Resumo - Analgésicos Não-Opioides e AINES

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Júlia Figueirêdo - DOR 
PROBLEMA 1 – INTERMEDIÁRIA: 
ANALGÉSICOS E ANTINFLAMATÓRIOS NÃO-
ESTEROIDES: 
O emprego de agentes anti-inflamatórios 
tem como finalidades o controle dos 
sintomas associados, como a dor, e a 
contenção dos mecanismos de dano 
tecidual, de forma a preservar a função da 
área afetada. Existem duas classes 
principais de compostos anti-inflamatórios, 
os anti-inflamatórios não esteroides 
(AINES) e os glicocorticoides, sendo os 
primeiros mais empregados no cotidiano 
clínico. 
Como a ação dessas substâncias envolve a 
modulação da produção de 
prostaglandinas, é frequente a analgesia a 
estímulos baixos a moderados após a 
administração desses remédios, sendo 
amplamente utilizados devido a seu menor 
potencial para o desenvolvimento de 
dependência e baixo impacto sobre o 
SNC (a percepção sensorial tátil não é 
alterada por meio dos AINES). Sua eficácia 
é ainda maior nos casos em que há 
sensibilização (periférica ou central) à dor, 
como no pós-operatório, na dor crônica, 
durante processos de inflamação e no 
manejo do desconforto menstrual (mesmo 
que não atue em vísceras ocas). 
MECANISMO DE AÇÃO, INDICAÇÃO E 
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES: 
Os anti-inflamatórios não esteroides, 
inicialmente agrupados de forma geral como 
AINES, foram subdivididos quanto a sua 
seletividade para as cicloxigenases. Assim, 
surgiram os AINEts (inibição simultânea da 
COX-1 e COX-2), e AINES seletivos para 
COX-2. 
 
Fluxograma que evidencia a seletividade de diversos 
AINES. Em vermelho, os AINES seletivos para a 
inibição da COX-2 
Tai medicamentos, ainda que bastante 
heterogêneos, apresentam diversas 
semelhanças entre si, como serem ácidos 
fracos, seja antes ou depois de seu 
metabolismo, e o seu caráter hidrofóbico 
(permite acoplamento a receptores). Sua 
absorção é bem tolerada por via oral, 
sendo transportados quase integralmente 
por ligação com a albumina, com a maior 
parte de seus metabólitos sendo produzida 
pela ação das enzimas do citocromo P450, 
e excretados por meio da filtração 
glomerular. Uma fração desses compostos 
pode ser reabsorvida e permear a 
circulação êntero-hepática. 
Quanto ao mecanismo de ação dos AINES, 
o alvo principal é a inibição das 
cicloxigenases (COX), enzimas que 
convertem o ácido araquidônico 
metabolizado pela cascata inflamatória em 
prostaglandinas. Essas enzimas existem 
sob as formas de COX-1, presente de forma 
constante nas células, é uma fornecedora de 
prostanoides para a manutenção tecidual, 
e de COX-2 cuja produção é exacerbada 
por citocinas (normalmente presente nos 
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rins, ossos e no cérebro), apresentando 
importante papel no decorrer da inflamação. 
 
Há uma grande quantidade de COX-1 no 
epitélio gástrico, agindo de forma 
citoprotetora, mas, como ambas as formas 
desse composto modulam a dor, o uso de 
AINES reduz sua distribuição tecidual, 
causando assim os efeitos adversos de mal-
estar digestório. 
 
Mecanismos e sítios de ação dos AINES sobre a 
formação de prostanoides formados pelo ácido 
araquidônico 
Além de sua ação óbvia sobre a COX, os 
AINES também atuam em outras áreas da 
inflamação, diminuindo a sensibilidade 
vascular à bradicinina e à histamina, 
promovendo vasoconstricção e afetando a 
produção de linfocinas. Esses 
medicamentos, no entanto, não inibem a 
formação de leucotrienos, uma vez que 
permitem a continuidade da via das 
lipoxigenases. 
Destaca-se dentre os anti-inflamatórios o 
ácido acetilsalicílico, capaz de inibir 
irreversivelmente a atividade de 
cicloxigenases, sendo necessária uma 
grande produção enzimática celular para 
contornar esses efeitos. Isso é ainda mais 
alarmante nas plaquetas, que só voltam a 
produzir tromboxano após cerca de 8 dias 
do fim do tratamento. 
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS E EFEITOS ADVERSOS 
DOS AINES: 
De forma geral, todos esses fármacos são 
analgésicos, anti-inflamatórios e 
antipiréticos, com sua maioria atuando 
também na antiagregação plaquetária. As 
indicações terapêuticas para esse grupo 
também se estendem para a 
cardioproteção (principalmente o ácido 
acetilsalicílico) e a modificação do sistema 
circulatório fetal (fechamento do ducto 
arterial patente). 
No que se refere ao tratamento 
pediátrico, mesmo que não exista uma 
associação consolidada entre o uso 
de ácido acetilsalicílico e o 
desenvolvimento de encefalopatia 
aguda e alterações da função 
hepática (Síndrome de Reyes), o uso 
desse medicamento é contraindicado 
para jovens com menos de 20 anos. À 
população pediátrica são indicados 
apenas paracetamol, ibuprofeno e 
naproxeno. 
Os efeitos colaterais que podem surgir com 
o tratamento com AINES são bastante 
similares, mesmo dentre suas várias classes. 
Eles dividem-se em: 
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 Impactos ao SNC: podem ocorrer 
episódios de cefaleia, tontura, zumbido 
e, muito raramente meningite 
asséptica; 
 
 Cardiovasculares: além de retenção de 
líquidos, hipertensão e edema, agentes 
que inibem seletivamente a COX-2 
podem elevar o risco de 
desenvolvimento de infarto e ICC 
(efeito decorrente da inibição de 
prostanoides atuantes na regulação da 
homeostasia); 
 
 
 Gastrintestinais: correspondem ao 
principal grupo de efeitos colaterais, 
exemplificados por anorexia, dispepsia, 
náusea, diarreia e dor abdominal. Em 
pacientes susceptíveis, a inibição da 
recuperação epitelial do estômago pode 
causar ulcerações; 
 
 Hematológicos: raros, podem contar 
com trombocitopenia, neutropenia ou 
anemia aplásica; 
 Hepáticos: as enzimas hepáticas 
podem ter sua secreção alterada, 
levando, raramente, a quadros de 
insuficiência do órgão; 
 Renais: em pacientes susceptíveis, pode 
haver reteção hídrica e de eletrólitos 
(exacerbação da recaptação de Cl- e K+ e 
na ação do ADH). Esse efeito também 
implica em aumento da pressão 
arterial; O uso crônico excessivo desses 
medicamentos pode causar nefropatia 
por analgésicos; 
 
A ação de PGs sobre os vasos renais torna-os 
dilatados e patentes, de forma que o uso de AINES 
reduz o fluxo sanguíneo local 
 Cutâneos: pode ocorrer prurido e 
exantemas; 
 Imunológicos: alguns indivíduos 
apresentam reações de 
hipersensibilidade, que abrangem 
diversas manifestações, desde rinite 
vasomotora e rubor até 
broncoconstricção e choque; 
 
 Impactos sobre a gravidez: ainda que 
possam ser usados como inibidores do 
trabalho de parto prematuro, seu uso não 
é indicado em gestações com mais de 32 
semanas, uma vez que há maior risco de 
comprometimento da circulação fetal e 
hemorragia pós-parto. 
 
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De forma geral, as contraindicações para 
AINES e analgésicos não opioides estão 
voltadas para a existência de comorbidades 
que potencializem efeitos tóxicos e o 
desenvolvimento de complicações. 
CLASSES DE ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO 
ESTEROIDES E SUAS PROPRIEDADES: 
Os AINES apresentam diversos princípios 
semelhantes, porém diversas características 
são típicas de determinadas classes, a 
saber: 
 Inibidores seletivos da COX-2: esses 
fármacos, conhecidos também como 
coxibes, apresentam uma alternativa 
aos salicilatos, que além do efeito anti-
inflamatório, possuem impactos à 
coagulação e à capacidade de 
manutenção celular. Em contrapartida, 
tais medicamentos não apresentam 
potencial cardioprotetor, pois impedem 
a síntese de prostaciclinas no endotélio 
vascular, mediada pela cicloxigenase-2. 
Os principais compostos pertencentes a 
esse grupo são: 
o Derivados do Furanonas-diaril 
(Celecoxibe): a seletividade desse 
composto para a COX-2 é 10 vezes 
maior do que a para a COX-1. Após 
a administração, a concentração 
desse composto se eleva em cerca 
de 2 a 4 horas, ligando-se ativamente 
a proteínas plasmáticas. Em até 11h, 
a dose utilizada será metabolizada, 
principalmente pelo citocromo P450 
(pode interferircom 
medicamentos metabolizados por 
ela). As indicações principais são a 
osteoartrite, a dor pós-operatória e a 
dismenorreia, ao passo que os 
efeitos colaterais correspondem aos 
riscos cardiovasculares supracitados; 
o Meloxican: sua seletividade não é tão 
alta quanto a do celocoxibe, sendo o 
único dos derivados do oxicam 
capaz de atuar especialmente 
sobre a COX-2 (o piroxicam é 
inespecífico, com meia-vida longa 
e indicação para o controle da dor em 
lesões musculares). Por esse motivo, 
manifestações gastrintestinais são 
menos comuns quando comparados 
ao prioxicam, por exemplo. 
Mesmo que atue sobre a produção de 
tromboxano plaquetário, as ligações 
realizadas pelo meloxicam são 
temporárias e não atingem o ponto de 
saturação necessário para alterar 
significativamente a capacidade de 
coagulação. 
o Derivados da sulfonanilida 
(Nimesulida): esses medicamentos 
apresentam, além de inibição direta 
da COX-2, a capacidade de 
neutralizar a síntese de radicais 
livres, produtos altamente lesivos 
formados na inflamação. Sua 
absorção se dá rapidamente por meio 
do TGI, tendo maior concentração 
sérica após 1 ou 2h da administração. 
Depois de ser metabolizada no fígado 
e recircular pela via entero-hepática, 
os produtos são majoritariamente 
excretados pelas fezes. 
As principais indicações para tais 
compostos são inflamações dos 
sistemas osteoarticular e 
musculoesquelético, cefaleias, 
dores pós-operatórias e febre. 
 Inibidores não seletivos da COX: a 
o Ácido acetilsalicílico e salicilatos: 
todos esses medicamentos são 
derivados do ácido salicílico (AAS), 
composto altamente irritante se 
usado sistemicamente. A ação 
desses compostos se baseia na 
acetilação de proteínas, inibindo a 
ação da COX-2, mas seu poder anti-
inflamatório também pode residir na 
ação dos salicilatos sobre a 
biossíntese da substância 
fundamental amorfa no tecido 
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conjuntivo, criando uma barreira que 
repele a disseminação da inflamação. 
A absorção desses compostos 
ocorre de forma rápida pelo estômago 
e, em maior parte, no duodeno, com 
aumento da concentração 
plasmática após 30 min da ingestão 
(o consumo de alimentos aumenta 
esse tempo). Quanto à distribuição, 
esta ocorre por meio de processos 
ativos pH-dependentes, permeando 
em direção ao plasma, onde se liga à 
albumina (meia-vida do AAS é de 20 
minutos, dos demais salicilatos, 
corresponde a 12h). Após a 
metabolização no fígado, os produtos 
dessa classe são excretados pela 
urina. 
A indicação destes medicamentos se 
orienta para a artrite reumatoide, dor 
leve, febre e doenças de agregação 
plaquetária. Os efeitos adversos são 
amplos, exemplificados por 
alterações na respiração (mais 
profunda, compensa a maior 
necessidade de O2), retenção 
hídrica, alterações na excreção de 
urato (relação diretamente 
proporcional, interfere com a ação de 
medicações uricosúrica) 
anticoagulabilidade (redução do 
tromboxano), vasodilatação, 
sangramentos gástricos e 
capacidade ototóxica. 
o Derivados do para-aminofenol 
(Paracetamol): o acetaminofeno, 
promove uma elevação do limiar a 
estímulos dolorosos, tendo ação 
analgésica contra diversas etiologias. 
Pode ser encontrado em sua forma 
isolada ou em combinações com 
diversas outras substâncias 
(podendo ou não estar relacionadas 
ao manejo da dor). 
Ao contrário dos demais 
medicamentos pertencentes à classe 
dos AINES, o paracetamol não 
apresenta efeito anti-inflamatório 
relevante (pouca capacidade de inibir 
a COX nos tecidos periféricos, tendo 
maio, que controla a temperatura no 
SNC), sendo considerado um 
substituto ao AAS somente para o 
controle da febre (mediação de 
cicloxigenases a nível cerebral) e da 
dor. 
 
Ação do Paracetamol e de outros AINES sobre a 
modulação da dor, da febre e da inflamação 
Após administração oral, o pico de 
concentração sérica ocorre após 
cerca de 30 minutos, com meia-vida 
sérica de 2 horas, havendo ligação 
com várias proteínas, ainda que em 
intensidade menor que nos demais 
AINES. Menos de 5% do fármaco é 
excretado sem alterações, sendo 
observadas conjugações com ácidos 
e enzimas hepáticas. O NAPQI (N-
acetil-p-benzoquinona), altamente 
reativo, é o metabólito responsável 
pela hepatotoxidade em caso de 
uso crônico exacerbado. Em 
condições normais, ele é inativado 
pelos grupos sulfidrila da 
glutationa (GSH). 
 
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Processo de metabolização do Paracetamol e as 
vias de hepatotoxidade 
Esse medicamento é indicado para o 
controle da febre e da dor leve a 
moderada, sendo uma alternativa 
para o AAS principalmente para 
crianças, pacientes com distúrbios 
da coagulação, elevadas 
concentrações de ácido úrico, ou 
hipersensibilidade aos demais 
AINES. 
O paracetamol normalmente é bem 
tolerado em sua administração 
terapêutica, com ocasionais reações 
alérgicas como exantemas, e 
aumentos temporários das enzimas 
hepáticas. O uso de doses maiores 
pode afetar o SNC, situação 
evidenciada por tontura, 
desorientação e excitação. Por fim, o 
consumo de doses acima de 4 g 
pode causar lesões hepáticas 
progressivas. 
o Derivados do ácido indolacético 
(Indometacina): são potentes anti-
inflamatórios que não apresentam 
capacidade antipirética, mas sua 
elevada toxicidade limita o uso, 
recomendado somente em casos de 
refratariedade a outros compostos. 
Ao agirem sobre a produção de 
prostaciclinas endoteliais, acabam 
por interferir com a ação de 
medicamentos que reduzem a 
pressão arterial, afetados também 
pela retenção hídrica. 
As principais indicações dessa 
classe são o fechamento do canal 
arterial fetal e o controle do 
trabalho de parto prematuro. Seus 
efeitos colaterais podem envolver 
toxicidade renal, ocorrência de 
diarreia e úlceras intestinais. 
Também é comum o 
desenvolvimento de cefaleia 
frontal, tontura e vertigem 
(necessária cautela ao prescrever 
para idosos). 
o Derivados do ácido propriônico 
(Ibuprofeno, Naproxeno, 
Cetoprofeno, Oxaprozina): essa 
classe de medicamentos apresenta 
como vantagem a meia-vida longa e 
a afinidade por proteínas 
plasmáticas, permitindo assim a 
administração de menos doses 
diárias. Sua ação não é seletiva para 
a COX-2. 
As indicações clínicas são amplas, 
havendo grande tolerância no 
tratamento de lesões de cunho 
musculoesquelético, inflamações 
odontológicas, dor pós-operatória 
e no manejo da febre. 
Os efeitos colaterais são 
semelhantes aos dos demais AINES 
(TGI e SNC), com destaque para as 
possíveis interações 
medicamentosas em caso de 
tratamento de distúrbios cardíacos 
com AAS. 
o Derivados do ácido heteroarilacético 
(Diclofenaco de Sódio): graças à 
potência anti-inflamatória intensa 
(não só inibe a COX como também 
reduz a concentração de ácido 
araquidônico nos leucócitos), seu 
uso no tratamento de doenças 
reumáticas e degenerativas é 
bastante comum. Outro ponto de 
destaque é a afinidade a proteínas do 
plasma, permitindo que seja 
amplamente distribuído pelo 
organismo durante sua meia-vida de 
2h, concentrando-se no líquido 
sinovial. A metabolização hepática 
é de passagem única, sendo seus 
produtos eliminados na urina. 
O Diclofenaco é indicado para o 
manejo da dor pós-operatória, de 
distensões musculares e da 
dismenorreia, apresentando menor 
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risco de ulceração gástrica que os 
demais AINES. 
o Fenamatos (Ácidos Meferânico, 
Meclofenamato e Flufenâmico): são 
AINES típicos, de ação não seletiva 
para COX-2. Não apresentam 
vantagens relativas a outros 
medicamentos para o mesmo fim, 
tendo indicação para artrite 
reumatoide, contrações uterinas e 
cólica menstrual. 
o Derivados da Pirazolona 
(Metamizol/Dipirona): é um dos 
antipiréticos e analgésicos mais 
comuns (inibição da COX-3), ainda 
que apresentem certo risco para odesenvolvimento de 
agranulocitose (degradação de 
neutrófilos). Sua meia-vida é curta, 
sendo necessária a administração de 
4 em 4 horas. 
 
Pontos “fortes” e “fracos” para o emprego de AINES 
e analgésicos não opioides 
PASSOS PARA A ESCOLHA DE UM ANTI-
INFLAMATÓRIO: 
A eficácia de quase todos os AINES 
(exceto o AAS) é semelhante, com algumas 
especificidades referentes ao manejo de 
doenças distintas. Assim, a escolha por um 
ou outro medicamento baseia-se na 
tolerabilidade (efeitos colaterais e 
interações medicamentosas) e no custo 
benefício do produto, condições analisadas 
individualmente para cada paciente.