Queratinócitos: Mecanismos Intracelulares

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Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos
intracelulares
Article · September 2013
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Rodrigo Augusto Da Silva
University of Taubaté
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Sáude em Revista 
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
3
Revisões de LiteRatuRa / BiBliography reviews 
RodRigo Augusto dA silvA
Faculdade de Odontologia de 
Piracicaba
Departamento de Morfologia, 
Laboratório de Biologia Molecular
WilliAn FeRnAndo ZAmbuZZi
Universidade do Grande Rio - 
UNIGRANRIO – RJ
Pós-Graduação em Odontologia, 
Escola de Ciências da Saúde
mARiAnA m. RibeiRo
Faculdade de Odontologia de 
Piracicaba - FOP – UNICAMP
Departamento de Morfologia, 
Laboratório de Biologia Molecular
AnA CARolinA s. de souZA
Universidade Federal do ABC 
(UFABC), Santo André, SP
Departamento de Bioquímica
Resumo A pele é considerada uma barreira efetiva contra diversos tipos 
de estresse, o que, em parte, se deve às características únicas dos quera-
tinócitos, principal tipo celular deste tecido. Sob influência de estímulos 
estressores, os queratinócitos sofrem injúrias cuja intensidade/duração 
determinarão sua sobrevivência, morte ou diferenciação. Entender as 
bases moleculares associada à determinação do destino dos querati-
nócitos é abrir possibilidades para o desenvolvimento de terapias mais 
eficazes para o tratamento de doenças de pele, entre elas o câncer, assim 
como para o desenvolvimento de cosméticos e novas tecnologias na área 
de bioengenharia de tecidos. Neste trabalho, o papel dos queratinócitos 
na epiderme bem como os mecanismos moleculares associados à sobre-
vivência e morte deste tipo celular serão abordados em nível molecular.
Palavras-chave: queratinócitos, morte celular, vias de sinaliza-
ção, estresse hiperosmótico, estresse oxidativo.
Abstract The skin is considered an effective barrier against many kin-
ds of stress, which is, in part, related to the singular characteristics of ke-
ratinocytes, the main cell type of this tissue. Under stress, keratinocytes 
are affected by injures whose intensity/duration will determine its survi-
val, death or differentiation. Understanding the molecular basis associa-
ted to keratinocytes’ fate open up new possibilities for the development 
of more effective therapies for the treatment of skin diseases, such as 
cancer, as well as the development of new cosmetics and technologies in 
the field of tissue bioengineering. In this work, the role of keratinocytes 
in the epidermis and the molecular mechanisms associated to the survi-
val and death of this cell type are discussed in the molecular level.
Keywords: keratinocytes, cell death, signal transduction pa-
thways, hyperosmotic stress, oxidative stress.
Introdução
A pele é o maior órgão do corpo, constituindo cerca 
de 16% do peso corporal dos animais. Ela possui diversas 
funções, como a proteção contra a perda de água, atrito, ar-
mazenamento de gordura, carboidratos e proteínas.1 Além 
disso, também participa ativamente nos processos de ter-
morregulação corporal, formação de vitamina D3, resposta 
imunológica e como receptor sensorial.2
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da 
literatura sobre mecanismos intracelulares
Keratinocytes and their challenges: 
a literature review of intracellular mechanisms
SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 20134
Rodrigo Augusto da Silva et al.
Por constituir a principal interface entre 
o ambiente e o organismo, a pele é consi-
derada uma barreira efetiva contra diversos 
tipos de estresse, destacando-se sua ação 
na proteção contra a radiação ultravioleta 
(UV), desidratação, forças mecânicas, al-
terações na temperatura e inflamação, esta 
última promovida por fatores endógenos 
liberados pelas células. Assim, a pele de-
tém propriedades bioquímicas e mecânicas 
únicas que a tornam uma linha de defesa 
eficiente contra tais condições que afetam, 
principalmente, a epiderme. A epiderme é 
um epitélio estratificado capaz de autor-
renovação, onde a perda de células dife-
renciadas da superfície é balanceada pela 
migração de células que deixam a camada 
basal proliferativa e entram em diferencia-
ção, migrando em direção à camada córnea 
(Figura 1).2 O estrato córneo apresenta-se 
como uma estrutura metabolicamente ativa 
e também exerce funções adaptativas com 
grande interação com as camadas epidér-
micas subjacentes. Por trás desse processo, 
diversas vias de sinalização intracelulares 
agindo em conjunto orquestram as respos-
tas celulares ao ambiente por meio do es-
tímulo ou inibição de processos celulares 
básicos, como movimentação, diferencia-
ção e morte celular.3 De fato, essas vias 
agem de maneira tão complexa e intrinca-
da que hoje muito ainda sediscute sobre 
as bases moleculares que permeiam esses 
processos. Vias de sobrevivência, mor-
te, proliferação e diferenciação parecem 
compartilhar inúmeros efetores molecu-
lares e moléculas transdutoras atuando de 
forma sobreposta em muitos aspectos. Na 
presente revisão, mecanismos associados 
à sobrevivência e morte de queratinócitos 
ante estímulos estressores, principalmente 
estresse hiperosmótico e oxidativo, são re-
visados em seu nível molecular.
Figura 1: Esquema de uma secção trans-
versal da pele. No esquema estão represen-
tadas a epiderme (e) e a derme (d), além de 
folículos pilosos (h), glândulas sudoríparas 
(g) e glândulas sebáceas (f) constituintes 
da pele. A epiderme é constituída princi-
palmente de queratinócitos (a) dispostos 
em camadas, com destaque para o estrato 
córneo (i), formado por células escamosas 
superficiais cornificadas (queratinócitos 
em estágio final de diferenciação), e para 
as células basais (a), além de outros cons-
tituintes como os melanócitos (c) e as célu-
las de Langerhans (b). Pequenos vasos (k) 
e corpúsculo de pacini (j) são constituintes 
representativos da derme.
Sáude em Revista 
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
5
Rodrigo Augusto da Silva et al.
Queratinócitos: 
características gerais
A camada basal do tecido epitelial é 
formada por células-tronco e queratinóci-
tos. Os queratinócitos são o principal tipo 
celular da pele e, portanto, o principal alvo 
das alterações mediadas pelos diferentes ti-
pos de estresse. Este tipo celular apresenta, 
como característica principal, uma consti-
tuição proteica baseada principalmente na 
síntese de queratina. De fato, em querati-
nócitos, o conteúdo de queratina representa 
mais de 50% da massa proteica total.4
Os queratinócitos migram da camada 
basal para o epitélio, onde formam uma 
rede celular muito dinâmica e fisicamente 
resistente, o que está associado, de manei-
ra íntima, à remodelação do citoesqueleto 
celular e formação da estrutura supracelular 
de filamentos interconectados, como hemi-
desmossomos e desmossomos. Essas estru-
turas conferem força e rigidez ao epitélio. 
Adicionalmente, o processo de migração 
dos queratinócitos é acompanhado pela 
gradual diferenciação celular associada à 
produção crescente de queratina, proteína 
de extrema importância para função final 
desse tipo celular. Ao final desse processo, 
que culmina na diferenciação terminal dos 
queratinócitos seguida por morte celular e 
esfoliação, os filamentos de actina perma-
necem intactos, formando o centro estrutu-
ral da camada morta da pele queratinizada, 
eficaz na proteção contra a abrasão, agres-
sões químicas e físicas, dessecação, pene-
tração de patógenos e proteção geral contra 
intempéries do ambiente.2,5
Os processos de proliferação, migração 
e diferenciação terminal de queratinócitos 
envolvem um programa de alterações se-
quenciais na expressão gênica, culminando 
em diversas alterações na estrutura e fun-
cionamento celulares. Essas alterações vi-
sam formar uma célula robusta, capaz de 
responder e resistir aos estímulos estresso-
res. Ao mesmo tempo, essas células devem 
ser sensíveis o suficiente para responderem 
a sinais de morte e à eliminação de células 
drasticamente danificadas e comprometi-
das, visando à restauração de uma barreira 
epidérmica funcional. O delicado equilíbrio 
entre robustez e sensibilidade à indução de 
programas de morte celular deve-se a uma 
regulação molecular única e sutil, envol-
vendo inúmeras vias de sinalização e di-
versos sinais extracelulares, que devem ser 
interpretados corretamente pelos queratinó-
citos, a fim de realizarem a função apropria-
da na epiderme.3 Essa regulação mostra-se 
de grande importância, não somente para 
a manutenção de uma barreira epidérmica 
funcional, mas, também, na prevenção do 
câncer de pele e outras doenças. Assim, em-
bora a incrível capacidade da epiderme de 
produzir queratinócitos permita que a pele 
mantenha suas funções durante toda a vida 
do indivíduo, ela também predispõe o que-
ratinócito a ser o tipo celular com maior in-
cidência de câncer em humanos (carcinoma 
de células basais e carcinoma de células es-
camosas), além de contribuir para o apare-
cimento de outras doenças dermatológicas.6 
A hiperplasia epidérmica, ou hiperquerato-
se, também é observada em doenças como 
psoríase, queratose actínica, queratose se-
borreica, verrugas, entre outras. Além disso, 
a relação simbiótica entre os queratinócitos 
e os melanócitos, localizados na camada ba-
sal da epiderme, é responsável pela produ-
SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 20136
Rodrigo Augusto da Silva et al.
ção da melanina e pigmentação da pele. O 
crescimento e comportamento dos melanó-
citos são controlados por um sistema com-
plexo de fatores de crescimento parácrinos 
e moléculas de adesão celular. Alterações 
nesta delicada homeostase podem provocar 
o desenvolvimento de melanoma e outras 
doenças dermatológicas, como o vitiligo.7
Sobrevivência e morte 
celular de queratinócitos: 
principais vias 
de sinalização
Em resposta aos diferentes tipos de es-
tresse aos quais a pele é exposta, vias de si-
nalização, que podem levar à morte celular 
programada ou à sobrevivência, são ativa-
das em queratinócitos. O balanço entre os 
sinais de morte e sobrevivência determinará 
o destino celular, que pode variar entre a de-
fesa ante o estímulo estressor e sobrevivên-
cia, morte ou, principalmente nos casos de 
queratinócitos, diferenciação terminal.8
Atualmente, vários tipos de programas 
de morte celular programada são descritos 
na literatura, sendo a apoptose o mais co-
nhecido.9 Os diferentes tipos de morte celu-
lar são classificados de acordo com aspectos 
morfológicos (morte apoptótica, necrótica 
ou autofágica), enzimáticos (com ou sem o 
envolvimento de nucleases, proteases, cas-
pases, catepsinas etc.) e funcionais (morte 
celular programada, acidental, fisiológi-
ca ou patológica).10 A apoptose é definida 
como um mecanismo de morte celular ge-
neticamente programado e conservado evo-
lutivamente que capacita as células a desen-
cadearem um processo de morte altamente 
regulado em resposta a estímulos inerentes 
ao desenvolvimento normal ou em situações 
de estresse celular. Desta maneira, a apopto-
se é considerada a principal forma de “suicí-
dio celular”, exercendo papel central em vá-
rios processos fisiológicos essenciais para a 
manutenção da homeostase em organismos 
multicelulares.11 Os mecanismos molecula-
res responsáveis pela execução e regulação 
da apoptose foram amplamente caracteriza-
dos, levando a um crescente conhecimento 
dos aspectos bioquímicos responsáveis pe-
las características morfológicas, enzimá-
ticas e funcionais específicas deste tipo de 
morte celular. 12 De maneira simplificada, a 
apoptose é um mecanismo de morte celular 
desencadeado por estímulos intra ou extra-
celulares que levam à ativação de caspases 
(cysteine aspartate-specific proteases), um 
grupo de cisteína proteases capaz de clivar 
substratos exclusivamente após um resíduo 
de ácido aspártico (Asp), sendo esta espe-
cificidade pouco comum entre o grupo das 
proteases.12 Uma vez ativadas, as caspases 
colapsam a infraestrutura celular, desinte-
grando o citoesqueleto, desarranjando meta-
bolicamente a célula e causando a fragmen-
tação genômica.13 A ativação de caspases 
durante a indução de morte apoptótica pode 
ocorrer de duas maneiras principais, sendo 
uma delas desencadeada por insultos que 
afetam diretamente a integridade e função 
mitocondrial e, a outra, por ativação de re-
ceptores de morte da família TNF (Figura 
2).11,12 No primeiro caso, denominado ativa-
ção apoptótica pela via intrínseca, danos ao 
DNA, alterações no citoesqueleto, estresse 
oxidativo e vários outros tipos de estresses 
acabam por levar à abertura de um poro na 
membrana mitocondrial externa. O controle 
da integridade da membrana mitocondrial 
Sáude em Revista 
Queratinócitose seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
7
Rodrigo Augusto da Silva et al.
é mediado pelos níveis de proteínas pró-
-apoptóticas e antiapoptóticas da família 
Bcl-2, como Bax, Bak, Bcl2 e Bcl-xL.11 A 
oligomerização de Bax e Bak determina a 
formação de canais na membrana mitocon-
drial interna, sendo esse evento responsável 
direto pela permeabilização da organela. 
Como proteção, proteínas, como Bcl2 e 
Bcl-xL, membros antiapoptóticos da famí-
lia Bcl2, acabam se ligando à Bax e Bak, 
impedindo que formem os poros. Uma vez 
que as quantidades de membros pró-apop-
tóticos da família Bcl2 seja superior ao dos 
membros antiapoptóticos, há formação do 
poro mitocondrial, por onde extravasam 
fatores pró-apoptóticos mitocondriais e, 
também, citocromo c.14 O citocromo c, ao 
unir-se a dATP e a proteína APAF (fator de 
ativação de proteases apoptóticas), forma 
uma estrutura denominada apoptossomo, a 
qual é responsável por ligar-se à caspase 9 
em sua forma não ativa (pró-caspase 9), in-
duzindo sua alteração estrutural e conversão 
para a forma ativa. A caspase 9 ativa cliva 
e ativa uma segunda caspase, denominada 
caspase 3, essa, sim, responsável direta pela 
clivagem de proteínas citosólicas impor-
tantes para manutenção do funcionamento 
e sobrevivência celulares. Adicionalmente, 
proteínas e fatores pró-apoptóticos libe-
rados da mitocôndria contribuem de for-
ma significativa para a eliminação celular, 
chegando mesmo a serem os responsáveis 
diretos pela morte celular (na ausência de 
ativação de caspases) em alguns casos co-
nhecidos como apoptose independente de 
caspases. Já no mecanismo apoptótico me-
diado por receptores de morte localizados 
na membrana plasmática, via apoptótica 
extrínseca, estímulos estressores induzem à 
liberação de fatores de morte, como Fas-L, 
TNF, entre outros, os quais se ligam a esses 
receptores, induzindo sua ativação e forma-
ção de um complexo de morte no interior 
celular. Nesse complexo, a pró-caspase 8 é 
processada e convertida à sua forma ativa, 
que, por sua vez, cliva e ativa a caspase 3.15
Vários estudos demonstraram que a 
apoptose de queratinócitos induzida pela 
radiação UV, estresse oxidativo ou agentes 
citotóxicos é mediada pela via intrínseca, 
sendo, dessa forma, precedida pela despo-
larização da membrana mitocondrial, libe-
ração do citocromo c e ativação de caspase 
9. Adicionalmente, a ativação secundária da 
via extrínseca apoptótica constitui evento 
de grande importância para a amplificação 
apoptótica nessas células, embora não seja 
considerada essencial.14,15 
Em nenhum outro sistema, a apoptose 
possui tantas funções vitais como na pele, 
onde é crítica tanto para a proliferação 
controlada de queratinócitos como para a 
formação do estrato córneo, que é o resul-
tado final da diferenciação epidérmica. A 
apoptose também representa um importante 
mecanismo de defesa contra o câncer, pois 
queratinócitos que tenham acumulado mu-
tações ou outros danos genéticos como con-
sequência da radiação UV ou estresse oxi-
dativo são eliminados por apoptose.16 Neste 
processo, a proteína supressora de tumor 
p53 possui um importante papel, induzindo 
a parada do ciclo celular na fase G1 e a ati-
vação de mecanismos de correção de danos 
do DNA. Células cujos danos ao material 
genético não puderam ser reparados são 
então eliminadas por mecanismos de morte 
celular programada, que, em grande parte, 
são induzidos e executados por proteínas 
SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 20138
Rodrigo Augusto da Silva et al.
Figura 2: Indução de apoptose pelas vias intrínseca e extrínseca. (A) A via intrínseca de 
apoptose envolve a ativação da pró-caspase 9 pela liberação de proteínas apoptogênicas 
mitocondriais para o citoplasma celular, incluindo AIF e citocromo c. A interação entre 
citocromo c, dATP e fator de ativação de proteases apoptóticas-1 (Apaf-1) leva à formação 
do apoptossomo onde ocorre a ativação da caspase 9. Uma vez ativada, a caspase 9 ativa 
uma série de outras pró-caspases conhecidas como caspases executoras, entre elas, as 
caspases 3, 6 e 7. (B) A via extrínseca da apoptose é mediada pela ativação de receptores 
de morte como TNFR, Fas (CD95), DR3 e DR6 na membrana plasmática celular levando à 
formação de complexos de morte citoplasmáticos denominados DISC. DISC são formados 
pela associação de proteínas adaptadoras contendo domínio efetor de morte, como FADD 
e TRADD, a porção citoplasmática dos receptores e a pró-caspases 8 ou 10 que se ligam a 
essas proteínas adaptadoras via domínios de morte. A formação de DISC leva à ativação 
das caspases 8 e 10, as quais podem então ativar as pró-caspases executoras 3, 6 ou 7, 
resultando nas alterações bioquímicas e morfológicas características da morte apoptótica.
cuja expressão está sob controle da proteí-
na p53. Células que não possuem a proteína 
p53 funcional são incapazes de reparo de 
danos genéticos e acumulam mutações que 
podem predispor o tecido ao aparecimento 
de vários tipos de tumores.17 Em acordo, 
mutações no gene codificador da proteína 
p53 constituem o principal tipo de mutação 
detectado em células tumorais e estão asso-
ciadas ao câncer de pele, principalmente aos 
carcinomas de células escamosas ou células 
basais.18 Dessa maneira, p53 age como uma 
proteína de controle da integridade do ma-
terial genético e, ao mesmo tempo, como 
mediadora da homeostase do organismo, 
eliminando células potencialmente danosas 
ao indivíduo.
Em queratinócitos, a indução de apop-
tose tem sido correlacionada, principalmen-
te, com a ativação das vias de sinalização 
mediadas pelas quinases JNK e MAPK p38, 
pertencentes à família de proteínas quinases 
ativadas por mitógenos (MAPKs).19 JNK 
e MAPK p38 podem fosforilar diferentes 
Sáude em Revista 
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
9
Rodrigo Augusto da Silva et al.
substratos, como proteínas do citoesquele-
to, outras quinases, fosfatases, fosfolipases 
e fatores de transcrição, levando à alteração 
de sua atividade. Como resultado, a célula 
pode sofrer interrupção do ciclo celular, re-
paro do DNA e indução de apoptose, entre 
outras consequências.8 Inúmeros trabalhos 
demonstram ativação de JNK e MAPK 
p38 em queratinócitos como resposta à ex-
posição a radiação UV, estresse oxidativo, 
choque térmico, citocinas pró-inflamatórias 
e choque osmótico.20 Estudos demonstra-
ram ainda a fosforilação e estabilização da 
MAPK p38 como evento inicial da sinaliza-
ção induzida pela radiação UV em querati-
nócitos, precedendo a ativação de caspases. 
De fato, a inibição da MAPK p38 parece 
impedir a translocação de Bax para a mito-
côndria e a liberação do citocromo c.21
Vias de sinalização intracelular media-
doras de sobrevivência são constitutivamen-
te ativadas nas células, sendo essa ativação 
aumentada nos casos em que as células 
devem contra-atacar mecanismos de morte 
induzidos por estresse.19 A proteína quina-
se, ativada por sinal extracelular (ERK1/2), 
fosfatidilinositol-3 quinase (PI3K) e a qui-
nase Src (proteína tirosina quinase proto-
-oncogênica Src ou pp60c-src) são impor-
tantes mediadoras de vias promotoras da 
sobrevivência de queratinócitos.22 Essas 
vias são ativadas, principalmente, pela ação 
de fatores de crescimento, incluindo o fator 
de crescimento epidérmico (EGF) e o fator 
de crescimento de queratinócitos (KGF), os 
quais agem de maneira autócrina ou parácri-
na para estimular seus receptores cognatos, 
levando à ativação de inúmeras vias de si-
nalização de sobrevivência.22 A sinalização 
mediada por EGFR estimula a cascata de 
MAPKs que resulta na fosforilação sequen-
cial e ativação das MAPK quinases (MEKs) 
e ERKs. Além disso, a sinalização desenca-
deada por EGF estimula uma segunda via 
de sobrevivência, envolvendo a ativação 
induzida pela PI3K da proteína serina-tre-
onina quinase Akt (PKB; proteína quinase 
B).22 O eixo PI3K/Akt tem papel chave na 
transduçãode sinais de sobrevivência, inibi-
ção de morte e eventos de adesão mediados 
por caderinas. A fosforilação e ativação de 
Akt inibe diretamente a atividade da pro-
teína pró-apoptótica de Bad (membro pró-
-apoptótico da família Bcl2) e dos fatores 
de transcrição da família Forkhead (FoxO).3 
Adicionalmente, Akt também promove indi-
retamente a sobrevivência de queratinócitos, 
modulando a atividade de p53 e do fator de 
transcrição nuclear kB (NFkB). A ativação 
do fator de transcrição NFkB pela via PI3K/
Akt pode promover a sobrevivência de que-
ratinócitos pela modulação da expressão de 
proteínas inibidoras de apoptose (IAPs), as 
quais atuam na inibição de caspases, ou de 
proteínas adaptadoras (TRAF) do receptor 
de morte envolvido na cascata de sinaliza-
ção do TNF.23
Finalmente, é importante salientar que 
o estímulo apoptótico pode ativar, simul-
taneamente, múltiplas vias de sinalização 
em queratinócitos, mesmo que essas vias 
tenham papéis opostos na fisiologia celular. 
Por exemplo, vários estudos demonstram 
que o fator de necrose tumoral-a (TNF-a) 
e a radiação UVB podem ativar a via de 
morte induzida pela MAPK p38 e as vias de 
sobrevivência MEK/ERK e Akt/NFk.21 Pro-
dutos das vias das MAPKs interagem em 
um complexo MAPK p38/ERK, que trans-
loca para o núcleo em resposta à ativação da 
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proteína quinase C delta (PKCd), induzindo 
a eliminação celular.24 Desta forma, os que-
ratinócitos coordenam um delicado balanço 
entre forças pró-apoptóticas e antiapoptó-
ticas em resposta ao estímulo extracelular, 
deslocando o equilíbrio no sentido de sobre-
vivência ou morte celular quando uma das 
vias predomina.
De maneira surpreendente, embora 
possa parecer, à primeira vista, que o me-
canismo molecular associado à apoptose 
de queratinócitos seja deflagrado somente 
em ocasiões que requerem a morte celu-
lar, estudos recentes indicam que a relação 
entre a maquinaria apoptótica e o destino 
dos queratinócitos não é simples.19 De fato, 
neste tipo celular, a ativação da maquina-
ria apoptótica nem sempre é sinônimo de 
morte celular, o que sugere a existência de 
uma complexa e altamente integrada rede 
molecular responsável pelo destino dos 
queratinócitos.19 Nessa rede, a maquinaria 
molecular apoptótica compartilha inúmeros 
mecanismos efetores e diversas moléculas 
(proteínas) sinalizadoras com outros pro-
cessos celulares, por exemplo, a diferencia-
ção.25 Embora a apoptose e a diferenciação 
de queratinócitos compartilhem alguns me-
canismos efetores de sinalização, eles são 
processos distintos, executados em tempos 
diferentes e com resultados biológicos di-
versos: o primeiro levando à eliminação de 
células mortas individuais dos tecidos em 
horas, enquanto o segundo reside na sobre-
vivência e maturação sincronizada de todas 
as camadas de células em semanas.16 Como 
dois mecanismos com finalidades tão dife-
rentes podem compartilhar vias de sinaliza-
ção, ainda não foi totalmente esclarecido e, 
com certeza, o crescente conhecimento so-
bre esses processos terá importantes impli-
cações na elucidação da biologia deste tipo 
celular e, consequentemente, na terapêutica 
dermatológica.
Estresse oxidativo e 
estresse hiperosmótico em 
queratinócitos
Os queratinócitos representam os prin-
cipais componentes da epiderme e respon-
dem a diferentes tipos de estresse, modu-
lando vias de sinalização que podem levar 
a apoptose, sobrevivência, senescência ou 
diferenciação celular. Desta maneira, o des-
tino dos queratinócitos expostos aos diver-
sos estímulos estressores dependerá, entre 
outros fatores, da intensidade e duração do 
estímulo estressor, bem como do próprio 
contexto celular.
O estresse hiperosmótico é considerado 
um importante fator estressor de queratinó-
citos, capaz de alterar a estrutura e função 
epidérmica. Frequentemente, essa condição 
é resultado de uma sensibilização da cama-
da córnea, decorrente de diversas patolo-
gias, como dermatoses, eczemas e psoríase. 
Além disso, a exposição da pele a eventos 
como variações de temperatura e umidade 
ambiental, ou a substâncias como o sorbi-
tol, também provoca alterações na home-
ostase da epiderme associadas ao estresse 
hiperosmótico.26
Estudos demonstraram que a apopto-
se induzida pelo choque hiperosmótico em 
queratinócitos pode ser ativada por meca-
nismos moleculares distintos, sendo, muitas 
vezes, facultativa a ocorrência de eventos 
como ativação de caspases, liberação do ci-
tocromo c e aumento da produção de espé-
Sáude em Revista 
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
11
Rodrigo Augusto da Silva et al.
cies reativas de oxigênio (EROs).27 Adicio-
nalmente, dados da literatura demonstraram 
que, em queratinócitos humanos, o estímu-
lo hiperosmótico causa aumento transitório 
da concentração de cálcio intracelular, au-
mento da expressão de proteínas do choque 
térmico (Hsp) e ativação de membros da 
família de proteínas quinases ativadas por 
mitógenos (MAPKs), como proteína quina-
se ativada por mitógeno p38 (MAPK p38) e 
proteína quinase ativada por estresse c-Jun 
N-terminal (JNK/SAPK).20
É interessante observar que a exposição 
de queratinócitos ao estímulo hiperosmótico 
também induz aumento na expressão de im-
portantes marcadores de diferenciação des-
te tipo celular, como as proteínas queratina 
1 e 10 e a proteína involucrina.28 De fato, 
embora o estresse hiperosmótico provoque 
a morte de células da epiderme, em quera-
tinócitos este estímulo estressor pode tanto 
ativar vias de sinalização, levando à morte, 
quanto induzir a diferenciação celular, sen-
do, atualmente, um desafio para a área cien-
tífica determinar os limites que levam a uma 
ou outra condição, bem como diferenciar, no 
nível molecular, ambos os processos.28
Entre os tipos de estresse aos quais os 
queratinócitos são submetidos, o mais estu-
dado, e talvez o de maior relevância fisioló-
gica, é o estresse causado pela radiação ul-
travioleta (UV). A geração EROs, tais como 
peróxido de hidrogênio (H2O2), radical hi-
droxila (OH•) e ânion superóxido (O2
•), pos-
sui papel central em iniciar e dirigir muitos 
dos eventos de sinalização que medeiam a 
resposta celular à irradiação UVA (ultra-
violeta de comprimento de onda entre 400 
e 320 nm, também conhecido como onda 
longa ) e UVB (ultravioleta de comprimen-
to de onda entre 320 e 280 nm, também co-
nhecido como onda média).29
Em doses fisiologicamente relevantes, 
a geração de EROs pela radiação UV ativa 
inúmeras vias de sinalização, causa pero-
xidação lipídica e induz dano oxidativo ao 
DNA e proteínas celulares. Queratinócitos 
que são severamente danificados e impossi-
bilitados de reparar o DNA induzem apop-
tose como um mecanismo de escape, cau-
sando sua própria eliminação em benefício 
do organismo. Neste processo, a proteína 
supressora de tumor, p53, possui um im-
portante papel, induzindo a parada do ciclo 
celular na fase G1, em resposta à irradia-
ção UV.17 Vários estudos demonstraram que 
a apoptose de queratinócitos induzida pela 
radiação UV, estresse oxidativo, ou agentes 
citotóxicos, é precedida pela despolariza-
ção da membrana mitocondrial, liberação 
do citocromo c e ativação de caspase 9 (via 
intrínseca de ativação da apoptose), sendo 
a ativação da via extrínseca, via Fas/Fas-
-L, considerada mecanismo secundário de 
ativação apoptótica, visando à amplificação 
do sinal de ativação de caspases.23
Por fim, cabe aqui mencionar que a ex-
posição de queratinócitos ao estresse oxida-
tivo e EROs formadas durante esse evento 
também pode ser usada como mecanismo 
terapêutico. A alta reatividade química das 
EROs e sua capacidade de reagir com di-
ferentes moléculas de maneira destrutiva 
tem sido explorada em diferentes terapias, 
visando à eliminação de queratinócitos que 
tenham acumulado mutações ou outros da-
nos genéticos.30 Adicionalmente, EROs são 
formadas fotoquimicamentee servem como 
mediadores de respostas celulares durante a 
irradiação UVA, empregada para fins cos-
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Rodrigo Augusto da Silva et al.
méticos e terapêuticos como, por exemplo, 
a terapia fotodinâmica.29
Considerações 
finais e perspectivas
Embora os mecanismos moleculares 
associados à determinação do destino de 
queratinócitos ainda sejam parcialmente co-
nhecidos, muito já se sabe sobre as vias de 
sinalização e efetores moleculares responsá-
veis pela morte ou sobrevivência dessas célu-
las. Nesse contexto, chama atenção o fato de 
muitas dessas vias serem ativadas simultane-
amente durante a exposição dos queratinóci-
tos a um mesmo estímulo estressor, cabendo 
aos mecanismos transdutores intracelulares 
a coordenação dos sinais e a montagem de 
uma resposta celular final que, na maioria 
dos casos, acaba sendo determinada pelas 
vias predominantes. É interessante observar 
que, nesse intrincado sistema, não é rara a 
constatação de casos nos quais mediadores 
de morte celular acabam participando de 
mecanismos visando à sobrevivência, assim 
como mediadores de sobrevivência podem 
também participar do mecanismo de elimi-
nação celular. A dificuldade de entendimento 
dos processos moleculares que determinam o 
destino dos queratinócitos ganha ainda maior 
grau de complexidade quando levamos em 
consideração o fato de que as respostas des-
sas células a estímulos estressores diversos 
diferem significativamente.
Referências
1. Fernandes JD, Oliveira ZNP, Machado MCR. Prevenção e cuidados com a pele da criança e do 
recém-nascido. An Bras Dermatol. 2011; 86: 102-10.
2. Gonzalez H. Percutaneous absorption of benzophenone-3, a common component of topical 
sunscreens. Photochem Photobiol Sci. 2010; 9: 482-8.
3. Addor FAS, Aoki V. Barreira cutânea na dermatite atópica. An Bras Dermatol. 2010; 85: 184-94.
4. Raj D, Brash DE, Grossman D. Keratinocyte apoptosis in epidermal development and disease. 
Journal of Investigative Dermatology. 2006; 126: 243-57.
5. Denning MF. Epidermal keratinocytes: Regulation of multiple cell phenotypes by multiple pro-
tein kinase C isoforms. International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 2004; 36: 1141-6.
6. Haass NK, Smalley KSM, Li L, Herlyn M. Adhesion, migration and communication in melano-
cytes and melanoma. Pigment Cell Research. 2006; 18: 150-9.
7. Lee AY, Kim NH, Choi WI, Youmw YH. Less keratinocyte-derived factors related to more kera-
tinocyte apoptosis in depigmented than normally pigmented suction-blistered epidermis may 
cause passive melanocyte death in vitiligo. Journal of Investigative Dermatology. 2005; 124: 976-
83.
8. Bode AM, Dong Z. Mitogen-activated protein kinase activation in UV-induced signal transduc-
tion. Science Signaling: Journal and Knowledge Environment. 2003; 167: RE2.
9. Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, et al. Molecular 
definitions of cell death subroutines: Recommendations of the Nomenclature Committee on 
Cell Death 2012. Cell Death Differ. 2012; 19: 107-20.
10. Diker-Cohen T, Koren R, Ravid A. Programmed cell death of stressed keratinocytes and its 
inhibition by vitamin D: The role of death and survival signaling pathways. Apoptosis. 2006; 11: 
519-34.
Sáude em Revista 
Queratinócitos e seus desafios: uma revisão da literatura sobre mecanismos intracelulares
13
Rodrigo Augusto da Silva et al.
11. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death. 
Physiological Reviews. 2007; 87: 99-163.
12. Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P, Abrams J, Alnemir ES, Baehrecke EH et al. Classifica-
tion of cell death: Recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009. Cell 
Death & Differentiation. 2009; 16: 3-11.
13. Turk B, Stoka V. Protease signaling in cell death: Caspases versus cysteine cathepsins. Federation 
of European Biochemical Societies Letters. 2007; 581: 2761-67.
14. Takahashi H, Honma M, Ishida-Yamamoto A, Namikawa K, Miwa A, Okado H, Kiyama H, 
Iizuka H. In vitro and in vivo transfer of Bcl-2 gene into keratinocytes suppresses UVB-induced 
apoptosis. Photochemistry and Photobiology. 2001; 74: 579-86.
15. Sitailo LA, Tibudan SS, Denning MF. Activation of caspase-9 is required for UV-induced apop-
tosis of human keratinocytes. Journal of Biological Chemistry. 2002; 277: 19346-52.
16. Gandarillas A. Epidermal differentiation, apoptosis, and senescence: Common pathways? Expe-
rimental Gerontology. 2000; 35: 53-62.
17. Campbell C, Quinn AG, Angus B, Farr PM, Rees JL. Wavelength specific patterns of p53 induc-
tion in human skin following exposure to UV radiation. Cancer Research. 1993; 53: 2697-9.
18. El-Deiry WS. Targeting mutant p53 shows promise for sunscreens and skin cancer. J Clin Invest. 
2007; 12: 3658-60.
19. Eckert RL, Efimova T, Dashti SR, Balasubramanian S, Deucher A, Crish JF et al. Keratinocyte 
survival, differentiation, and death: Many roads lead to mitogen-activated protein kinase. Jour-
nal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. 2002; 7: 36-40.
20. Diker-Cohen T, Koren R, Ravid A. Programmed cell death of stressed keratinocytes and its inhibi-
tion by vitamin D: The role of death and survival signaling pathways. Apoptosis. 2006; 11: 519-34.
21. Shimizu H, Banno Y, Sumi N, Naganawa T, Kitajima Y, Nozawa Y. Activation of p38 mitogen-
activated protein kinase and caspases in UVB-induced apoptosis of human keratinocyte HaCaT 
cells. Journal of Investigative Dermatology. 1999; 112: 769-74.
22. Bowen AR, Hanks AN, Allen SM, Alexander A, Diedrich MJ, Grossman D. Apoptosis regulators 
and responses in human melanocytic and keratinocytic cells. Journal of Investigative Dermato-
logy. 2003; 120: 48-55.
23. Assefa Z, Vantieghem A, Garmyn M, Declercq W, Vandenabeele P, Vandenheede JR, Bouillon R, 
Merlevede W, Agostinis P. P38 mitogen-activated protein kinase regulates a novel, caspase-inde-
pendent pathway for the mitochondrial cytochrome c release in ultraviolet B radiation-induced 
apoptosis. Journal of Biological Chemistry. 2000; 275: 21416-21.
24. Efimova T, Broome AM, Eckert RL. Protein kinase C delta regulates keratinocyte death and 
survival by regulating activity and subcellular localization of a p38 delta-extracellular signal-
regulated kinase 1/2 complex. Molecular and Cellular Biology. 2004; 24: 8167-83.
25. Allombert-Blaise C, Tamiji S, Mortier L, Fauvel H, Tual M, Delaporte E et al. Terminal differ-
entiation of human epidermal keratinocytes involves mitochondria and caspase-dependent cell 
death pathway. Cell death & differentiation. 2003; 10: 850-2.
26. Rodríguez I, Kaszkin M, Holloschi A, Kabsch K, Marqués MM, Mao X et al. Hyperosmotic 
stress induces phosphorylation of cytosolic phospholipase A2 in HaCaT cells by an epidermal 
growth factor receptor-mediated process. Cellular Signalling. 2002; 14: 839-48.
27. Criollo A, Galluzzi L, Maiuri MC, Tasdemir E, Lavandero S, Kroemer G. Mitochondrial control 
of cell death induced by hyperosmotic stress. Apoptosis. 2007; 12: 3-18.
28. Mammone T, Ingrassia M, Goyarts E. Osmotic stress induces terminal differentiation in cul-
tured normal human epidermal keratinocytes. In Vitro Cellular and Developmental Biology 
- Animal. 2008; 44: 135-9.
SAÚDE REV., Piracicaba, v. 13, n. 35, p. 3-14, set.-dez. 201314
Rodrigo Augusto da Silva et al.
29. Krutmann J. The interaction of UVA and UVB wavebands with particular emphasis on signa-
ling. Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2006; 92: 105-7.
30. Takahashi A; Masuda A, Sun M; Centonze VE. Oxidative stress-induced apoptosis is associated 
with alterations in mitochondrial caspase activity and Bcl-2-dependet alterations in mitochon-
drial pH (pHm). Brain Research Bulletin. 2004; 62: 497-504.
View publication statsView publication stats
https://www.researchgate.net/publication/279440534