecoxibe. Derivado da sulfonanilida • Medicamento: Nimesulida. A nimesulida é um inibidor sele- tivo da COX-2 e apresenta ações Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:33:30 21 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) analgésicas, antiinamatórias e antipiréticas. Além da inibição se- letiva da COX-2, neutraliza a for- mação de radicais livres de oxigê- nio produzidos durante o processo inamatório. • Absorção, metabolização e ex- creção: A nimesulida sofre rápida absorção gastrointestinal, alcan- çando o pico de concentração plas- mática dentro de I a 2 horas. Sofre metabolização hepática, circulação êntero-hepática, e é eliminada pe- las fezes (73%) e pela urina (24%). • Indicação clínica: Indicado no tra- tamento de estados febris, pro- cessos inamatórios relacionados com a liberação de prostaglandi- nas, notadamente osteoarticula- res e musculoesqueléticas, e como analgésico em cefaleias, mialgias, e no alívio da dor pós-operatória. • Efeitos adversos: Em virtude da atividade seletiva sobre a COX- 2, apresenta menor incidência de efeitos colaterais gastrointestinais. Mas pode causar dor de cabeça, sonolência, tontura, urticária, co- ceira, icterícia, perda de apetite, dor de estômago, enjoo, vômito, diarreia, diminuição do volume uri- nário, urina escura, diminuição da temperatura do corpo e asma. • Contraindicação: Não deve ser usado por pacientes portadores de hemorragias gastrointestinais, úlcera duodenal ou gástrica, pato- logias hepáticas e com insuciên- cia renal. Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:33:30 22 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) AINES CELECOXIB INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 PIROXICAM INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX-2 NIMESULIDA Bom para inamações crônicas Potente antipiréticos ÁC. MEFENÂMICO DIPIRONA ASS PARACETAMOL INDOMETACINA IBUPROFENO DICLOFENACO DE SÓDIO Meia-vida longa Muito usado em doenças reumáticas Inferior a outros AINES O tratamento não deve exceder 1 semana Analgésico e antipirético Venda proibida em alguns países Antiagregante plaquetário Analgésico não opioide Pequeno poder anti-inamatório Trocar potência anti-inamatória Alta toxicidade (sist. Nernovo) Analgésicos em lesões traumáticas Potente analgésico Anti-inamatório moderado CLASSES DE AINES Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:33:30 23 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) Reações alérgicas aos AINEs As reações de hipersensibilidade ou alérgicas ao AINE podem ser clas- sicadas em relação ao mecanismo envolvido, sendo imunológicas (por anticorpos ou células T), ou não imu- nológicas, via inibição da ciclo-oxige- nase (COX). Nessa classicação, as reações são divididas em imediatas (< 24 horas) ou tardias (> 24 horas). Dentre as manifestações imediatas, estão: doença respiratória exacerba- da pelo AINE (DREA), urticária e an- gioedema exacerbados, urticária e angioedema induzidos e urticária, an- gioedema ou anaaxia em menos de 1 hora após a administração do AINE. Na DREA e nas urticárias exacerba- das ouinduzidas pelo AINE, o meca- nismo mais provável envolvido seria a inibição da COX-1; diferente da ana- laxia, que se presume a participação do anticorpo IgE. Os sintomas também podem ocorrer após a ingestão de um único AINE especíco (ou mais de um, mas per- tencendo ao mesmo grupo químico), sendo uma reação seletiva, com to- lerância aos demais fármacos e con- siderada imunologicamente mediada (IgE mediada). As reações tardias apresentam os sintomas, em geral, após 24 horas da ingestão do fármaco, e as manifesta- ções clínicas mais comuns são: erup- ções xas à droga, maculopapulares, fotossensibilidade, urticária tardia, dermatite de contato, além de rea- ções graves como pustulose exante- mática generalizada aguda, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epi- dérmica tóxica e reação à droga com eosinolia com sintomas sistêmicos, mas estes tipos de reação não serão abordados neste trabalho. SE LIGA! É importante salientar que além da enzima COX-1, que é constitu- tiva, há a COX-2, que apresenta a mes- ma estrutura proteica primária e catalisa essencialmente a mesma reação, mas é induzida nos processos inamató- rios, sendo encontrada em células como macrófagos, monócitos, e também em órgãos como rins, cérebro, ovário, úte- ro e endotélio vascular. Alguns AINEs são considerados inibidores fracos da COX-1 (como o paracetamol, nimesuli- da e meloxicam), sendo tolerados pela maioria dos indivíduos não seletivos. A inibição seletiva da COX-2 diminui os efeitos colaterais induzidos pela inibição da COX-1 como epigastralgia e aumen- to da liberação de leucotrienos, podendo ser uma opção para os pacientes com reações a múltiplos AINEs. Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:33:30 24 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES) REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS SILVA, Penildon. Farmacologia. 8ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. Brunton, LL. Goodman & Gilman: As bases farmacológicas da Terapêutica. 12a ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012. da Silva, Jerusa Marques, Patrícia Pereira Mendonça, and Anette Kelsei Partata. “Anti-ina- matórios não-esteróides e suas propriedades gerais.” Rev. Cientíca do ITPAC 7.4 (2014): 1-15. Franco, Gilson Cesar Nobre, et al. “Interações medicamentosas: fatores relacionados ao pa- ciente (Parte I).” Rev Cir traumatol buco-maxilo-fac 7 (2007): 17-28. UpToDate: The Clinical Answers You Need Insel PA. Analgesic-antipyretic and antiinammatory agents and drugs employed in the tre- atment of gout. In: Hardman JG, Gilman AG, Limbird LE. Goodman & Gilman’s. The pharma- cological basis of therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 2021. Impresso por Q, CPF 704.250.384-83 para uso pessoal e privado. Este material pode ser protegido por direitos autorais e não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 09/11/2020 21:33:30 25 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDES (AINES)
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